O Trypanosoma cruzi é o agente etiológico da tripanossomíase americana ou doença de Chagas. O vetor desta parasitose é um inseto hemíptero da família Triatominae, conhecido popularmente como barbeiro, chupões, chupança. A doença de Chagas ocorre desde o sul dos EUA até o sul da Argentina e cerca de 20 milhões de pessoas da América Latina correm o risco de adquirir a infecção. O problema desta patologia está na ausência de fármacos não tóxicos e ativos para a fase crônica da doença. O nifurtimox (retirado recentemente do mercado) e benznidazol, utilizados na terapêutica têm alta incidência de efeitos colaterais, o que compromete o tratamento. Face ao exposto, é necessária a pesquisa de novos agentes que sejam eficazes para a cura e bem-estar do paciente chagásico. À vista de tais fatos e utilizando-se o método de modificação molecular latenciação, o objetivo deste trabalho foi o estudo de condições sintéticas para pró-fármacos dendriméricos de hidroximetilnitrofural potencialmente antichagásicos. O hidroximetilnitrofural tem mostrado atividade contra as formas amastigotas e tripomastigotas do Trypanosoma cruzi in vitro. Já os dendrímeros são novas arquiteturas moleculares, estruturas nanoscópicas, extremamente organizadas com massa molecular definida. Possuem diversas vantagens em relação aos polímeros tradicionais e podem atuar como agentes transportadores de fármacos, permitindo-Ihes liberação controlada. Os estudos desenvolvidos acerca das condições reacionais para a obtenção do dendrímero de primeira geração mostraram a dificuldade em se obtê-los. O hidroximetilnitrofural apresentou baixa reatividade nas condições estudadas, o que conduz à necessidade de estudos adicionais sobre novas rotas para a síntese dos dendrímeros a partir dos ésteres desse derivado. / The Trypanosoma cruzi is an etiological agent of American tripanosomiasis or Chagas\' disease. The vector of this parasitic disease is a hemipter insect from Triatominae family, known popularly as barber. Chagas\' disease occurs from the South of USA to the South of Argentine and about 20 million of people in Latin America are under the risk of acquiring the infection. The problem of this pathology is the absence of non toxic and active drugs for its chronic phase. Nifurtimox (recently removed from the market) and benznidazole, the only that has been available for therapeutics have high incidence of side effects. So, the research of new agents for the cure and welfare of the patient is needed. Taking into account such facts and employing a process of molecular modification, named latentiation, the aim of this work was the study of the synthetic conditions for obtaining potentially antichagasic dendrimeric prodrugs of hydroxymethylnitrofurazone. The hydroxymethylnitrofurazone showed to be active against the trypomastigotes and amastigotes forms of Trypanosoma cruzi in vitro. On the other hand, the dendrimers are new molecular architecture, nanoscopic structure extremely organized with defined molecular weight. They have a wide range of advantages related to traditional polymers and can act as drug carriers, towards drug controlled release. The studies developed concerning the reaction conditions for the attainment of the first generation of dendrimer showed the difficulty in obtaining these prodrugs. The hydroxymethylnitrofurazone presented low reactivity in the studied conditions, which leads to the necessity of developing further studies about new synthetic routes for obtaining dendrimers from its ester derivative.

Malária, doença de Chagas e leishmaniose, consideradas doenças negligenciadas, e tuberculose, infecção bacteriana reemergente, que grassa em diversas regiões do mundo, constituem-se grandes desafios médico-sociais para os países acometidos. Nitroderivados são substâncias utilizadas na terapêutica como antimicrobianos de amplo espectro. O mecanismo de ação proposto para estes compostos engloba a redução do grupo nitro por nitrorredutases inespecíficas, levando à produção de radicais livres. Estes, altamente reativos, reagiriam, por sua vez, com macromoléculas, organelas, membranas e mesmo ácidos nucléicos danificando-os irreversivelmente e levando o microrganismo - bactérias e parasitos -- à morte. No caso particular da doença de Chagas, a redutase envolvida na redução seria a tripanotiona redutase, que poderia ser inibida por estes compostos. Compostos 5-nitro-2-heterocíclicos benzidrazídicos são derivados estudados como antibacterianos e antiparasitários. Sabe-se que alterações na posição 2 dos anéis 5-nitrofurânicos interferem com o potencial redox do grupo nitro e, assim, com a atividade biológica destes compostos. Com base nesta informação e supondo que a estrutura destas moléculas seja completamente ressonante, propôs-se a síntese de série de derivados 5-nitro-heterocíclicos benzidrazídicos variando-se a estrutura dos análogos em dois pontos principais: substituições no anel benzênico da estrutura e o tipo de anel heterocíclico ligado diretamente ao grupo nitro. Com relação ao tipo de anel ligado ao grupo nitro foram propostos derivados 5-nitrofurânicos e 5-nitrotiofênicos. Quanto aos substituintes no anel benzênico propuseram-se derivados mono e dissubstituídos nas posições meta e para de acordo com suas contribuições eletrônicas e hidrofóbicas para o sistema. Para tanto foram utilizados os parâmetros físico-químicos π e σ. Para analisar o efeito das modificações na atividade biológica destes compostos aplicou-se a metodologia de Topliss como ponto de partida para a análise quantitativa, QSAR-2D, pelo método misto de Hansch-Free Wilson. A biblioteca planejada foi obtida por síntese paralela em solução, empregando-se sintetizadores paralelos automatizados. Foram obtidos 56 derivados, que foram purificados, caracterizados estruturalmente e, então, analisados frente a quatro microrganismos: Plasmodium falciparum, Leishmania donovani, Trypanosoma cruz e Mycobacterium tuberculosis. Os estudos de QSAR-2D revelaram importância significativa do tipo de anel heterocíclico ligado ao grupo nitro para a atividade destes compostos. Não foi possível, entretanto, obter correlação das atividades com as substituições realizadas no anel aromático, o que levou ao arrolamento de diferentes hipóteses, incluindo aquelas relativas à deslocalização eletrônica nas estruturas estudadas. Estas hipóteses, bem como os resultados sobre a influência do tipo de anel heterocíclico ligado ao grupo nitro nas atividades biológicas estudadas fornecem subsídios para novos projetos de pesquisa dedicados à exploração das informações obtidas neste trabalho. / Malaria, Chagas\' disease and leishmaniasis, considered as neglected diseases, and tuberculosis, reemerging bacterial infection disseminated worldwide, are medical-social challenges for the countries involved. Nitroderivatives are therapeutic compounds used as broad spectrum antimicrobial drugs. The most accepted mechanism of action of these compounds is based on nitro group reduction by unspecific nitroreductases or, in case of Chagas\' disease, inhibition of tripanotiona redutase. Free radical species are formed from this reduction, which can react with macromolecules, organelles, membranes and nucleic acids of microorganisms leading them to death. The 5-nitro-2-heterocyclic benzhydrazide derivatives are nitrofuran analogs that have been tested as antibacterial and antiprotozoal drugs. As already known, modifications in position 2 of 5-nitroheterociclic rings can interfere with nitro group redox potential and then with their biological activities. Based on this information and considering these compound structures are completely conjugated structures, we suggested the synthesis of a library of 5-nitro-2-heterocyclic benzhydrazide derivatives with two main points of structural modification: the substituents in benzenic ring and the kind of heterocyclic ring directly linked to the nitro group. The former was achieved by suggesting mono and dissubstituted analogs based on their hydrophobic and electronic contributions whose values were obtained from physico-chemical parameters π and σ. Nitrofurans and nitrothiophenes were elected to study the influence of the heterocyclic ring directly linked to the nitro group. Topliss methodology was used as a starting point to 2D-QSAR mixed quantitative method through Hansch-Free Wilson analysis. The designed library was synthesized by solution phase parallel synthesis using automated parallel synthesizers. Fifty-six analogs were synthesized, purified, characterized and biologically analyzed against four microorganisms: Plasmodium falciparum, Leishmania donovani, Trypanosoma cruzi e Mycobacterium tuberculosis. The 2D-QSAR studies provided information about the significative influence of the kind of heterocyclic ring on the biological activity of the series. Nevertheless, it was not possible to obtain information about the influence of different substitutions on benzene ring and different hypothesis were advanced to explain the electronic distribution in the structures herein studied. These hypotheses as well as the data about the influence of the kind of heterocyclic ring directly linked to the nitro group on the biological activities studied deserve to be tested and explored in future researches.

A Doença de Chagas atualmente atinge a vida de aproximadamente 18 milhões de portadores do parasita. Assim, este trabalho, parte de um estudo mais amplo, teve como objetivo avaliar a atividade biológica de compostos nitro-heterocíclicos com estrutura análoga à nifuroxazida, 5-nitro-2-furfurilideno 4-hidroxibenzidrazida, frente à cepa Y de Trypanosoma cruzi antes e após a sua microencapsulação por coacervação complexa de gelatina e goma-arábica, que, em geral, se mostram pouco solúveis nos meios e concentração empregados em testes farmacológicos, indicando a necessidade do desenvolvimento de um sistema vetorial que poderá melhorar o perfil farmacológico destes compostos. Assim, padronizou-se técnica de microencapsulação, a partir de resultados de ensaios preliminares e dados da literatura, e empregou-se dois métodos de secagem das microcápsulas, a saber: álcoois e atomização. Exame microscópico dos produtos secos confirmou a formação das microcápsulas possibilitando visualizar a diferença entre os produtos obtidos pelos dois métodos de secagem, para os quais, obteve-se rendimento de microcápsulas de 76±3,6 % e 61±5, 1 % e porcentagem de microencapsulação de 66±12,0 e 24,5±5,3 respectivamente. Obteve-se curva de absorção e de calibração dos compostos analisados, em DMSO, observando-se que não há interferência do complexo gelatina-goma arábica sobre a absorção UV dos compostos possibilitando determinação confiável da concentração destes nas microcápsulas. Ensaios in vitro demonstraram a não interferência do material de encapsulação e do solvente utilizado (DMSO 5%) sobre o desenvolvimento parasitário. Os compostos puros (50 µg/mL) se mostraram bastante ativos eliminando 100% das formas parasitárias em 48 horas, enquanto que, com benznidazol (100 µg/ml) no 12º dia de experimento ainda haviam formas evolutivas viáveis. Os produtos secos por atomização tiveram um comportamento antichagásico semelhante aos compostos puros reduzindo a população parasitária em 63±10% em 24 horas (64±13% compostos puros) não sendo um método adequado para liberação prolongada. Os produtos secos por álcoois permitiram este tipo de liberação devido à integridade das microcápsulas, observada ao microscópio, e em 24 horas houve redução de apenas 20±9% da população, necessitando de 96 horas para eliminação total dos parasitas. Assim, a microencapsulação e a secagem por álcoois utilizados resultaram em liberação lenta dos nitro compostos indicando a possibilidade de utilização deste sistema vetor em estudos mais aprofundados com vistas a melhorar a eficácia antichagásica desses compostos. / Chagas\' Disease reaches whole Latin America exposing 100 million people to infection risk, harming seriously 18 million patients\' life. Thus, the aim of this work was evaluate biological activity of nitro-heterocyclics compounds with similar structure of nifuroxazide, 5-nitro-2-furaldehyde p-hydroxy-benzoylhydrazone, against Trypanosoma cruzi, strain Y, before and after microencapsulation by complex coacervation of gelatin and gum arabic. These compounds, in general, are poorly soluble in concentration used in pharmacological tests, thus the development of a vectorial system will improve pharmacological profile of them. Microencapsulation method was defined based on literature data and preliminary assays and it was used two drying methods: isopropanol-ethanol addition, or spray-drying. Microscopic examination of dried products shown morphological difference between alcohols and spray-dried microcapsules. Microencapsulation percentage average yields were 66.0±12.0% and 24.5±5.3% and coacervate yields were 76.0±3.6% and 61.0±5.1% respectively. After determination of λMAX and standard curves, with DMSO, it was observed no interference of gelatin-acacia complex in UV absorption, making possible reliable dosage of nitro-compounds in microcapsules. ln vitro studies have not shown interference of unloaded microcapsules or DMSO 5% on parasites growth. Solutions used of free nitro-heterocyclics (50 µg/mL) were plenty active against T. cruzi, have shown population reduction of 100% in 48 hours, however, benznidazol (100 &#181g/mL) in 12th day experiment there were still viable parasitic forms. Dried products by spray-drying had antichagasic behavior similar to pure compounds, with parasitic population reduction of 63±10% in 24 hours (64±13% pure compounds) not being appropriate method for extended release. Dried products by alcohols allowed this liberation type due to integrity of microcapsules, observed by microscope, and in 24 hours there was reduction of only 20±9% of the population, needing 96 hours for total parasites\' elimination. Thus, microencapsulation and drying method useing alcohols resulted in slow liberation rates of nitro compounds indicating the possibility of use this vectorial system in studies with views to improve the antichagasic effect of those compounds.

Este projeto visa à obtenção do megazol e de seus derivados, que possam ser comparados quanto a sua atividade biológica, no intuito de produzir um análogo mais potente e menos tóxico. O megazol, estrutura de interesse do trabalho proposto, foi sintetizado inicialmente em 1968 por Asato e Berkelhammer utilizando o 5-nitroirnidazol como material de partida. Nos anos 80, pesquisadores brasileiros da Fundação Instituto Oswaldo Cruz e do Centro René Rachou, devido a grande incidência da doença de Chagas no Brasil, relacionaram um grande número de substâncias químicas até então indicadas como ativas contra o Trypanosoma cruzi. Dentre estas substâncias, o megazol foi o que apresentou um grande interesse, pois em testes \"in vivo\" em ratos mostrou um efeito curativo significativo, em dose única. A partir daí, estudos desta molécula e análogos tornaram-se imprescindíveis, no intuito de determinar o mecanismo de ação desta estrutura e seus potenciais efeitos tóxicos. A rota de síntese utilizada como enfoque foi a descrita por Albuquerque em 1995 e otimizada por Moretto em 2001. No presente trabalho, obtiveram-se seis derivados do megazol a partir da modificação da função amina ligada ao anel 1,3,4 tiadiazólico. Uma destas modificações foi realizada pela sua reação com cloretos ou anidridos de ácidos, outra foi a partir da diazotação e substituição pelo átomo de cloro, e a substituição do cloro pelo metoxi. Os derivados obtidos foram testados em culturas de células Vero infectadas com Trypanosoma cruzi e analisados em relação ao índice de infecção do parasita. Até o presente momento três compostos mostraram-se tão ativos quanto ao megazol. Os dados obtidos serão empregados para ampliar não só O estudo de novos fármacos anti-chagásicos, mas também para uma melhor compreensão dos processos químicos envolvidos na síntese de intermediários do tipo 5-nitroirnidazóis. / This project aims the synthesis of megazol and some derivatives, with more powerful and better biological activity. Megazol, the chemical structure of interest in this work, was synthesized initially in 1968 for Asato and Berkelhammer using 5-nitroimidazol as a starting material. In years 80, Brazilian researchers of the Oswaldo Cruz Institute Foundation and René Rachou Center, had related a great number of chemical substances active against the Trypanosoma cruzi, illness very common in Brazil One of these substances, the megazol, presented a great interest, as the tests \"in vivo\" in rats showed significant curative effect, in only one dose. As a result of this biological test, more accurate studies of the analogous molecules had become essential, in intention to determine the mechanism of action of this structure and its potential toxic effect. The synthesis route was that described by Albuquerque in 1995, and optimized by Moretto in 2001. In the present work, six derivatives of megazol resulted from the chemical modification from the amine of 1,3,4 thiadiazolic ring. One of these modifications was made by the reaction with anhydrides, chlorides or acids; another one was from the diazotation and substitution by the chlorine atom, and the substitution of chlorine by the methoxy group. The gotten derivatives had been tested in cultures of Vero cells infected with Trypanosoma cruzi and analyzed in relation to the parasite infection index. Until now three compounds presented a higher activity than megazol. The gotten data will be used not only for extend the study of new drugs against the Trypanosoma cruzi, but also for better understanding of the involved chemical processes in the 5-nitroimidazoles intermediate synthesis.

A Doença de Chagas atualmente atinge a vida de aproximadamente 18 milhões de portadores do parasita. Assim, este trabalho, parte de um estudo mais amplo, teve como objetivo avaliar a atividade biológica de compostos nitro-heterocíclicos com estrutura análoga à nifuroxazida, 5-nitro-2-furfurilideno 4-hidroxibenzidrazida, frente à cepa Y de Trypanosoma cruzi antes e após a sua microencapsulação por coacervação complexa de gelatina e goma-arábica, que, em geral, se mostram pouco solúveis nos meios e concentração empregados em testes farmacológicos, indicando a necessidade do desenvolvimento de um sistema vetorial que poderá melhorar o perfil farmacológico destes compostos. Assim, padronizou-se técnica de microencapsulação, a partir de resultados de ensaios preliminares e dados da literatura, e empregou-se dois métodos de secagem das microcápsulas, a saber: álcoois e atomização. Exame microscópico dos produtos secos confirmou a formação das microcápsulas possibilitando visualizar a diferença entre os produtos obtidos pelos dois métodos de secagem, para os quais, obteve-se rendimento de microcápsulas de 76±3,6 % e 61±5, 1 % e porcentagem de microencapsulação de 66±12,0 e 24,5±5,3 respectivamente. Obteve-se curva de absorção e de calibração dos compostos analisados, em DMSO, observando-se que não há interferência do complexo gelatina-goma arábica sobre a absorção UV dos compostos possibilitando determinação confiável da concentração destes nas microcápsulas. Ensaios in vitro demonstraram a não interferência do material de encapsulação e do solvente utilizado (DMSO 5%) sobre o desenvolvimento parasitário. Os compostos puros (50 µg/mL) se mostraram bastante ativos eliminando 100% das formas parasitárias em 48 horas, enquanto que, com benznidazol (100 µg/ml) no 12º dia de experimento ainda haviam formas evolutivas viáveis. Os produtos secos por atomização tiveram um comportamento antichagásico semelhante aos compostos puros reduzindo a população parasitária em 63±10% em 24 horas (64±13% compostos puros) não sendo um método adequado para liberação prolongada. Os produtos secos por álcoois permitiram este tipo de liberação devido à integridade das microcápsulas, observada ao microscópio, e em 24 horas houve redução de apenas 20±9% da população, necessitando de 96 horas para eliminação total dos parasitas. Assim, a microencapsulação e a secagem por álcoois utilizados resultaram em liberação lenta dos nitro compostos indicando a possibilidade de utilização deste sistema vetor em estudos mais aprofundados com vistas a melhorar a eficácia antichagásica desses compostos. / Chagas\' Disease reaches whole Latin America exposing 100 million people to infection risk, harming seriously 18 million patients\' life. Thus, the aim of this work was evaluate biological activity of nitro-heterocyclics compounds with similar structure of nifuroxazide, 5-nitro-2-furaldehyde p-hydroxy-benzoylhydrazone, against Trypanosoma cruzi, strain Y, before and after microencapsulation by complex coacervation of gelatin and gum arabic. These compounds, in general, are poorly soluble in concentration used in pharmacological tests, thus the development of a vectorial system will improve pharmacological profile of them. Microencapsulation method was defined based on literature data and preliminary assays and it was used two drying methods: isopropanol-ethanol addition, or spray-drying. Microscopic examination of dried products shown morphological difference between alcohols and spray-dried microcapsules. Microencapsulation percentage average yields were 66.0±12.0% and 24.5±5.3% and coacervate yields were 76.0±3.6% and 61.0±5.1% respectively. After determination of λMAX and standard curves, with DMSO, it was observed no interference of gelatin-acacia complex in UV absorption, making possible reliable dosage of nitro-compounds in microcapsules. ln vitro studies have not shown interference of unloaded microcapsules or DMSO 5% on parasites growth. Solutions used of free nitro-heterocyclics (50 µg/mL) were plenty active against T. cruzi, have shown population reduction of 100% in 48 hours, however, benznidazol (100 &#181g/mL) in 12th day experiment there were still viable parasitic forms. Dried products by spray-drying had antichagasic behavior similar to pure compounds, with parasitic population reduction of 63±10% in 24 hours (64±13% pure compounds) not being appropriate method for extended release. Dried products by alcohols allowed this liberation type due to integrity of microcapsules, observed by microscope, and in 24 hours there was reduction of only 20±9% of the population, needing 96 hours for total parasites\' elimination. Thus, microencapsulation and drying method useing alcohols resulted in slow liberation rates of nitro compounds indicating the possibility of use this vectorial system in studies with views to improve the antichagasic effect of those compounds.

Malária, doença de Chagas e leishmaniose, consideradas doenças negligenciadas, e tuberculose, infecção bacteriana reemergente, que grassa em diversas regiões do mundo, constituem-se grandes desafios médico-sociais para os países acometidos. Nitroderivados são substâncias utilizadas na terapêutica como antimicrobianos de amplo espectro. O mecanismo de ação proposto para estes compostos engloba a redução do grupo nitro por nitrorredutases inespecíficas, levando à produção de radicais livres. Estes, altamente reativos, reagiriam, por sua vez, com macromoléculas, organelas, membranas e mesmo ácidos nucléicos danificando-os irreversivelmente e levando o microrganismo - bactérias e parasitos -- à morte. No caso particular da doença de Chagas, a redutase envolvida na redução seria a tripanotiona redutase, que poderia ser inibida por estes compostos. Compostos 5-nitro-2-heterocíclicos benzidrazídicos são derivados estudados como antibacterianos e antiparasitários. Sabe-se que alterações na posição 2 dos anéis 5-nitrofurânicos interferem com o potencial redox do grupo nitro e, assim, com a atividade biológica destes compostos. Com base nesta informação e supondo que a estrutura destas moléculas seja completamente ressonante, propôs-se a síntese de série de derivados 5-nitro-heterocíclicos benzidrazídicos variando-se a estrutura dos análogos em dois pontos principais: substituições no anel benzênico da estrutura e o tipo de anel heterocíclico ligado diretamente ao grupo nitro. Com relação ao tipo de anel ligado ao grupo nitro foram propostos derivados 5-nitrofurânicos e 5-nitrotiofênicos. Quanto aos substituintes no anel benzênico propuseram-se derivados mono e dissubstituídos nas posições meta e para de acordo com suas contribuições eletrônicas e hidrofóbicas para o sistema. Para tanto foram utilizados os parâmetros físico-químicos π e σ. Para analisar o efeito das modificações na atividade biológica destes compostos aplicou-se a metodologia de Topliss como ponto de partida para a análise quantitativa, QSAR-2D, pelo método misto de Hansch-Free Wilson. A biblioteca planejada foi obtida por síntese paralela em solução, empregando-se sintetizadores paralelos automatizados. Foram obtidos 56 derivados, que foram purificados, caracterizados estruturalmente e, então, analisados frente a quatro microrganismos: Plasmodium falciparum, Leishmania donovani, Trypanosoma cruz e Mycobacterium tuberculosis. Os estudos de QSAR-2D revelaram importância significativa do tipo de anel heterocíclico ligado ao grupo nitro para a atividade destes compostos. Não foi possível, entretanto, obter correlação das atividades com as substituições realizadas no anel aromático, o que levou ao arrolamento de diferentes hipóteses, incluindo aquelas relativas à deslocalização eletrônica nas estruturas estudadas. Estas hipóteses, bem como os resultados sobre a influência do tipo de anel heterocíclico ligado ao grupo nitro nas atividades biológicas estudadas fornecem subsídios para novos projetos de pesquisa dedicados à exploração das informações obtidas neste trabalho. / Malaria, Chagas\' disease and leishmaniasis, considered as neglected diseases, and tuberculosis, reemerging bacterial infection disseminated worldwide, are medical-social challenges for the countries involved. Nitroderivatives are therapeutic compounds used as broad spectrum antimicrobial drugs. The most accepted mechanism of action of these compounds is based on nitro group reduction by unspecific nitroreductases or, in case of Chagas\' disease, inhibition of tripanotiona redutase. Free radical species are formed from this reduction, which can react with macromolecules, organelles, membranes and nucleic acids of microorganisms leading them to death. The 5-nitro-2-heterocyclic benzhydrazide derivatives are nitrofuran analogs that have been tested as antibacterial and antiprotozoal drugs. As already known, modifications in position 2 of 5-nitroheterociclic rings can interfere with nitro group redox potential and then with their biological activities. Based on this information and considering these compound structures are completely conjugated structures, we suggested the synthesis of a library of 5-nitro-2-heterocyclic benzhydrazide derivatives with two main points of structural modification: the substituents in benzenic ring and the kind of heterocyclic ring directly linked to the nitro group. The former was achieved by suggesting mono and dissubstituted analogs based on their hydrophobic and electronic contributions whose values were obtained from physico-chemical parameters π and σ. Nitrofurans and nitrothiophenes were elected to study the influence of the heterocyclic ring directly linked to the nitro group. Topliss methodology was used as a starting point to 2D-QSAR mixed quantitative method through Hansch-Free Wilson analysis. The designed library was synthesized by solution phase parallel synthesis using automated parallel synthesizers. Fifty-six analogs were synthesized, purified, characterized and biologically analyzed against four microorganisms: Plasmodium falciparum, Leishmania donovani, Trypanosoma cruzi e Mycobacterium tuberculosis. The 2D-QSAR studies provided information about the significative influence of the kind of heterocyclic ring on the biological activity of the series. Nevertheless, it was not possible to obtain information about the influence of different substitutions on benzene ring and different hypothesis were advanced to explain the electronic distribution in the structures herein studied. These hypotheses as well as the data about the influence of the kind of heterocyclic ring directly linked to the nitro group on the biological activities studied deserve to be tested and explored in future researches.

Este projeto visa à obtenção do megazol e de seus derivados, que possam ser comparados quanto a sua atividade biológica, no intuito de produzir um análogo mais potente e menos tóxico. O megazol, estrutura de interesse do trabalho proposto, foi sintetizado inicialmente em 1968 por Asato e Berkelhammer utilizando o 5-nitroirnidazol como material de partida. Nos anos 80, pesquisadores brasileiros da Fundação Instituto Oswaldo Cruz e do Centro René Rachou, devido a grande incidência da doença de Chagas no Brasil, relacionaram um grande número de substâncias químicas até então indicadas como ativas contra o Trypanosoma cruzi. Dentre estas substâncias, o megazol foi o que apresentou um grande interesse, pois em testes \"in vivo\" em ratos mostrou um efeito curativo significativo, em dose única. A partir daí, estudos desta molécula e análogos tornaram-se imprescindíveis, no intuito de determinar o mecanismo de ação desta estrutura e seus potenciais efeitos tóxicos. A rota de síntese utilizada como enfoque foi a descrita por Albuquerque em 1995 e otimizada por Moretto em 2001. No presente trabalho, obtiveram-se seis derivados do megazol a partir da modificação da função amina ligada ao anel 1,3,4 tiadiazólico. Uma destas modificações foi realizada pela sua reação com cloretos ou anidridos de ácidos, outra foi a partir da diazotação e substituição pelo átomo de cloro, e a substituição do cloro pelo metoxi. Os derivados obtidos foram testados em culturas de células Vero infectadas com Trypanosoma cruzi e analisados em relação ao índice de infecção do parasita. Até o presente momento três compostos mostraram-se tão ativos quanto ao megazol. Os dados obtidos serão empregados para ampliar não só O estudo de novos fármacos anti-chagásicos, mas também para uma melhor compreensão dos processos químicos envolvidos na síntese de intermediários do tipo 5-nitroirnidazóis. / This project aims the synthesis of megazol and some derivatives, with more powerful and better biological activity. Megazol, the chemical structure of interest in this work, was synthesized initially in 1968 for Asato and Berkelhammer using 5-nitroimidazol as a starting material. In years 80, Brazilian researchers of the Oswaldo Cruz Institute Foundation and René Rachou Center, had related a great number of chemical substances active against the Trypanosoma cruzi, illness very common in Brazil One of these substances, the megazol, presented a great interest, as the tests \"in vivo\" in rats showed significant curative effect, in only one dose. As a result of this biological test, more accurate studies of the analogous molecules had become essential, in intention to determine the mechanism of action of this structure and its potential toxic effect. The synthesis route was that described by Albuquerque in 1995, and optimized by Moretto in 2001. In the present work, six derivatives of megazol resulted from the chemical modification from the amine of 1,3,4 thiadiazolic ring. One of these modifications was made by the reaction with anhydrides, chlorides or acids; another one was from the diazotation and substitution by the chlorine atom, and the substitution of chlorine by the methoxy group. The gotten derivatives had been tested in cultures of Vero cells infected with Trypanosoma cruzi and analyzed in relation to the parasite infection index. Until now three compounds presented a higher activity than megazol. The gotten data will be used not only for extend the study of new drugs against the Trypanosoma cruzi, but also for better understanding of the involved chemical processes in the 5-nitroimidazoles intermediate synthesis.

O estudo farmacognóstico comparativo das folhas de duas espécies de capuchinha, T. majus e de T. pentaphyllum, constituiu o escopo deste trabalho Artigos científicos sobre a espécie T. majus reportam a atividade antibacteriana, antifúngica, antiviral e antitumoral, devidas ao benzilisotiocianato, presente nos órgãos aéreos da espécie. Na medicina popular, também é utilizada para \"afinar\" o sangue. O efeito anticoagulante é de grande importância para indivíduos predispostos a distúrbios hemostáticos. No âmbito farmacológico, foram avaliadas, in vitro, as atividades anticoagulante sobre o plasma humano e antileishmania dos extratos e das frações. O benzilisotiocianato não apresentou atividade anticoagulante nem anti-leishmania. Foi observada atividade anticoagulante nos ensaios com os extratos e as frações hidrofílicas de T.majus e de T. pentaphyllum e a ausência de efeito destes sobre a viabilidade da forma promastigota de Leishmania chagasi. Os resultados apontam os flavonóides como os responsáveis pelo prolongamento do tempo de trombina provocado pelos extratos de T.majus e T. pentaphyllum. / The aim of this work was the pharmacognostic comparative study of leaves and flowers of nasturtium: Tropaeolum majus e Tropaeolum pentaphyllum. Scientific articles report the antibacterial, antiviral and antitumoral activity due to benzyl-isothiocianate, wich is present in the aerial organs of both species. Folk medicine uses leaves extract of T. majus to \"thin\" the blood. Anticoagulant effect is of great importance for predisposed individuals to haemostatic disturbances. Hidroalcoholic extracts of leaves and flowers of T. majus and T. pentaphyllum were appraised for the anticoagulant and anti-leishmania activities. The benzyl-isothiocianate neither presented anticoagulant activity nor anti-leishmania. Anticoagulant activity was observed in the essays with the extracts and the hidrofilic fractions of both species. The extracts and benzyl-isothiocianate showed no activity against Leishmania chagasi. The results allowed conclude that flavonoids are responsible for the prolongation of thrombin time (TT), provoked by the extracts of T. majus e T. pentaphyllum.

O estudo farmacognóstico comparativo das folhas de duas espécies de capuchinha, T. majus e de T. pentaphyllum, constituiu o escopo deste trabalho Artigos científicos sobre a espécie T. majus reportam a atividade antibacteriana, antifúngica, antiviral e antitumoral, devidas ao benzilisotiocianato, presente nos órgãos aéreos da espécie. Na medicina popular, também é utilizada para \"afinar\" o sangue. O efeito anticoagulante é de grande importância para indivíduos predispostos a distúrbios hemostáticos. No âmbito farmacológico, foram avaliadas, in vitro, as atividades anticoagulante sobre o plasma humano e antileishmania dos extratos e das frações. O benzilisotiocianato não apresentou atividade anticoagulante nem anti-leishmania. Foi observada atividade anticoagulante nos ensaios com os extratos e as frações hidrofílicas de T.majus e de T. pentaphyllum e a ausência de efeito destes sobre a viabilidade da forma promastigota de Leishmania chagasi. Os resultados apontam os flavonóides como os responsáveis pelo prolongamento do tempo de trombina provocado pelos extratos de T.majus e T. pentaphyllum. / The aim of this work was the pharmacognostic comparative study of leaves and flowers of nasturtium: Tropaeolum majus e Tropaeolum pentaphyllum. Scientific articles report the antibacterial, antiviral and antitumoral activity due to benzyl-isothiocianate, wich is present in the aerial organs of both species. Folk medicine uses leaves extract of T. majus to \"thin\" the blood. Anticoagulant effect is of great importance for predisposed individuals to haemostatic disturbances. Hidroalcoholic extracts of leaves and flowers of T. majus and T. pentaphyllum were appraised for the anticoagulant and anti-leishmania activities. The benzyl-isothiocianate neither presented anticoagulant activity nor anti-leishmania. Anticoagulant activity was observed in the essays with the extracts and the hidrofilic fractions of both species. The extracts and benzyl-isothiocianate showed no activity against Leishmania chagasi. The results allowed conclude that flavonoids are responsible for the prolongation of thrombin time (TT), provoked by the extracts of T. majus e T. pentaphyllum.