El objetivo de los estudios de farmacogenética es aumentar la eficacia y la seguridad de los fármacos. En este trabajo hemos analizado la posible asociación entre los polimorfismos en los genes ECA, COMT y CYP2D6 con el riesgo de desarrollar efectos extrapiramidales (EPS) en pacientes tratados con antipsicóticos. Como estudios secundarios hemos realizado un estudio descriptivo de la frecuencia de los polimorfismos anteriormente mencionados en nuestra población general de referencia y hemos analizado la posible asociación entre estos polimorfismos con el riesgo de desarrollar esquizofrenia. Para el análisis de los cuatro polimorfismos en el gen CYP2D6 analizados en este trabajo hemos diseñado un método de genotipado basado en la combinación de una PCR multiplex con una reacción de minisecuenciación. Los resultados obtenidos de este trabajo han sido los siguientes :1) en el estudio de riego de EPS la edad actuó como un factor protector. La dosis y la potencia de los APs por producir EPS, en cambio, resultaron ser un factor de riesgo; 2) Los genotipos ECA ID y ECA DD presentan una tendencia a actuar como un factor de riesgo de desarrollar EPS en los pacientes con trastorno bipolar tratados con antipsicóticos; 3) El genotipo COMTLL y el alelo COMTL confieren, respectivamente, un 90% y un 70% de protección frente a los EPS en los pacientes con trastorno bipolar; 4) Los haplotipos A-G y A-A formados por los polimorfismos COMTVal158Met y el polimorfismo COMTA-278G han resultado estar relacionados con la aparición de EPS inducidos por APs en los pacientes con trastorno bipolar; 5) Los polimorfismos ECAI/D y COMTVal158Met presentan efectos independientes y no sinérgicos en relación con la parición de EPS en los pacientes con trastorno bipolar; 6) Para el grupo de pacientes esquizofrénicos, ni el polimorfismo COMTVal158Met ni el haplotipo formado por éste y el polimorfismo COMTA-278G parecen estar relacionados con la aparición de EPS inducidos por los APs, ya que no se ha encontrado ninguna asociación; 7) El polimorfismo CYP2D6*4 actúa como un factor de riesgo de desarrollar EPS en pacientes tratados con antipsicóticos, con un riesgo de hasta cinco veces mayor. Este polimorfismo ha resultado ser el principal contribuyente al genotipo PM en nuestra población. Para el genotipo PM se ha observado una tendencia a actuar como un factor de riesgo a desarrollar estos efectos adversos; 8) Los otros tres polimorfismos analizados en el gen CYP2D6 (CYP2D6*3, *5 y *6) no modificaron el riesgo de EPS inducidos por APs; 9) Las frecuencias de los polimorfismos analizados en este trabajo obtenidas en nuestra población general de referencia, han resultado muy similares a las descritas en otras poblaciones caucásicas; 10) El genotipo ECA DD y el alelo ECA D se comportan como un factor protector para la esquizofrenia, reduciendo el riesgo en un 70% y un 50%, respectivamente; 11) El polimorfismo COMTVal158Met, los haplotipos formados por este polimorfismo y el COMTA-278G, y los cuatro polimorfismos analizados en el gen CYP2D6 no modificaron el riesgo de sufrir esquizofrenia; 12) El método diseñado para la detección de los cuatro polimorfismos en el gen CYP2D6 mostró una total concordancia con las técnicas estándares para todos los genotipos. / Pharmacogenetic studies could help to predict antipsychotic (AP) efficacy and toxicity susceptibility and facilitate the choice of treatment. AP treatment-emergent extra pyramidal symptoms (EPS) are frequent and serious acute adverse reactions to AP drugs. AP acts by competing with dopamine to block the dopaminergic receptors: this competition results in both efficacy and toxicity. Therefore, EPS depends on drug and dopamine availability and also on dopamine D2 receptor density.In this study we examined whether polymorphism in the ACE and COMT gene, potentially related to dopamine levels, and polymorphism in the CYP2D6 gene, potentially related to AP levels, are risk factors for AP treatment-emergent EPS or schizophrenia. Moreover, we performed a descriptive study of these polymorphisms in our reference population. For the detection of CYP2D6 polymorphisms we have designed a method to detect all four polymorphisms in a single reaction.The results of the present study indicate that: 1) ECA ID and ECA DD genotypes show a tendency to act as risk factors for the development EPS in bipolar disorder patients; 2) COMTLL genotype and COMTL allele act as protective factors for EPS in bipolar disorder patients; 3) Two haplotypes formed by COMTVal158Met and COMTA-278G polymorphisms are correlated with EPS in bipolar disorder patients; 4) In schizophrenic patients, neither COMTVal158Met nor the haplotype formed by this polymorphism and COMTA-278G polymorphism seems to be correlated with EPS; 5) CYP2D6*4 polymorphism acts as a risk factor for the development EPS in patients treated with AP. PM genotype showed a tendency to act as a risk factor for the development of theses adverse effects; 6) CYP2D6*3, *5 and *6 polymorphisms in CYP2D6 gene did not modify EPS risk; 7) ECA DD genotype and ECA D allele act as protector factors for schizophrenia; 8) Polymorphism frequencies obtained in our general population were similar to those described in other Caucasian populations; 9) The method designed for the detection of the four polymorphisms in the CYP2D6 gene showed complete concordance with other standard techniques for all genotypes.

En aquesta tesi s'estudia l'efectivitat de diferents tractaments antipsicòtics en pacients amb esquizofrènia a partir de les dades d'un estudi longitudinal observacional multicèntric. Diferents aproximacions metodològiques són proposades tant des del punt de vista de la mesura de l'efectivitat dels tractaments (resposta, manteniment del tractament, remissió) com des del punt de vista de l'anàlisi estadística de l'efectivitat dels tractaments (models GEE, anàlisi de supervivència, models estructurals marginals). En particular es proposa una metodologia per a comparar múltiples tractaments mitjançant models estructurals marginals. Els resultats mostren diferències d'efectivitat entre els antipsicòtics que són consistents amb els resultats previs d'estudis aleatoritzats. Aquesta tesi reforça la idea que els resultats dels estudis observacionals amb un disseny i una metodologia d'anàlisi adients són consistents amb els corresponents resultats provinents d'estudis aleatoritzats. / This thesis studies the effectiveness of different antipsychotic treatments in patients with schizophrenia based on data from a multicentre observational longitudinal study. Different approaches are proposed from both the point of view of measuring the treatment effectiveness (response, treatment maintenance, remission) and of the statistical modeling of treatment effectiveness (GEE models, survival analysis, marginal structural models). In particular, it proposes a methodology to compare multiple treatments using marginal structural models. The results show differences among the effectiveness of antipsychotics that are consistent with previous results of randomized studies. This thesis reinforces the idea that the results of observational studies, with appropriate designs and analysis strategies, are consistent with the corresponding results of randomized studies.

La esquizofrenia es una enfermedad altamente prevalente, cerca del 1% de la población, en la que se distinguen tres grandes tipos de sintomatología, los déficits cognitivos, los síntomas positivos y los síntomas negativos, con distinta respuesta a los tratamientos actuales.Abaperidona, es una nueva entidad química investigada y desarrollada como potencial antipsicótico atípico, con un favorable perfil 5HT2/D2 y elevada afinidad por el receptor alfa1-adrenérgico. Abaperidona también mostró afinidad en rango nM por otros receptores centrales (D3, D1, 5HT2C, 5HT1A y H1) y escasa afinidad (superior a 100 nM) por los receptores muscarínicos. Este compuesto se evaluó mediante pruebas predictivas tanto de eficacia antipsicótica como de efectos extrapiramidales (EPS).Abaperidona inhibió de manera dosis dependiente las hiperactividades inducidas por agonistas dopaminérgicos en ratón y revirtió los déficits sensorimotores (PPI) inducidos por apomorfina en ratas. Además, Abaperidona demostró elevada afinidad por el receptor 5HT2A en el córtex y bloqueó potentemente las sacudidas de cabeza inducidas por DOI [1-(2,5-dimetoxi-4-iodofenil)-2-aminopropano, agonista preferente 5HT2A] en ratón, así como tendencia a revertir de manera dosis dependiente la hipolocomoción inducida por mCPP (1-(3-clorofenil)piperazina, agonista 5HT2C). Su potente antagonismo alfa1-adrenérgico se demostró en estudios funcionales en rata anestesiada y desmedulada y en la protección a la letalidad inducida por noradrenalina, a dosis 5 veces inferiores a las necesarias para inducir el bloqueo de los receptores D2. Sin embargo, Abaperidona únicamente indujo EPS a dosis entre 21 (estereotipias inducidas por agonistas dopaminérgicos) y 35 (catalepsia) veces superiores a las dosis predictivas de actividad antipsicótica preclínica, y demostró menor regulación ascendente del receptor D2 en el estriado que Haloperidol y Risperidona tras administración prolongada. Además, la inducción de prolactina debida a la administración del compuesto fue significativamente menor que la inducida por Haloperidol o Risperidona. Abaperidona también demostró una potente acción moduladora del receptor NMDA al inhibir la hiperactividad inducida por dizocilpina (antagonista NMDA) en el mismo rango de dosis que la dosis predictiva de actividad antipsicótica preclínica. Interesantemente, Abaperidona no mostró efectos significativos sobre la presión arterial y escasos efectos sobre frecuencia cardiaca en estudios en ratas conscientes, inclusive a dosis 10 veces superiores a la dosis predictiva de actividad antipsicótica preclínica, a diferencia de Risperidona y Clozapina. Abaperidona también demostró escasa inducción de sedación comparativamente a Haloperidol, Risperidona y Clozapina.En resumen, el antagonismo a los receptores 5HT2A y alfa1-adrenérgico, favorecería las acciones en las vías mesolímbicas y mesocorticales dopaminérgicas frente a las vías dopaminérgicas menores, por lo que podría contribuir a la mejora de la eficacia, incluyendo los síntomas cognitivos y negativos, y minimizando la aparición de EPS, mientras que el antagonismo a 5HT2C, por su acción sobre la vía dopaminérgica tuberoinfundibular, contribuiría a controlar la prolactinemia. Además la modulación de los niveles de glutamato, también contribuiría a la mejora cognitiva y de la sintomatología negativa. En conclusión, Abaperidona mostraría un perfil farmacológico multireceptorial indicativo de actividad terapéutica sobre la sintomatología global de la esquizofrenia, con escasa propensión a la aparición de efectos adversos relacionados con el mecanismo de acción.

La aparición de los antipsicóticos atípicos o de segunda generación ha supuesto un gran cambio en el manejo de los pacientes con trastorno bipolar. Los ensayos controlados han demostrado la eficacia de prácticamente todos los antipsicóticos atípicos en la manía aguda. Además, la mayor parte de ellos disponen de datos positivos para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar, lo que sugiere propiedades normotímicas. E incluso algunos de ellos han mostrado datos positivos en la depresión bipolar. Sin embargo, apenas existen estudios independientes comparando la acción de los atípicos con la de los clásicos, mas allá del uso de haloperidol como comparador activo en algunos estudios de manía aguda. En este contexto, esta tesis tiene como objetivo evaluar el comportamiento de los antipsicóticos atípicos en las fases de manía aguda y depresión, en comparación con el de los antipsicóticos clásicos (haloperidol) y placebo respectivamente, para testar las posibles propiedades normoreguladoras en los episodios agudos. Se utilizaron para ello las técnicas de metanálisis, estructurándose la tesis en dos metanálisis separados. El primero en manía aguda, comparando antipsicóticos atípicos con antipsicóticos clásicos. Dentro de este metanálisis se escogieron dos variables principales: la velocidad de inicio de acción, operativizada como la disminución en la puntuación en la escala de manía a la primera semana, y el viraje depresivo. En los dos casos, se trata de variables de interés clínico, escasamente estudiadas hasta la actualidad, y que señalan el perfil de acción de los fármacos. En segundo lugar, se llevó a cabo un segundo metanálisis comparando la acción de los antipsicóticos atípicos con la del placebo (no existían estudios comparativos con antipsicóticos clásicos) en depresión bipolar. Los resultados de la primera variable del metanálisis en manía aguda, que dan lugar al primer artículo de esta tesis, confirman que el haloperidol muestra un inicio de acción más rápido que los antipsicóticos atípicos. El tamaño del efecto fue pequeño (SMD = 0,17 [0,01 - 0,32] tal como cabria esperar entre dos grupos de eficacia demostrada. Sin embargo, este resultado sugiere que el haloperidol puede seguir siendo un tratamiento de primera línea en la manía aguda en casos graves en los que se requiere una mejoría sintomática urgente, siempre y cuando el riesgo de efectos adversos extrapiramidales y de viraje depresivo sea bajo. El segundo artículo de la tesis analiza las diferencias en el riesgo de viraje depresivo tras el tratamiento de la manía aguda con antipsicóticos atípicos en comparación con haloperidol. El resultado del metanálisis es que los atípicos conllevan un 42% menos de riesgo de viraje que el haloperidol. No obstante, se observa heterogeneidad en este análisis y las diferencias entre grupos son atribuibles especialmente a la acción de tres de los atípicos: olanzapina, quetiapina, y ziprasidona. El segundo metanalisis, que da lugar al tercer lugar de la tesis, observa que existe un efecto positivo en la depresión bipolar, en comparacion con placebo, pero que solo es atribuible a algunos de los antipsicóticos atípicos, concretamente, a la olanzapina y la quetiapina. De modo que se concluye que no se trata de un efecto de clase de la familia. Analizando los resultados de los dos metanálisis en conjunto se observa que se puede establecerse un gradiente en función de la afinidad por el receptor dopaminergico D2, modulado por la acción sobre otros receptores, en el que la mayor afinidad y selectividad antiD2 supondría mayor potencia antimaníaca, inicio de acción antimaníaca más rápido, mayor riesgo de viraje depresivo, e ineficacia y/o agravamiento de la depresión bipolar. Haloperidol se situaría en el extremo izquierdo del gradiente y se propone la siguiente ubicación para los antipsicóticos atípicos: Risperidona – Aripiprazol – Ziprasidona – Olanzapina – Quetiapina. Además, este gradiente coincide con el de los valores del Índice de Polaridad obtenidos en los estudios de prevención de recurrencias con los antipsicóticos atípicos, de lo que se desprende que los efectos en los episodios agudos tiende a perdurar durante el tratamiento de mantenimiento. / Introduction of atypical antipsychotics has involved a great change in the management of bipolar disorder during last decade. Not only they show efficacy in mania, but also for recurrence prevention, and some of them have also been shown to work in bipolar depression. However, comparisons with classical neuroleptics to assess advantages and disadvantages are scarce. In this context, the goal of this thesis was to assess the behavior of atypical antipsichotics in the acute phases of mania and depression, compared to classical antipsychotics in the former and with placebo in the latter, and study their possible normothymic properties. Metanalysis techniques were used. The thesis was structured in two different metanalysis. The first one in acute mania, comparing atypical and classical antipyschotics. Two different outcomes were assessed: speed of onset of action and switch to depression. The second metanalysis studied the efficacy of atypical antipsychotics in bipolar depression versus placebo. The first article of the thesis shows that haloperidol has a faster onset of action than atypical antipsychotics in acute mania. The size of the effect was small (SMD = 0,17 [0,01 - 0,32] but could still be clinically significant in the subset of severe manic patients who require an urgent relief of symtpoms. On the other hand, as it is shown in the second paper of the thesis, treatment with atypicals involves a 42% reduction in the risk of switch to depression compared to haloperidol. However, heterogeneity was present which could be due to differences in the group of atypicals, as three of them (olanzapine, quetiapine, and ziprasidone) could explain the effect. The third article, corresponding to the second metanálisis, shows only some atypicals, namely olanzapine and quetiapine, are efficacious in bipolar depression. Therefore, there is no class effect. A global view of both metanalysis shows that dopaminergic D2 affinity is likely to be the most important factor over the different profile of antipsychotics, with lower affinity involving more clear normothymic actions.