Submitted by Leonardo Freitas (leonardo.hfreitas@ufpe.br) on 2015-04-14T14:27:14Z No. of bitstreams: 2 dissertação priscylla versão final.pdf: 1495926 bytes, checksum: 5c12ae154ce7fa1cdd4026b6b49068fe (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-04-14T14:27:14Z (GMT). No. of bitstreams: 2 dissertação priscylla versão final.pdf: 1495926 bytes, checksum: 5c12ae154ce7fa1cdd4026b6b49068fe (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2013-02-26 / Os Inibidores Seletivos da Recaptação da Serotonina (ISRS) podem interferir na formação de estruturas craniofaciais por bloquear a ação da serotonina nos sítios de captação. Estudos sobre ação da fluoxetina no osso têm sido desenvolvidos, mas, pouco se sabe da repercussão deste fármaco no desenvolvimento mandibular. METODOLOGIA: Foram utilizados 24 filhotes de ratas Wistar tratadas durante a gestação e durante a gestação e lactação, divididos em 4 grupos: CG - Controle da gestação; CL - Controle da gestação e lactação, ambos com solução de Cloreto de Sódio 0,9% na dose 10μl/g de peso animal (v.o); FG - Tratado com fluoxetina durante a gestação e FL - Tratado durante a gestação e lactação, ambos com fluoxetina na dose de 20mg/kg de peso animal (v.o). Aos 25 dias de vida após anestesia com xilazina a 20mg/Kg de peso animal (i.m.) e quetamina a 50mg/Kg de peso animal (i.m.), os animais foram perfundidos por via intracardíaca. As hemi-mandíbulas direitas foram removidas e fixadas no mesmo fixador por 24 horas a temperatura ambiente. Os espécimes foram submetidos à radiografia digital, processados convencionalmente para parafina e corados pela Hematoxilina e Eosina, Tricrômico de Masson e Picrosirius Red. Análises radiopacidade radiográfica, histológica, histométrica e microscopia de polarização foram realizadas. Os dados obtidos foram submetidos ao teste de Mann-Whitney com índice de significância de 5%. RESULTADOS: Houve diferença significativa comparando o CL com o FL tanto na histometria quanto na radiopacidade radiográfica, revelando respectivamente uma redução na espessura da cortical óssea inferior, redução no número de osteócitos, redução na radiopacidade óssea, com consequente redução na densidade óssea. Ocorreu também redução no número de osteoblastos do FG. CONCLUSÃO: A fluoxetina diminui a produção de osteócitos e diminui a radiopacidade óssea, com consequente diminuição da densidade óssea nos animais tratados com o fármaco a longo prazo. Mostrando que o uso prolongado da fluoxetina por ratas prenhes e lactantes altera a massa óssea mandibular.

Sonchus oleraceus é usada na medicina popular brasileira para aliviar dores em geral e na culinária. Entretanto, faltam informações científicas sobre esta espécie e não há relatos de seu possível efeito no sistema nervoso central. Este estudo avaliou os efeitos antinociceptivo, ansiolítico e antidepressivo dos extratos hidroetanólico e diclorometânico de S. oleraceus. Os testes da formalina, placa quente, imersão da cauda e contorções induzidas por ácido acético foram usados para investigar a atividade antinociceptiva em camundongos. O efeito ansiolítico de S. oleraceus foi avaliado em camundongos submetidos aos testes labirinto em cruz elevado e campo aberto. O efeito antidepressivo dos extratos foi avaliado no desempenho de camundongos machos no nado forçado e no teste de suspensão pela cauda que são modelos preditivos de fármacos antidepressivos. Os extratos nas doses de 30-300 mg/kg, v.o. demonstraram atividade antinociceptiva nos testes da formalina, placa quente, imersão da cauda e contorções induzidas por ácido acético. Os extratos administrados na dose de 300 mg/kg, v.o. tiveram um efeito maior que a indometacina (5 mg/kg, v.o.) e a morfina (10 mg/kg, v.o.). No teste do labirinto em cruz elevado, os extratos de S. oleraceus aumentaram a porcentagem de entradas e tempo nos braços abertos. Os extratos induziram um efeito antitigmotático evidenciado por um aumento da atividade locomotora dos animais na parte central do campo aberto. Os extratos administrados nas doses de 30-300 mg/kg, v.o. exerceram um efeito ansiolítico similar ao clonazepam (0,5 mg/kg, v.o.). O tempo de imobilidade em ambos os testes nado forçado e suspensão pela cauda foi reduzido significativamente com a administração dos extratos nas doses 100–300 mg/kg, v.o., sem mudanças na atividade locomotora, como foi mostrado pelo teste do campo aberto. Isso exclui a possibilidade de que o efeito do extrato possa ser devido a uma ativação locomotora. A eficácia dos extratos foi comparada a amitriptilina (10 mg/kg, v.o.). Os extratos de Sonchus oleraceus demonstram atividade antinociceptiva, ansiolítica e antidepressiva em camundongos / Sonchus oleraceus has been used to relieve pain in Brazilian folk medicine and in culinary. Nevertheless, available scientific information regarding this species is scarce; there are no reports related to its possible effect on the central nervous system. This study evaluated the antinociceptive, anxyolitic and antidepressant-like of hydroethanolic and dichloromethane extracts of S. oleraceus .The formalin, hot plate, and tail immersion tests as well as acetic acid-induced writhing were used to investigate the antinociceptive activity in mice. The anxyolitic effect of S. oleraceusi was evaluated n mice submitted to the elevated plus-maze and open-field tests. The putative antidepressant-like effects of extracts was evaluated on the performance of male mice in the forced swimming test (FST) and tail suspension test (TST) models predictive of antidepressive drugs. The extracts at test doses of 30-300 mg/kg, p.o. clearly demonstrated antinociceptive activity in formalin, hot plate, tail immersion and acetic acid-induced writhing tests. The extracts administered at 300 mg/kg, p.o. had a stronger antinociceptive effect than indomethacin (5 mg/kg, p.o.) and morphine (10 mg/kg, p.o.). In the elevated plus-maze test, the S. oleraceus extracts increased the percentage of open arm entries and time spent in the open-arm portions of the maze. The extracts induce an antithigmotactic effect, evidenced by increased locomotor activity into the central part of the open field set-up. The extracts administered at 30- 300 mg/kg, p.o. had a similar anxiolytic effect to clonazepam (0.5 mg/kg, p.o.). The immobility time in both FST and TST was significantly reduced by acute oral treatment with the extracts (dose range 100–300 mg/kg), without accompanying changes in ambulation, as assessed in an open-field test. This excluded the possibility that the effect of the extracts is due to an activation of locomotion. The efficacy of the extracts was found to be comparable to that of amitriptyline (10 mg/kg, p.o.). The extracts of Sonchus oleraceus markedly demonstrated antinociceptive, anxyolitic and antidepressantlike action in mice. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

O presente trabalho busca revisar fatores metodológicos e relativos aos pacientes associados com a resposta ao placebo em ensaios clínicos randomizados de antidepressivos em crianças e adolescentes através de uma atualização da revisão sistemática Placebo Response in Randomized Controlled Trials of Antidepressants for Pediatric Major Depressive Disorder de Bridge et al., publicada em 2009 com dados referentes ao período de 1997 a 2006. Este estudo analisou preditores relacionados ao indivíduo, como gênero, proporção de caucasianos, primeiro episódio depressivo, idade, tempo de doença e gravidade de sintomas depressivos. Quanto a possíveis preditores metodológicos, foram analisados ano de publicação, número de locais de estudo, número de pacientes randomizados, tempo de estudo, local (nos Estados Unidos ou não), se houve placebo run in period, o uso de placebo para todos os participantes anteriormente à randomização e a média de participantes randomizados por local de estudo. Esta revisão identificou como preditor mais importante para resposta ao placebo a variável número de locais de estudo, mesmo com controle para gravidade de doença. Publicado em 2009, este estudo foi o único ao investigar efeito placebo primariamente a analisar dados referentes apenas aos transtornos depressivos na infância e na adolescência e exclusivamente antidepressivos de segunda geração, não incluindo antidepressivos tricíclicos. Tendo em vista que mais de uma década se passou desde a publicação do estudo mais recente incluído, nesta dissertação buscou-se atualizar esses resultados, utilizando os mesmos critérios de busca de estudos e de inclusão e de exclusão, também fazendo uso das mesmas variáveis e análises estatísticas. A análise compreendeu o período de 2006 a 2015, com a inclusão de 4 novos estudos publicados e não publicados, que preencheram os mesmos critérios descritos em 2009. A amostra de pacientes aumentou cerca de 26%, com o número de pacientes randomizados aumentando de 2.862 para 3.608. As características de estudo que tiveram associação estatisticamente significativa com a resposta ao placebo foram número de pacientes randomizados e número de locais de estudo. Após análise por regressão múltipla, o único preditor de resposta ao placebo foi o número de locais de estudo. Diferentemente do estudo anterior não houve associação entre a proporção de respondedores ao placebo e o ano de publicação. Utilizando a estratégia de investigação mais semelhante possível e com a inclusão dos últimos dez anos em estudos, o principal achado do estudo original pôde ser replicado, e o conhecimento sobre o tema atualizado. / This study aims to review methodological and patient characteristics associated with placebo response in randomized clinical trials of antidepressants in children and adolescents with major depressive disorder. We aim to update the study Placebo Response in Randomized Controlled Trials of Antidepressants for Pediatric Major Depressive disorder. Bridge et al. published this study in 2009 with data comprehending 1997 to 2006. The authors examined patient characteristics such as gender, proportion of Caucasian, recurrent depression, age, duration of illness and severity of depressive symptoms. Also possible clinical trial predictors were publication year, number of study sites, number of randomized patients, study duration, location (USA and non-USA), placebo run-in period, and mean number of participants per study site. The strongest predictor of placebo response found was number of study sites, even controlling for severity of illness. Furthermore placebo response has increased over the years in the studies analyzed. This review was the only study to investigate primarily placebo response in depressive disorder in childhood and adolescence and second-generation antidepressants, not including tricyclic antidepressants. The article presented here sought to update these results using the same search syntax, as well as inclusion and exclusion criteria, performing analysis with the same variables and statistical strategy. The update included research from 2006 to December 2015, with the inclusion of 4 published and unpublished studies that met the same criteria described in 2009. The sample increased around 26%: the number of patients randomized was 2,862 in the 2009 review, reaching to 3,608 in 2016. Number of patients randomized and number of study sites were the only variables that were significantly correlated with placebo response. Severity of depressive symptoms was not associated with placebo response in this update. After multiple regression analyses, the only predictor of placebo response was number of study sites. Unlike the previous study, there was no correlation between response to placebo and year of publication. Using the most similar research strategy with a larger sample the main finding of the original study could be replicated.

O Transtorno Depressivo Maior (TDM) é um quadro psiquiátrico de alta prevalência, cronicidade e morbimortalidade, apresentando altos níveis de incapacidade e custos associados. Muitos pacientes acometidos não atingem a remissão de sintomas ou obtêm nível de resposta clínica significativa com fármacos antidepressivos. Nestas situações, outros tratamentos, como a eleroconvulsoterapia (ECT), são alternativas possíveis. A quantidade de estudos envolvendo a ECT é limitada, e ainda segue desconhecido o exato mecanismo de ação deste tratamento. Pesquisas envolvendo biomarcadores e ECT, além de auxiliarem na compreensão de seu mecanismo de ação, podem ajudar no esclarecimento da patofisiologia dos transtornos de base para os quais o tratamento é empregado, como a depressão. Questionamentos acerca da validade da clássica teoria monoaminérgica da depressão, e o surgimento de novas evidências como diminuições volumétricas de regiões cerebrais em indivíduos deprimidos, bem como a semelhança do estado comportamental em resposta a doenças sistêmicas infecciosas (sickenes behaviour) com estados depressivos, abriram espaço respectivamente para as teorias neurotrófica e inflamatória da depressão. Diversos estudos em modelos animais e humanos têm pesquisado a influência da ECT em neurotrofinas e marcadores inflamatórios no TDM, porém, apesar de resultados positivos, os estudos ainda são poucos, com amostras pequenas, além de outras limitações metodológicas. O objetivo desta tese de doutorado foi avaliar a associação da ECT a tratamento farmacológico no TDM e suas influências nos níveis da neurotrofina Braind Derived Neurotrophic Fator (BDNF), nos marcadores próinflamatórios interleucina-2 (IL-2), IL-6, IL-17, fator de necorse tumoral alfa (TNF-α) e interferon gama (IFN-γ), nos marcadores anti-inflamatórios IL-4 e IL-10, bem como suas influências em desfechos clínicos. No primeiro artigo, pudemos observar que não houve diferenças significativas nos níveis de BDNF sérico entre os grupos de tratamento combinado (ECT e farmacoterapia) e de tratamento exclusivamente farmacológico na admissão e nem na alta, e nenhuma variação significativa nos níveis de BDNF ocorreu em qualquer dos grupos durante o estudo. A ECT não restaurou os níveis de BDNF dos pacientes a níveis semelhantes ao de controles saudáveis. No segundo artigo, os pacientes que atingiram remissão dos sintomas depressivos com a ECT tiveram níveis de BDNF antes do tratamento significativamente maiores do que os que não remitiram, e esses valores não variaram significativamente com o tratamento. Concluiu-se que níveis mais elevados de BDNF poderiam prever remissão à ECT antes mesmo de sua realização. Finalmente, no terceiro artigo, a combinação da ECT com a farmacoterapia foi associada com diminuição dos níveis de IL-6 e aumento de TNF-α. Pacientes deprimidos, independetemente do grupo de tratamento ao qual foram submetidos, tiveram uma diminuição dos níveis de IL-6 e IFN- γ após o tratamento. Não foram observados resultados significativos para IL-2, IL-4, IL-10 e IL-17. Esta tese de doutorado traz contribuições acerca da influência da associação da ECT ao tratamento farmacológico do TDM no que concerne a marcadores biológicos e sua relação com desfecho clínico. / Major Depressive Disorder (MDD) is a psychiatric disorder with high prevalence, chronicity, morbidity and mortality, with high levels of disability and high costs in health. Many affected patients do not achieve remission of symptoms nor get significant clinical response to antidepressant drugs. In these cases, other treatments such as electroconvulsive therapy (ECT) are alternatives. The number of studies involving ECT is limited, and it is still unknown the exact mechanism of action of this treatment. Research involving biomarkers and ECT, in addition to providing understand about its mechanism of action, may explain the pathophysiology of the disorder for which treatment is employed, such as depression. Questions about the validity of classical monoaminergic theory of depression and the emergence of new evidence as volumetric decreases in brain regions in depressed individuals, as well as the similarity of the behavioral state in response to infectious systemic diseases (sickeness behavior) with depressive states allowed the emergence of neurotrophic and inflammatory theories. Several studies in animal models and humans have researched the influence of ECT in neurotrophins and inflammatory markers in MDD, however, despite positive results, studies are still few, with small samples and other methodological limitations. The purpose of this doctoral thesis was to evaluate the association of ECT with pharmacological treatment in MDD and its influences on the levels of Brain Derived Neurotrophic Fator (BDNF), proinflammatory (IL-2, IL-6, IL-17, TNF-α and IFN-γ) and anti-inflammatory (IL-4 and IL-10) cytokines, as well as its influences on clinical outcomes. In the first article, we observed that there were no significant differences in serum BDNF levels between the combined treatment group (ECT and pharmacotherapy) and the group that only used pharmacological treatment on admission and discharge, and no significant change in BDNF levels occurred in any group during the treatment. In patients, ECT did not restore BDNF levels to levels similar to healthy controls. In the second article, patients who achieved remission of the depressive symptoms with ECT had BDNF levels before treatment significantly higher than non-remitters, and these values did not vary with treatment. We concluded that higher levels of BDNF may predict remission with ECT even before its completion. Finally, in the third article, the combination of ECT with pharmacotherapy was associated with decreased levels of IL-6 and increased levels of TNF-α. Depressed patients, regardless of the treatment group that they were assigned, had a decrease in levels of IL-6 and IFN-γ. There were no significant findings for IL-2, IL-4, IL-10 and IL-17. The present doctoral thesis shed light on the association of ECT to pharmacological treatment in MDD in respect of biological markers and their relationship to clinical outcome.

Orientador: Wilma De Grava Kempinas / Banca: Flávia Karina Delella / Banca: Suzana de Fátima Paccola Mesquita / Banca: Raquel Fantin Domeniconi / Banca: Luis Alberto Domingo Francia Farje / Banca: Daniela Cristina Caeccatto Gerardin / Banca: Arielle Cristina Arena / Banca: Rafael Henrique Nóbrega / Banca: Caral Dal Bianco Fernandez / Banca: André Sampaio Pupo / Resumo: A bupropiona é um antidepressivo amplamente utilizado no tratamento da cessação tabágica que atua inibindo a recaptura neuronal de dopamina (DA) e noradrenalina (NE) com pouco efeito na recaptação da serotonina. Estudos prévios demonstraram que o tratamento com sibutramina, um bloqueador da recaptura de NE que age aumentado disponibilidade desta monoamina na fenda sináptica, influenciou a qualidade espermática diminuindo a fertilidade de ratos machos submetidos ao tratamento com este fármaco. A bupropiona possui ação sobre algumas funções sexuais como a ejaculação e a excitação, no entanto, não são encontradas na literatura informações sobre a influência desta droga na qualidade espermática de humanos ou de modelos animais. Nesse contexto, o presente trabalho tem como objetivo investigar os efeitos da administração de bupropiona sobre o comportamento sexual, parâmetros espermáticos e fertilidade de ratos machos e sobre a reatividade farmacológica do ducto epididimário isolado. Para tanto, 27 ratos machos (90 dias) foram aleatoriamente alocados em três grupos experimentais que receberam 15 mg/kg de bupropiona (BPP15, n=9), 30 mg/kg de bupropion (BPP30, n=9) e água destilada (veiculo, VEH, n=9) via oral durante 30 dias consecutivos. Ao final do tratamento os animais foram eutanaziados e tiveram seus órgãos reprodutores (testículos, epidídimos, próstata, vesícula seminal cheia e vazia) pesados. Os níveis séricos de testosterona, hormônio luteinizante e hormônio folículo estimulante foram determinados por radioimunoensaio e os testículos e epidídimos direitos foram coletados e processados para contagem espermática, determinação da produção diária de espermatozoides e determinação do tempo de transito espermático pela cabeça/corpo e cauda epididimária. Além disso, os espermatozoides da cauda do epidídimo direito foram utilizados para análise da motilidade e morfologia espermática. Em uma ... / Abstract: Bupropion is a dopamine and norepinephrine reuptake inhibitor with lower effect on the serotonine reuptake widely used as smoking cessation and antidepressant drug. Previously studies showed that the treatment with the norepinephrine uptake blocker sibutramine, that acts increasing the level of this monoamine at the synaptic cleft impaired the sperm quality and fertility of the animals treated with this drug. Bupropion influences some sexual functions as ejaculation and arousal however, to our knowledge, there is no study investigating the effects of bupropion on human or animals model sperm quality. In this context, the present study investigated the effects of bupropion on sexual behavior, sperm parameters and fertility of male rats as well as its influence on epididymal duct contraction in vitro. For this, 27 male rats (90 days) were randomly allocated into three experimental groups that received 15 mg/kg of bupropion (BPP15, n=9), 30 mg/kg of bupropion (BPP30) and distillate water (vehicle, VEH, n=9) orally during 30 days. At the end of the treatment the animals were killed and his reproductive organs (testis, epididymis, prostate, full and empty seminal vesicle) were weighted. The levels of testosterone, luteinizing hormone and follicle stimulating hormone serum were determinate by radioimmunoassay and the right testis and epididymis were collected and processed to sperm count, daily sperm production and determination of sperm transit time trough epididymis. Furthermore, spermatozoa collected by the right epididymal cauda were used to analysis of sperm motility and morphology. In a second stage of this study 30 animals (n=10/experimental group), allocated and treated as describe previously, were used to analysis of male sexual behavior and fertility after natural matting. At the least stage of the study 18 animals (n=6/experimental group) were used to evaluating the effects of the treatment with ... / Mestre

Made available in DSpace on 2014-08-13T14:50:44Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2013Bitstream added on 2014-08-13T18:00:48Z : No. of bitstreams: 1 000753355_20151216.pdf: 1415600 bytes, checksum: 54b033a2fd58f46d8099989bc9d184a2 (MD5) Bitstreams deleted on 2015-12-18T13:57:54Z: 000753355_20151216.pdf,. Added 1 bitstream(s) on 2015-12-18T13:58:34Z : No. of bitstreams: 1 000753355.pdf: 2526582 bytes, checksum: bdcccbcc43d606f2f47250af771db012 (MD5) / A bupropiona é um antidepressivo amplamente utilizado no tratamento da cessação tabágica que atua inibindo a recaptura neuronal de dopamina (DA) e noradrenalina (NE) com pouco efeito na recaptação da serotonina. Estudos prévios demonstraram que o tratamento com sibutramina, um bloqueador da recaptura de NE que age aumentado disponibilidade desta monoamina na fenda sináptica, influenciou a qualidade espermática diminuindo a fertilidade de ratos machos submetidos ao tratamento com este fármaco. A bupropiona possui ação sobre algumas funções sexuais como a ejaculação e a excitação, no entanto, não são encontradas na literatura informações sobre a influência desta droga na qualidade espermática de humanos ou de modelos animais. Nesse contexto, o presente trabalho tem como objetivo investigar os efeitos da administração de bupropiona sobre o comportamento sexual, parâmetros espermáticos e fertilidade de ratos machos e sobre a reatividade farmacológica do ducto epididimário isolado. Para tanto, 27 ratos machos (90 dias) foram aleatoriamente alocados em três grupos experimentais que receberam 15 mg/kg de bupropiona (BPP15, n=9), 30 mg/kg de bupropion (BPP30, n=9) e água destilada (veiculo, VEH, n=9) via oral durante 30 dias consecutivos. Ao final do tratamento os animais foram eutanaziados e tiveram seus órgãos reprodutores (testículos, epidídimos, próstata, vesícula seminal cheia e vazia) pesados. Os níveis séricos de testosterona, hormônio luteinizante e hormônio folículo estimulante foram determinados por radioimunoensaio e os testículos e epidídimos direitos foram coletados e processados para contagem espermática, determinação da produção diária de espermatozoides e determinação do tempo de transito espermático pela cabeça/corpo e cauda epididimária. Além disso, os espermatozoides da cauda do epidídimo direito foram utilizados para análise da motilidade e morfologia espermática. Em uma ... / Bupropion is a dopamine and norepinephrine reuptake inhibitor with lower effect on the serotonine reuptake widely used as smoking cessation and antidepressant drug. Previously studies showed that the treatment with the norepinephrine uptake blocker sibutramine, that acts increasing the level of this monoamine at the synaptic cleft impaired the sperm quality and fertility of the animals treated with this drug. Bupropion influences some sexual functions as ejaculation and arousal however, to our knowledge, there is no study investigating the effects of bupropion on human or animals model sperm quality. In this context, the present study investigated the effects of bupropion on sexual behavior, sperm parameters and fertility of male rats as well as its influence on epididymal duct contraction in vitro. For this, 27 male rats (90 days) were randomly allocated into three experimental groups that received 15 mg/kg of bupropion (BPP15, n=9), 30 mg/kg of bupropion (BPP30) and distillate water (vehicle, VEH, n=9) orally during 30 days. At the end of the treatment the animals were killed and his reproductive organs (testis, epididymis, prostate, full and empty seminal vesicle) were weighted. The levels of testosterone, luteinizing hormone and follicle stimulating hormone serum were determinate by radioimmunoassay and the right testis and epididymis were collected and processed to sperm count, daily sperm production and determination of sperm transit time trough epididymis. Furthermore, spermatozoa collected by the right epididymal cauda were used to analysis of sperm motility and morphology. In a second stage of this study 30 animals (n=10/experimental group), allocated and treated as describe previously, were used to analysis of male sexual behavior and fertility after natural matting. At the least stage of the study 18 animals (n=6/experimental group) were used to evaluating the effects of the treatment with ...

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:05:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000405785-Texto+Completo-0.pdf: 2288139 bytes, checksum: 644cf231b9b0a06c87f37c99963f903a (MD5) Previous issue date: 2008 / Recently, some studies demonstrated that survivors from Intensive Care Units (ICU) presented cognitive impairment in long stated period, including alterations in the memory, attention, in the concentration and/or the global loss of the cognitive function. In these studies the majority of the patients showed an improvement in some of the measured cognitive functions. The mechanisms associated to these findings are not well understood but can include brain. In this context, murine models of cecal ligation and perforation (CLP) are clinically relevant since they induce a polymicrobial sepsis that mimics human sepsis contributing to the elucidation of the pathogenesis and to the determination of new therapies in sepsis. Objectives: the first evaluates cognitive performance in rats that survived from sepsis after ten, thirty and sixty days induced by cecal ligation and puncture (CLP); the second evaluates the enhanced-memory effect in sepsis survivors rats after ten and thirty days surgery; the third evaluates the antidepressant effect of imipramine on depressive symptoms observed in sepsis survivors rats. Measurements: the first: the animals separately underwent six behavioral tasks: habituation to an open field, step-down inhibitory avoidance, continuous multiple-trials step-down inhibitory avoidance task, object recognition, elevated plus-maze and forced swimming test; demonstrates that rat survivors 10 days after the surgery presents memory incapacity, learning and depression-like symptoms when submitted to the tests: habituation to the open field, step-down inhibitory avoidance, continuous multiple-trials step down inhibitory avoidance, object recognition and forced swimming. However, after 30 days of induction of sepsis, survivors rats had presented incapacities of memory, learning and depression-like symptoms when submitted to the tests of the step-down inhibitory avoidance, continuous multiple-trials step down inhibitory avoidance and forced swimming. To the 60 days after the surgery was observed sepsis rats survivors had not presented cognitive incapacity in the cited tests previously; the second: after ten and thirty days of recovery rats were submitted a inhibitory avoidance task and after training received injections of saline, epinephrine(25 μg/kg), naloxone (0,4,mg/kg), dexamethasone (0,3,mg/kg), or glucose (320mg/kg) and after 24 hours were submitted to the inhibitory avoidance test; enhanced-memory reversed impairment present per group CLP that received saline after ten and thirty days of surgery; the third: After 10 days of recovery rats received intraperitoneal injection of imipramine (10 mg/kg) and were subjected to the forced swimming test; It has observed an increase in the immobility time in the forced swimming test in animals subjected to CLP, as a parameter of depressive behavior, was reversed by imipramine. Conclusions: These results indicate that the incapacity of memory, learning and depression-like symptoms demonstrated 10 days after the induction of sepsis, persist 30 days after the CLP; the cognitive incapacities had not persisted 60 days of the surgery; using different pharmacologic approaches we conclude that the memory formation pathways are responsible in sepsis survivors animals; the depressive symptoms evaluated by forced swimming test had been reversed after imipramine administration. / A sepse é um estado fisiopatológico multifatorial agressivo, caracterizado por uma resposta inflamatória decorrente da reação do sistema imunológico a infecções, causando, assim, uma doença com implicações clínicas relevantes, cujas taxas de incidência vêm aumentando nos últimos anos, com alto índice de mortalidade, se tratando de uma das maiores causas de óbito nas unidades de terapia intensiva. Estudos recentes demonstram que mesmo os sobreviventes à sepse de unidades de terapia intensiva apresentam alterações de memória, de atenção e de concentração. Nesse contexto, além dos estudos que envolvem humanos, os modelos animais de ligação e perfuração cecal (CLP) são clinicamente relevantes, pois produzem uma inflamação generalizada similar àquela observada durante a síndrome da resposta inflamatória sistêmica e a sepse, mimetizando diversos aspectos da sepse polimicrobiana em humanos e permitindo um estudo mais aprofundado da relação entre alterações metabólicas e inflamação, e alterações do sistema nervoso central. Através de três experimentos se avaliou: as alterações comportamentais em ratos sobreviventes de sepse após 10, 30 e 60 dias; a resposta dos facilitadores de memória em ratos sobreviventes de sepse após 10 e 30 dias; e o efeito do antidepressivo imipramina no nado forçado em ratos sobreviventes de sepse após 10 dias. No primeiro experimento foram utilizados seis testes comportamentais: habituação ao campo aberto; memória de reconhecimento de objetos; esquiva inibitória; esquiva inibitória de treinos contínuos; labirinto em cruz elevado e de nado forçado. No segundo experimento os animais receberam injeções de salina, de epinefrina (25μ/kg), de nolaxone (0,4,mg/kg), de dexametazona (0,3,mg/kg) e de glicose (320mg/kg), e realizaram o teste de esquiva inibitória. No terceiro experimento receberam injeções de imipramina (10mg/kg) e realizaram o teste do nado forçado. No primeiro experimento, após 10 dias da sepse os ratos apresentaram déficits nos testes habituação ao campo aberto, esquiva inibitória, memória de reconhecimento de objetos, esquiva inibitória de treinos contínuos e nado forçado; após 30 dias de sepse apresentaram alterações nos testes esquiva inibitória de treinos contínuos, esquiva inibitória e nado forçado; e após 60 dias todos os déficits de comportamento foram revertidos. No segundo experimento houve reversão do dano de memória com a utilização dos facilitadores de memória após 10 e 30 dias de sepse. No terceiro experimento observou-se o aumento no tempo de imobilidade do rato e a reversão após o uso de imipramina. Assim, os resultados indicam uma piora no aprendizado e na memória dos ratos após 10 dias da sepse, que se reverteu parcialmente em 30 dias, e completamente após 60 dias; que as vias de formação de memória nos ratos sobreviventes de sepse responderam aos facilitadores de memória; e que a imipramina reverteu os sintomas de depressão avaliados no teste de nado forçado nos ratos sobreviventes de sepse.

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:05:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000436189-Texto+Completo-0.pdf: 18742545 bytes, checksum: 05749e4aa60fa43b373efcc6ee364d2a (MD5) Previous issue date: 2011 / Parkinson's disease (PD) is a intriguing neurological disorder that affects the general population, attacking mainly in developing countries. This, it creates the need for discovery of therapeutic agents for the treatment of PD. Monoamine Oxidase (MAO) is an enzyme of major importance in neurochemistry, it catalyzes the oxidative deamination of biogenic amines, such as monoamine neurotransmitters and neuromodulators, as well as exogenous bioactive monoamines. On the basis of their substrate and inhibitor specificities, two isoforms of MAO have been described (A and B). Due to their role in the metabolism of catecholamines neurotransmitters, MAO-A and MAO-B have long been of pharmacological interest, and reversible and irreversible inhibitors of these isoforms are used clinically to treat neurological diseases including PD. Since the demonstration that I2-imidazoline sites are associated with mitochondrial membranes 15 years ago, several studies have provided evidence that these sites represent regions on MAOs. In line with this view, it has been demonstrated that imidazoline derivatives inhibit MAO activity. This effect has been attributed to a high affinity I2 binding site on MAO-B (I2B) and to a similar lower affinity site on MAO-A (I2A).Crystallographic studies have identified the field of imidazoline binding on monoamine oxidase B (MAO-B), which opens the possibility of molecular docking studies devoted to this binding site. Thus, this study aimed to identify new potential inhibitors of MAO-B. We are also interested in establishing a fast and reliable computational methodology for future molecular docking simulations focused on the imidazoline binding site of this enzyme. We used the program 'Molegro Virtual Docker' (MVD) in all simulations described here. All results indicated that the simplex algorithm evolution is able to successfully simulate the protein-ligand for MAO-B, and a function score (score MOLDOCK) implemented in the program MVD has a high correlation coefficient with the experimental activity. / A Doença de Parkinson (DP) é uma doença neurológica intrigante que afeta a população em geral, atacando principalmente nos países em desenvolvimento. Com isso, criase a necessidade da descoberta de agentes terapêuticos para o tratamento da DP. A monoamina oxidase (MAO) é uma enzima de grande importância na neuroquímica, pois catalisa a desaminação oxidativa de aminas biogênicas, como monoaminas neurotransmissoras e neuromoduladoras, assim como monoaminas bioativas exógenas. Com base na especificidade a substrato e inibidores, são descritas duas isoformas da MAO (A e B). Devido aos seus papéis no metabolismo das catecolaminas neurotransmissoras, MAO-A e MAO-B são consideradas farmacologicamente interessantes, e inibidores reversíveis e irreversíveis destas isoformas são usados clinicamente para tratar doenças neurológicas incluindo a DP. Nos últimos 15 anos, desde a demonstração que sítios I2 estão associados com frações da membrana mitocondrial, muitos estudos provem evidências de que estes sítios representam regiões da MAO. Além disso, alguns estudos têm demonstrado que derivados imidazolínicos são capazes de inibir a atividade da MAO. Este efeito tem sido atribuído a sítios I2 de alta afinidade na MAO-B (I2B) e a um sítio similar de baixa afinidade na MAO-A (I2A). Estudos cristalográficos identificaram o domínio da ligação imidazolínica sobre monoamina oxidase B (MAO-B), que abre a possibilidade de estudos de docking molecular voltadas para este sítio de ligação. Assim, este estudo teve como objetivo identificar novos potenciais inibidores da MAO-B. Também estamos interessados em estabelecer uma metodologia computacional rápida e confiável para futuras simulações de docking molecular focadas no sitio imidazolínico de ligação desta enzima. Foi utilizado o programa ‘Molegro Virtual Docker’ (MVD) em todas as simulações aqui descritas. Todos os resultados indicaram que o algoritmo simplex evolution é capaz de simular com sucesso as interações proteínaligante para MAO-B; e que uma função de escore (MOLDOCK score) implementada no programa MVD apresenta alto coeficiente de correlação com a atividade experimental.

Made available in DSpace on 2013-08-07T18:41:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000385855-Texto+Completo-0.pdf: 1436770 bytes, checksum: 28e687e815170b42a1f16566092ecf39 (MD5) Previous issue date: 2006 / Therapeutic drug monitoring, understood as the determination of plasma drug concentrations and the application of these determinations to the individualization of pharmacotherapy, is an useful approach in amitriptyline treatment, once therapeutic and toxic concentrations for this drug have been proposed. However, the achievement of therapeutic plasma levels is strongly influenced by the metabolism phenotypic variability. Frequently, the genotype of drug metabolism does not allow to predict the phenotype. One of the most common factor of inconsistence between genotype and phenotype is drug interactions. Considering that a significative amount of patients do not report the current use of drug and herbal medicines to their physicians, systematic toxicological analysis procedures can be useful to evaluate the co-administration of drugs. In this study, a computer system for chromatographic parameter calculation and database retrieval, based on previously published databases, was developed. The system is available in the world wide web, allowing the identification of substances of toxicological interest with high probabilities, even when performing simple and low cost analytical methods. A HPLC-DAD methodology for the simultaneous determination of omeprazole, 5-hydroxy-omeprazole and omeprazole sulphone in plasma samples was developed and validated, allowing the evaluation of the phenotype for CYP2C19 and CYP3A4 in a group of 38 healthy volunteers. Three poor metabolizers and one ultra-fast metabolizer were identified. Additionally, a HPLC-DAD method for the simultaneous determination of amitriptyline, nortriptyline, desmethylnortriptyline, E-10-hydroxy-amitriptyline, Z-10-hydroxy-amitriptyline, E-10-hydroxy-nortriptyline and Z-10-hydroxy-nortriptyline was developed and validated. Five volunteers with different phenotypes for CYP2C19 (1 ultra-fast, 3 extensive and 1 poor) received a single oral dose of 1mg. kg-1 amitriptyline, supplying blood samples at times 0, 1, 2, 3, 4, 5, 7, 24 and 48 hours after dosing. Differences in pharmacokinetic parameters and in metabolic ratios were observed between the different phenotypes. The calculation of demethylation metabolic ratio based on amitriptyline and nortriptyline plasma concentrations in a sample collected 3 hours after a single, or a first, oral dose of amitriptiline can be used to determine the metabolic phenotype for CYP2C19, allowing an early posology adjustment. / O monitoramento terapêutico, compreendido como a determinação de concentrações plasmáticas de fármacos e a aplicação destas determinações à individualização da farmacoterapia, é uma abordagem útil quando da utilização de amitriptilina, considerando que faixas de concentração terapêutica e tóxicas estão propostas. Entretanto, a obtenção de níveis plasmáticos terapêuticos é fortemente impactada pela variabilidade fenotípica do metabolismo. Freqüentemente, o genótipo metabolizador não permite prever o fenótipo. Um dos fatores mais comuns de inconsistência entre genótipo e fenótipo é a interação entre fármacos. Considerando que uma parcela significativa dos pacientes não relatam o uso corrente de medicamentos e fitoterápicos aos médicos assistentes, procedimentos de análise toxicológica sistemática podem ser úteis para avaliar a co-administração de fármacos. Neste estudo, foi desenvolvido um sistema informatizado para cálculo de parâmetros cromatográficos e busca em bases de dados previamente publicadas, disponível na rede mundial de computadores. Este sistema permite a identificação de substâncias de interesse toxicológico com elevada probabilidade, mesmo com a utilização de métodos analíticos simples e de baixo custo. Também foi desenvolvida e validada uma metodologia para determinação simultânea de omeprazol, 5-hidróxi-omeprazol e omeprazol sulfona em plasma por HPLC-DAD, permitindo a avaliação do fenótipo metabolizador para CYP2C19 e CYP3A4 em um grupo de 38 voluntários saudáveis. Foram identificados três indivíduos considerados metabolizadores pobres para CYP2C19 e um indivíduo com fenótipo metabolizador ultra-rápido. Foi desenvolvido e validado um método por HPLC-DAD para determinação simultânea de amitriptilina, nortriptilina, desmetilnortriptilina, E-10-hidróxi-amitriptilina, Z-10-hidróxi-amitriptilina, E-10-hidróxi-nortriptilina e Z-10-hidróxi-nortriptilina. Posteriormente, 5 voluntários com diferentes fenótipos metabolizadores para CYP2C19 (1 ultra-rápido, 3 extensivos e 1 pobre) receberam uma dose oral de 1mg. kg-1 de amitriptilina e forneceram amostras de sangue nos tempos 0, 1, 2, 3, 4, 5, 7, 24 e 48 horas pós-dose. Foram observadas diferenças nos parâmetros farmacocinéticos e nas razões metabólicas de hidroxilação entre os diferentes fenótipos para CYP2C19. Deste forma, o cálculo do índice metabólico de desmetilação a partir das concentrações de amitriptilina e nortriptilina, determinadas em uma amostra coletada 3 horas após uma dose única ou após a primeira dose oral de amitriptilina, pode ser utilizada para determinar o fenótipo metabolizador para CYP2C19, permitindo um ajuste precoce da posologia.

O presente trabalho busca revisar fatores metodológicos e relativos aos pacientes associados com a resposta ao placebo em ensaios clínicos randomizados de antidepressivos em crianças e adolescentes através de uma atualização da revisão sistemática Placebo Response in Randomized Controlled Trials of Antidepressants for Pediatric Major Depressive Disorder de Bridge et al., publicada em 2009 com dados referentes ao período de 1997 a 2006. Este estudo analisou preditores relacionados ao indivíduo, como gênero, proporção de caucasianos, primeiro episódio depressivo, idade, tempo de doença e gravidade de sintomas depressivos. Quanto a possíveis preditores metodológicos, foram analisados ano de publicação, número de locais de estudo, número de pacientes randomizados, tempo de estudo, local (nos Estados Unidos ou não), se houve placebo run in period, o uso de placebo para todos os participantes anteriormente à randomização e a média de participantes randomizados por local de estudo. Esta revisão identificou como preditor mais importante para resposta ao placebo a variável número de locais de estudo, mesmo com controle para gravidade de doença. Publicado em 2009, este estudo foi o único ao investigar efeito placebo primariamente a analisar dados referentes apenas aos transtornos depressivos na infância e na adolescência e exclusivamente antidepressivos de segunda geração, não incluindo antidepressivos tricíclicos. Tendo em vista que mais de uma década se passou desde a publicação do estudo mais recente incluído, nesta dissertação buscou-se atualizar esses resultados, utilizando os mesmos critérios de busca de estudos e de inclusão e de exclusão, também fazendo uso das mesmas variáveis e análises estatísticas. A análise compreendeu o período de 2006 a 2015, com a inclusão de 4 novos estudos publicados e não publicados, que preencheram os mesmos critérios descritos em 2009. A amostra de pacientes aumentou cerca de 26%, com o número de pacientes randomizados aumentando de 2.862 para 3.608. As características de estudo que tiveram associação estatisticamente significativa com a resposta ao placebo foram número de pacientes randomizados e número de locais de estudo. Após análise por regressão múltipla, o único preditor de resposta ao placebo foi o número de locais de estudo. Diferentemente do estudo anterior não houve associação entre a proporção de respondedores ao placebo e o ano de publicação. Utilizando a estratégia de investigação mais semelhante possível e com a inclusão dos últimos dez anos em estudos, o principal achado do estudo original pôde ser replicado, e o conhecimento sobre o tema atualizado. / This study aims to review methodological and patient characteristics associated with placebo response in randomized clinical trials of antidepressants in children and adolescents with major depressive disorder. We aim to update the study Placebo Response in Randomized Controlled Trials of Antidepressants for Pediatric Major Depressive disorder. Bridge et al. published this study in 2009 with data comprehending 1997 to 2006. The authors examined patient characteristics such as gender, proportion of Caucasian, recurrent depression, age, duration of illness and severity of depressive symptoms. Also possible clinical trial predictors were publication year, number of study sites, number of randomized patients, study duration, location (USA and non-USA), placebo run-in period, and mean number of participants per study site. The strongest predictor of placebo response found was number of study sites, even controlling for severity of illness. Furthermore placebo response has increased over the years in the studies analyzed. This review was the only study to investigate primarily placebo response in depressive disorder in childhood and adolescence and second-generation antidepressants, not including tricyclic antidepressants. The article presented here sought to update these results using the same search syntax, as well as inclusion and exclusion criteria, performing analysis with the same variables and statistical strategy. The update included research from 2006 to December 2015, with the inclusion of 4 published and unpublished studies that met the same criteria described in 2009. The sample increased around 26%: the number of patients randomized was 2,862 in the 2009 review, reaching to 3,608 in 2016. Number of patients randomized and number of study sites were the only variables that were significantly correlated with placebo response. Severity of depressive symptoms was not associated with placebo response in this update. After multiple regression analyses, the only predictor of placebo response was number of study sites. Unlike the previous study, there was no correlation between response to placebo and year of publication. Using the most similar research strategy with a larger sample the main finding of the original study could be replicated.