In dieser Arbeit werden die Zeitpunkte der Kontrastmittelphasen der Leber bei Hunden verschiedener Größe und Rasse untersucht. Diese werden mit klinischen Parametern wie der Körpermasse, dem Alter und der Herzfrequenz zum Zeitpunkt der Untersuchung korreliert. In der vorliegenden Arbeit wird diskutiert, ob anhand dieser einfach erfassbarer Patientenparametern eine zielführende Planung einer Multiphasen-CT möglich ist. Es werden folgenden Zielstellungen bearbeitet: 1. Wann ist der Beginn der früharteriellen, arteriellen und der portalvenösen Phase erreicht? 2. Wann ist der Zeitpunkt des Kontrastmittelpeaks in der Aorta abdominalis und der V. portae erreicht? 3. Erstellen von Korrelationen dieser Zeitpunkte mit dem Alter, dem Gewicht und der Herzfrequenz der Tiere. 4. Erstellen von klinisch anwendbaren Regressionsgleichungen. An insgesamt 145 Tieren wurde das Anflutungsverhalten des jodhaltigen Kontrastmittels Imeron® 300 Bracco in der Leber und den zuführenden Gefäßen (Aorta abdominalis und V. portae) untersucht. Dabei wurden die Programme Bolus Tracking (BT) und das Perfusion Protokoll (dynamisches CT/ DU) mit dem CT Philips Brilliance CT 6 MX 8000 IDT genutzt. Die hierfür verwandten Hunde stammten aus dem Patientengut der Klinik für Kleintiere der Universität Leipzig. Alle Tiere erhielten 2 ml/kg Imeron® 300 Bracco mit 3 ml/s in die rechte oder linke V. cephalica antebrachii mit einem automatischen Injektor durch eine 20 Gauge Flexüle appliziert. Dies entspricht einer Jodmenge von 600 mg/kg. Aufgrund der Einteilung der Tiere in ASA-Gruppen und der weiteren Diagnostik und Therapie wurden vier verschiedene Narkoseprotokolle angewandt. Alle Tiere wurden intubiert und die Narkose mit Isofluran aufrechterhalten. Das Narkoseregime führte bei keinem der untersuchten Parameter zu einem signifikanten Unterschied. Der Beginn der früharteriellen und der portalvenösen Phase wurde mit Bolus Tracking bei 106 Hunden untersucht. Als Beginn wurde ein absoluter Schwellenwert von 100 HE im Aortenlumen auf Höhe des kranialen Leberpols bzw. im Lumen der Vena portae definiert. Mit dieser Methode wurde eine Überschreitung des Schwellenwertes im Aortenlumen im Mittelwert nach 13,12 ± 3,6 Sekunden (64 Tiere) und im Lumen der V. portae nach 31,60 ± 8,6 Sekunden (42 Tiere) gemessen. Eine signifikante Korrelation mit dem Gewicht auf einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,01 konnte festgestellt werden. Mit der dynamischen CT (DU) wurden 39 Tiere untersucht. Der Beginn der früharteriellen Phase (Schwellenwert von 100 HE im Lumen der Aorta abdominalis) wurde nach 9,77 ± 4,3 Sekunden und der portalvenösen Phase (Schwellenwert von 100 HE im Lumen der Vena portae) nach 27,6 ± 8,7 Sekunden erreicht. Die Korrelationskoeffizienten der mit der DU gemessenen Parameter und der Patientenparametern sind höher als die mit dem BT erstellten und werden deshalb hier aufgeführt. Mit der vorwärtsgerichteten Regression konnten die folgenden Modelle erstellt werden. Früharterielle Phase (s) 0,35 + 0,21 x Körpermasse R = 0,61 Portalvenöse Phase (s) 13,9 + 0,7 x Körpermasse R = 0,67 An denselben Tieren wurde auch der Zeitpunkt des arteriellen und portalvenösen Peaks im Gefäßlumen der Aorta abdominalis und der Vena portae gemessen. Dieser wurde im Mittelwert nach 24,5 ± 8,6 Sekunden und nach 43,6 ± 13,4 Sekunden erreicht. Der Zeitpunkt des arteriellen Peaks weist den höchsten Korrelationskoeffizienten mit dem Gewicht in der vorliegenden Arbeit auf. Anhand einer vorwärtsgerichteten Regression konnten die folgenden Modelle erstellt werden. Arterieller Peak1 (s) 6,13 + 0,63 x Körpermasse R = 0,9 Arterieller Peak2 (s) 12,23 + 0,61 x Körpermasse – 0,07 Herzfrq. R = 0,92 Portalvenöser Peak1 (s) 24,5 + 0,65 x Körpermasse R = 0,6 Portalvenöser Peak2 (s) 17,5 + 0,71 x Körpermasse – 0,07 Alter R = 0,66 Die Ergebnisse zeigen, dass anhand einfach erfassbarer Patientenparametern bedingt eine zielführende Planung einer Multiphasen-CT möglich ist. Aufgrund der sehr hohen Korrelationskoeffizienten zwischen dem arteriellen Peak und den klinischen Parametern ist die Anwendung dieser Gleichungen zum Errechnen des arteriellen Peaks sehr sinnvoll klinisch anzuwenden. Da diese Arbeit den Nachweis erbracht hat, dass zum Zeitpunkt des arteriellen Peaks noch eine auswertbare arterielle Phase im Leberparenchym besteht, kann diese Gleichung sowohl bei der Detektion von Leberherden als auch bei Gefäßanomalien genutzt werden.

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Background:There is controversial evidence with regard to the significance of peripheral arterial disease (PAD) as an indicator for future stroke risk. We aimed to quantify the risk increase for mortality and morbidity associated with PAD. Methods:In an open, prospective, noninterventional cohort study in the primary care setting, a total of 6,880 unselected patients ≧65 years were categorized according to the presence or absence of PAD and followed up for vascular events or deaths over 5 years. PAD was defined as ankle-brachial index (ABI) <0.9 or history of previous peripheral revascularization and/or limb amputation and/or intermittent claudication. Associations between known cardiovascular risk factors including PAD and cerebrovascular mortality/events were analyzed in a multivariate Cox regression model. Results:During the 5-year follow-up [29,915 patient-years (PY)], 183 patients had a stroke (incidence per 1,000 PY: 6.1 cases). In patients with PAD (n = 1,429) compared to those without PAD (n = 5,392), the incidence of all stroke types standardized per 1,000 PY, with the exception of hemorrhagic stroke, was about doubled (for fatal stroke tripled). The corresponding adjusted hazard ratios were 1.6 (95% confidence interval, CI, 1.1–2.2) for total stroke, 1.7 (95% CI 1.2–2.5) for ischemic stroke, 0.7 (95% CI 0.2–2.2) for hemorrhagic stroke, 2.5 (95% CI 1.2–5.2) for fatal stroke and 1.4 (95% CI 0.9–2.1) for nonfatal stroke. Lower ABI categories were associated with higher stroke rates. Besides high age, previous stroke and diabetes mellitus, PAD was a significant independent predictor for ischemic stroke. Conclusions:The risk of stroke is substantially increased in PAD patients, and PAD is a strong independent predictor for stroke. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Zusammenfassung Gefäßerkrankungen und Diabetes mellitus nehmen als Krankheiten der modernen Zivilisation zu. Sie gehen oft mit dem Risiko einer Amputation einher. Trotz verbesserter Therapie aufgrund des medizinischen Fortschritts steigen die Amputationsraten. Besonders gefährdet sind Patienten mit Diabetes mellitus. Aufgrund des besonderen Atherosklerosebefallsmusters mit Verschluss der kruralen Gefäße bei relativer Aussparung der Oberschenkel- und Fußarterien erzielen pedale Bypässe bei diabetischen Patienten besonders gute Ergebnisse im Hinblick auf die Wiederherstellung der Fußdurchblutung. Ein pedaler Bypass kann eine drohende Amputation oft verhindern. Voraussetzungen für eine pedale Bypass-Operation sind umfassende anatomische Kenntnisse über die Variabilität der Arterien im Operationsgebiet. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit den Gefäßvariationen an Unterschenkel und Fuß. Mit unterschiedlichen Methoden wurden Alkohol-fixierte (n=12) und Thiel-fixierte (n=10) Beinpräparate auf arterielle Variabilität untersucht. Die Alkohol-fixierten Präparate wurden makroskopisch präpariert und fotografisch dokumentiert, außerdem erfolgte eine Probenentnahme zur histologischen Untersuchung der Atherosklerosegrade in verschiedenen Gefäßregionen (n=32) und die Herstellung von zwei Dauerpräparaten. An Thiel-fixiertem Material wurde die Digitale Subtraktionsangiographie (DSA) getestet. Folgende Fragestellungen waren zu beantworten: 1. Welche Variationen der Blutgefäße finden sich für den Unterschenkel und Fuß? Wie kommunizieren die Gefäße zwischen Fußsohle und Fußrücken? 2. Wie können kleinste Gefäße am Fuß präpariert und fotografisch dokumentiert werden? 3. Lässt sich an fixiertem Leichenmaterial eine Digitale Subtraktionsangiographie durchzuführen? 4. Zeigen proximale und distale Blutgefäße des Beines einen unterschiedlichen Befall der Atherosklerose? 5. Welche Bedeutung hat die Herstellung von Dauerpräparaten für den studentischen Unterricht? 6. Welche Bedeutung hat die makroskopische Anatomie für die Klinik? Die Ergebnisse und Schlussfolgerungen sind: 1. Während der makroskopischen Präparation fanden sich folgende Variationen: Trifurkation, Truncus tibiofibularis anterior mit hohem Abgang der A. tibialis posterior und Abgang der A. tibialis anterior aus der A. fibularis, eine sehr dominante A. fibularis bei schwach ausgeprägter A. tibialis posterior, ein Arcus plantaris durch den zweiten intermetatarsalen Spalt laufend, kräftig ausgebildete A. plantaris profunda, kräftiger tiefer Ast der A. plantaris medialis, stark ausgeprägte A. arcuata. Die den Arcus plantaris versorgenden Arterien, vor allem die A. plantaris lateralis und die A. plantaris profunda, variieren stark in ihrer Ausprägung. Sie sind Teil der „Ringanastomose”, die eine Durchblutung des Fußes über die Verbindungen verschiedener Gefäße zwischen Fußsohle und Fußrücken gewährleistet. Neben der A. plantaris profunda, die auch als Ramus perforans I bezeichnet wird, gibt es zwischen den Aa. metatarsales plantares und dorsales Verbindungen, die Rr. perforantes II-IV, die bei schwach ausgeprägter A. plantaris profunda die Gefäßversorgung sicherstellen und entsprechend stärker ausgebildet sein können. Die A. fibularis kann über ihre kommunizierenden Äste, dem Ramus perforans zur A. dorsalis pedis oder dem Ramus communicans zur A. tibialis posterior, an der arteriellen Versorgung der Fußsohle beteiligt sein. Bei schwacher Ausbildung der A. tibialis posterior und/oder A. tibialis anterior kann diese durch die A. fibularis als phylogenetisch ältestes und damit konstantestes Gefäß der drei Unterschenkelarterien sogar teilweise oder vollständig ersetzt werden. Die „Ringanastomose“ hat für die Gefäßchirurgie eine große Bedeutung. Beim popliteodistalen Bypass orientiert sich die Wahl des distalen Anschlussgefäßes daran, über welches Gefäß sich der Arcus plantaris angiographisch füllt. Eine Kollateralbildung beim Erwachsenen infolge atherosklerotischer Veränderungen über ursprünglich embryologische Gegebenheiten ist denkbar. 2. Die makroskopische Präparation kleinster Gefäße am Fuß wird durch die Injektion der roten Injektionslösung Microfil® erleichtert. Zur fotografischen Dokumentation ist eine Farbmarkierung der Arterien von außen notwendig, um den Gefäßverlauf sichtbar zu machen. 3. Digitale Subtraktionsangiographie an Leichenmaterial ist nur an Thiel-fixiertem Material möglich, da diese Methode die Gewebeverhältnisse in ihrer natürlichen Konsistenz erhält. Das Einbinden der Schleusen und die Injektion von Kontrastmittel in das Gefäßsystem sind durchführbar, weil die Gefäßlumina durchgängig bleiben. Alkohol- oder Formaldehyd-fixiertes Material ist für diese Zwecke ungeeignet, da das Gewebe aushärtet und in den Gefäßen befindliche Blutreste koagulieren. Dadurch wird eine Kontrastmittel-Injektion unmöglich. 4. Dass histologische Färbungen an langzeitfixiertem Material möglich sind, konnte bestätigt werden. Nach Modifikation der Färbevorschriften erlauben sie die Bewertung des Atherosklerosegrades. Der schwerste Befall mit Grad 4 befindet sich in den Arterien der Kniekehle. Die Fußarterien sind mit Grad 2 geringer befallen. 5. Dauerpräparate verbleiben in der anatomischen Lehrsammlung bzw. im Fundus von Anschauungsmaterial. Sie werden zukünftig zur Demonstration anatomischer Strukturen im Rahmen klinischer Kurse und im Studentenunterricht verwendet. 6. Die Anatomie als Grundlagenfach der Medizin hat in der Lehre einen hohen Stellenwert und in allen Studienabschnitten eine hohe klinische Relevanz. Gemeinsame Lehrveranstaltungen von Anatomie und Klinik wecken bei Studenten großes Interesse und fördern die Motivation. Im Rahmen der ärztlichen Aus- und Weiterbildung werden in klinischen Kursen am Institut für Anatomie beispielsweise Untersuchungsmethoden und Operationsbedingungen simuliert. Kliniker wiederholen, festigen oder vertiefen ihre anatomischen Kenntnisse. Vor allem die chirurgischen Fächer profitieren von diesen praktischen Trainingsmöglichkeiten. Wie die Arbeit am Beispiel der Gefäßchirurgie zeigt, bedingt eine gute Zusammenarbeit zwischen Anatomie und Klinik eine sichere klinische Praxis und eine lebendige Anatomie mit klinischen Bezügen. / Summary Vascular diseases and diabetes mellitus show rising frequency in the Western world and are often accompanied by amputation. The amputation rate is still increasing despite major developments in diagnostics and therapy. Especially patients with diabetes mellitus are at high risk. Because of the special pattern with more severe atherosclerosis in the crural vessels than in the femoral and pedal arteries, the pedal bypass surgery provides excellent vessel patency and limb salvage rates in diabetic patients and can often prevent amputation. A solid knowledge about anatomical variations in the operating area is a precondition for bypass operations. This dissertation deals with variations of arteries from the lower leg and foot. Lower legs from alcohol-fixed and Thiel-fixed cadavers were examined with different methods: The alcohol-fixed legs (n=12) were dissected macroscopically for variations of the arteries and documented by photographes. Samples along the vessel course (n=32) were taken for histological evaluation of the atherosclerotic degrees. Two legs were plastinated with polyethylene glycol. The Thiel-fixed legs (n=10) were tested for digital subtraction angiography (DSA). The following questions had to be answered: 1. Which arterial variations can be found for the lower leg and foot? How do the vessels communicate between the sole and the dorsum of the foot? 2. How are small foot vessels dissected for photographical documentation? 3. Can Thiel-fixed material be used for DSA? 4. Do proximal and distal vessels show different degrees of atherosclerosis? 5. Which relevance does plastination have for the medical education? 6. How important is Gross anatomy for the clinicians? Results and conclusions: 1. The following variations occurred: trifurcation, anterior tibiofibular truncus with high branching from the posterior tibial artery and the anterior tibial artery originating from the fibular artery, dominant fibular artery, plantar arch running through the second interosseus space, dominant deep plantar artery, dominant deep branch of the medial plantar artery, prominent arcuate artery. The arteries for the plantar arch, supplying most of the foot arteries, show a high diversification. They are part of the “ring anastomosis” which assures a good blood supply via different vessels connecting the dorsum and the sole of the foot. Beside the deep plantar artery, also named as “perforating branch I”, there are other connecting branches between the plantar and dorsal metatarsal arteries - the perforating braches II, III and IV. These branches are highly developed in case of an undeveloped deep plantar artery. The fibular artery can be involved in the blood supply of the foot via a communicating branch to the posterior tibial artery and the perforating branch to the dorsalis pedis artery. The fibular artery, which is phylogenetically the oldest crural vessel, can be highly developed in case of inferior anterior tibial artery and/or posterior tibial artery. The “ring anastomosis” is very important for vascular surgery. The inflow and outflow vessels of a popliteodistal bypass are chosen after angiography of the plantar arch showing the vessel for the supply of the plantar arch. 2. Macroscopical dissection of very small foot vessels can be facilitated by injection of a special plastic, Microfil®-solution. The arteries have to be additionally coloured by help of special markers for photographical documentation. 3. DSA can just be done with Thiel-fixed material. Thiel-fixation allows DSA because maintained in situ conditions. The blood is not coagulated and the vessels stay patent for contrast medium. Alcohol-fixed or formaldehyde-fixed material is not suitable for DSA because of clotted blood in the vessels impeding injection of contrast agent. 4. It is confirmed that histological examination is possible with long fixed material. After modification of the staining protocol the sections could be used for evaluation of the atherosclerotic degree. The popliteal arteries are more affected with degree 4 in comparison to the foot arteries with degree 2. 5. Plastinates are displayed in the anatomical collection of the Institute for Anatomy. They will be used for anatomical demonstrations in the lessons of students and in clinical courses. 6. Anatomy as basic knowledge is very important for teaching medical students and has a high clinical relevance in every phase of the medical course. Interdisciplinary lessons between anatomy and clinical disciplines awake interest and motivate students. Advanced medical training is obtained at the Institute for Anatomy by simulating endoscopic examination and developing new surgical techniques. Clinicians repeat, stabilize and deepen their anatomical knowledge. Especially surgeons benefit from these training possibilities. Using the example of vascular bypass surgery the present dissertation shows the value of a good cooperation between anatomy and clinic to provide a safe clinical practice and a lively anatomy with clinical references.

Arteriosklerose führt zu schwerwiegenden klinischen Komplikationen bei Herz-Kreislauf-erkrankungen, welche die führenden Todesursachen in den westlichen Industrieländern sind. Die Arteriosklerose ist typischerweise eine Erkrankung arterieller Gefäße und betrifft nicht die venöse Gefäßwand. Bei der Entstehung von Arteriosklerose spielen die Endothelzellen als Barrierezellen und Regulatoren der Gefäßfunktion eine Schlüsselrolle. Ein wichtiger Schwerpunkt der Forschung ist die Differenzierung der Endothelzellen. Arterielle und venöse Endothelzellen weisen schon im frühen Embryonalstadium unterschiedliche Phänotypen auf. Ein besseres Verständnis der arterio-venösen Differenzierung wäre von großer Bedeutung für antiarteriosklerotische Therapien. Darüber hinaus könnte eine Reprogrammierung (z.B. von Vene in Arterie) entscheidend für neue Therapieansätze bei der Senkung der Restenoserate venöser Bypässe von Patienten mit koronarer Herzkrankheit und bei AV-Shunt-Operationen von dialysepflichtigen Patienten sein. In dieser Arbeit wurden differenzierte humane primäre arterielle und venöse Endothelzellen nach Genmodulation untersucht. Der Fokus der Genmodulation wurde auf das arterielle Markergen Hey2 und auf das venöse Markergen COUP-TFII gelegt. Das arterielle Markergen Hey2 ist ein Zielgen der Notch-Signalkaskade, während der molekulare Mechanismus der Rolle von COUP-TFII bei der venösen Differenzierung noch nicht bekannt ist. Daher wurde der Einfluss des arteriellen Markergens Hey2 und des venösen Markergens COUP-TFII auf die Notch-Signalkaskade untersucht, um ein besseres Verständnis über die molekularen Mechanismen der arterio-venösen Differenzierung zu gewinnen. Da humane primäre Endothelzellen mit kommerziell verfügbaren Transfektionsmitteln schwer transfizierbar sind, wurde zunächst ein lentivirales Vektorsystem etabliert. Hiermit wurde eine erfolgreiche und stabile Genexpression bzw. Genrepression in arteriellen und venösen Endothelzellen ermöglicht. Die Genmodulationen in arteriellen Endothelzellen, die durch die Expression des venösen Markergen COUP-TFII bzw. durch die Repression des arterellen Markergen Hey2 verursacht wurden, führten zu der neuen Erkenntnis, dass das venöse Markergen COUP-TFII in arteriellen Endothelzellen als ein Repressor des arteriellen Markergens Hey2 fungiert. Diese Repression wird durch eine direkte Bindung von COUP-TFII an den Hey2-Promotor vermittelt. Die COUP-TFII Expression bewirkte keine Veränderung in der Expression von Notch4, Dll4 und Nrp1. Dies könnte bedeuten, dass (i) COUP-TFII in arteriellen Endothelzellen kein Regulator von diesen Genen ist, (ii) Kooperationspartner von COUP-TFII fehlen, die in arteriellen Endothelzellen nicht vorhanden sind, oder (iii) der molekulare Mechanismus dieser Gene aufgrund seiner wichtigen Rolle nicht durch die Modifikation eines einzigen Gens beeinflussbar ist, da die Gene der Notch-Signalkaskade redundant kontrolliert werden. In venösen Endothelzellen wurden Genmodulationen durch Expression des arteriellen Markergens Hey2 bzw. durch die Repression des venösen Markergens COUP-TFII durchgeführt. Eine Expression des arteriellen Markergens Hey2 in venösen Endothelzellen konnte nicht die Expression der Gene der Notch-Signalkaskade aktivieren. Dies bedeutet, dass die Regulation dieser Gene durch einen übergeordneten molekularen Mechanismus gesichert ist. Interessanterweise konnte die Expression von Hey2 eine Reduktion der Hey1 Expression bewirken. Dies ist ein alternativer Effekt von Hey2 im Vergleich zu arteriellen Endothelzellen. Eine Repression des venösen Markergens COUP-TFII konnte die Expression der Gene Dll4, EphrinB2 und EphB4 induzieren. Vermutlich ist die Induktion der EphB4 Expression ein Kompensationsmechanismus auf die reduzierte COUP-TFII Expression. COUP-TFII sichert den venösen Phänotyp wahrscheinlich durch die Repression von EphrinB2 und Dll4, wobei die Reduktion von Dll4 vermutlich eine größere Bedeutung hat. Da Dll4 ein Ligand und Aktivator der Notch-Signalkaskade ist, ist seine Repression entscheidend für venöse Endothelzellen. Das arterielle Markergen Hey2 ist für die normale Embryogenese von großer Bedeutung, jedoch ist Hey2 als eines der Zielgene der Notch-Signalkaskade wahrscheinlich nicht in der Lage, molekulare Mechanismen, die zu unterschiedlichen endothelialen Phänotypen führen, zu aktivieren. Um arterielle Endothelzellen zu einem Reprogramming zu bewegen, wären wahrscheinlich Genmodulationen der Mitglieder der Notch-Signalkaskade, die upstream von Hey2 liegen, nötig. Hingegen ist die Rolle des venösen Markergens COUP-TFII in der Regulation der arterio-venösen Differenzierung von entscheidender Bedeutung. COUP-TFII spielt eine direkte Rolle in der Aufrechterhaltung der venösen Identität. Die Repression von COUP-TFII in venösen Endothelzellen bewirkt, dass sich die Expression des Gens Dll4, das die Notch-Signalkaskade aktiviert, in Richtung des arteriellen Expressionsniveaus bewegt. Für eine Reprogrammierung der venösen Endothelzellen in einen arteriellen Phänotyp ist das venöse Markergen COUP-TFII eines der Zielgene.

Arteriosklerose führt zu schwerwiegenden klinischen Komplikationen bei Herz-Kreislauf-erkrankungen, welche die führenden Todesursachen in den westlichen Industrieländern sind. Die Arteriosklerose ist typischerweise eine Erkrankung arterieller Gefäße und betrifft nicht die venöse Gefäßwand. Bei der Entstehung von Arteriosklerose spielen die Endothelzellen als Barrierezellen und Regulatoren der Gefäßfunktion eine Schlüsselrolle. Ein wichtiger Schwerpunkt der Forschung ist die Differenzierung der Endothelzellen. Arterielle und venöse Endothelzellen weisen schon im frühen Embryonalstadium unterschiedliche Phänotypen auf. Ein besseres Verständnis der arterio-venösen Differenzierung wäre von großer Bedeutung für antiarteriosklerotische Therapien. Darüber hinaus könnte eine Reprogrammierung (z.B. von Vene in Arterie) entscheidend für neue Therapieansätze bei der Senkung der Restenoserate venöser Bypässe von Patienten mit koronarer Herzkrankheit und bei AV-Shunt-Operationen von dialysepflichtigen Patienten sein. In dieser Arbeit wurden differenzierte humane primäre arterielle und venöse Endothelzellen nach Genmodulation untersucht. Der Fokus der Genmodulation wurde auf das arterielle Markergen Hey2 und auf das venöse Markergen COUP-TFII gelegt. Das arterielle Markergen Hey2 ist ein Zielgen der Notch-Signalkaskade, während der molekulare Mechanismus der Rolle von COUP-TFII bei der venösen Differenzierung noch nicht bekannt ist. Daher wurde der Einfluss des arteriellen Markergens Hey2 und des venösen Markergens COUP-TFII auf die Notch-Signalkaskade untersucht, um ein besseres Verständnis über die molekularen Mechanismen der arterio-venösen Differenzierung zu gewinnen. Da humane primäre Endothelzellen mit kommerziell verfügbaren Transfektionsmitteln schwer transfizierbar sind, wurde zunächst ein lentivirales Vektorsystem etabliert. Hiermit wurde eine erfolgreiche und stabile Genexpression bzw. Genrepression in arteriellen und venösen Endothelzellen ermöglicht. Die Genmodulationen in arteriellen Endothelzellen, die durch die Expression des venösen Markergen COUP-TFII bzw. durch die Repression des arterellen Markergen Hey2 verursacht wurden, führten zu der neuen Erkenntnis, dass das venöse Markergen COUP-TFII in arteriellen Endothelzellen als ein Repressor des arteriellen Markergens Hey2 fungiert. Diese Repression wird durch eine direkte Bindung von COUP-TFII an den Hey2-Promotor vermittelt. Die COUP-TFII Expression bewirkte keine Veränderung in der Expression von Notch4, Dll4 und Nrp1. Dies könnte bedeuten, dass (i) COUP-TFII in arteriellen Endothelzellen kein Regulator von diesen Genen ist, (ii) Kooperationspartner von COUP-TFII fehlen, die in arteriellen Endothelzellen nicht vorhanden sind, oder (iii) der molekulare Mechanismus dieser Gene aufgrund seiner wichtigen Rolle nicht durch die Modifikation eines einzigen Gens beeinflussbar ist, da die Gene der Notch-Signalkaskade redundant kontrolliert werden. In venösen Endothelzellen wurden Genmodulationen durch Expression des arteriellen Markergens Hey2 bzw. durch die Repression des venösen Markergens COUP-TFII durchgeführt. Eine Expression des arteriellen Markergens Hey2 in venösen Endothelzellen konnte nicht die Expression der Gene der Notch-Signalkaskade aktivieren. Dies bedeutet, dass die Regulation dieser Gene durch einen übergeordneten molekularen Mechanismus gesichert ist. Interessanterweise konnte die Expression von Hey2 eine Reduktion der Hey1 Expression bewirken. Dies ist ein alternativer Effekt von Hey2 im Vergleich zu arteriellen Endothelzellen. Eine Repression des venösen Markergens COUP-TFII konnte die Expression der Gene Dll4, EphrinB2 und EphB4 induzieren. Vermutlich ist die Induktion der EphB4 Expression ein Kompensationsmechanismus auf die reduzierte COUP-TFII Expression. COUP-TFII sichert den venösen Phänotyp wahrscheinlich durch die Repression von EphrinB2 und Dll4, wobei die Reduktion von Dll4 vermutlich eine größere Bedeutung hat. Da Dll4 ein Ligand und Aktivator der Notch-Signalkaskade ist, ist seine Repression entscheidend für venöse Endothelzellen. Das arterielle Markergen Hey2 ist für die normale Embryogenese von großer Bedeutung, jedoch ist Hey2 als eines der Zielgene der Notch-Signalkaskade wahrscheinlich nicht in der Lage, molekulare Mechanismen, die zu unterschiedlichen endothelialen Phänotypen führen, zu aktivieren. Um arterielle Endothelzellen zu einem Reprogramming zu bewegen, wären wahrscheinlich Genmodulationen der Mitglieder der Notch-Signalkaskade, die upstream von Hey2 liegen, nötig. Hingegen ist die Rolle des venösen Markergens COUP-TFII in der Regulation der arterio-venösen Differenzierung von entscheidender Bedeutung. COUP-TFII spielt eine direkte Rolle in der Aufrechterhaltung der venösen Identität. Die Repression von COUP-TFII in venösen Endothelzellen bewirkt, dass sich die Expression des Gens Dll4, das die Notch-Signalkaskade aktiviert, in Richtung des arteriellen Expressionsniveaus bewegt. Für eine Reprogrammierung der venösen Endothelzellen in einen arteriellen Phänotyp ist das venöse Markergen COUP-TFII eines der Zielgene.

EINLEITUNG: Die „Hypertension and Diabetes Risk Screening and Awareness (HYDRA-)-Studie“ beschrieb und quantifizierte erstmals umfassend und bundesweit in einer Reihe von Publikationen1- 10 (siehe auch www.hydra-studie.de) die hausärztliche Versorgungssituation von Patienten mit arterieller Hypertonie und Diabetes mellitus. Mit Hilfe dieser Studie konnten neue Erkenntnisse zur Häufigkeit und Schwere, zu häufigen Begleit- oder Folgeerkrankungen, sowie zur Therapie dieser beiden Erkrankungen gewonnen werden. Insgesamt wurden im September 2001 in einer bundesrepräsentativen Stichprobe von 1.912 zufällig ausgewählten primärärztlichen Praxen (auf der Grundlage des IMS-Registers, Instituts für Medizinische Statistik, Frankfurt) eine Stichtagsbefragung von 45125 nicht-selektierter, konsekutiver Patienten ab dem 16. Lebensjahr durchgeführt (60,0 Prozent Frauen; Altersgruppen: 12,7 Prozent 16 bis 29 Jahre, 21,9 Prozent 30 bis 44 Jahre, 23,2 Prozent: 45 bis 59 Jahre, 42,2 Prozent: = 60 Jahre) und ihre Erkrankungen und Interventionen dokumentiert. Im folgenden Beitrag sollen die Ergebnisse für Sachsen gesondert berichtet und den bundesdeutschen Ergebnissen gegenübergestellt werden. In Sachsen nahmen an der HYDRA-Studie n=126 Ärzte teil, die an zwei aufeinander folgenden Studientagen insgesamt 2.407 Patienten dokumentierten. Die Datenerhebung erfolgte im Rahmen eines klinischepidemiologischen Stufendesigns: (i) Zunächst wurden die teilnehmenden Ärzte in einer Voruntersuchung hinsichtlich ihrer Ausbildungsund Praxismerkmale, ihren Erfahrungen und Problemen mit Hypertonikern und Diabetikern sowie ihren Einstellungen zu diesen Patientengruppen befragt. (ii) Am Erhebungstag wurden alle Patienten, die die teilnehmenden Praxen aufsuchten, ausführlich zu ihren Beschwerden, Krankheiten sowie zu ihrem Gesundheitsverhalten befragt (Patientenfragebogen). (iii) Die Ärzte dokumentierten dann für jeden Patienten die von ihnen vergebenen klinischen Diagnosen sowie die Therapie (Arztbogen); zudem wurden ausgewählte Messwerte am Studientag erfasst (Blutdruck, Mikroalbuminurie mit Micral-Teststreifen) und weitere Laborwerte aus der Akte entnommen. Für die ärztlichen Diagnosen wurden keine Vorgaben (zum Beispiel Nennung von Grenzwerten) gemacht. Die Methodik der Studie und wesentliche Ergebnisse wurden in einer Reihe von Originalarbeiten detailliert beschrieben.5

Zusammenfassung Gefäßerkrankungen und Diabetes mellitus nehmen als Krankheiten der modernen Zivilisation zu. Sie gehen oft mit dem Risiko einer Amputation einher. Trotz verbesserter Therapie aufgrund des medizinischen Fortschritts steigen die Amputationsraten. Besonders gefährdet sind Patienten mit Diabetes mellitus. Aufgrund des besonderen Atherosklerosebefallsmusters mit Verschluss der kruralen Gefäße bei relativer Aussparung der Oberschenkel- und Fußarterien erzielen pedale Bypässe bei diabetischen Patienten besonders gute Ergebnisse im Hinblick auf die Wiederherstellung der Fußdurchblutung. Ein pedaler Bypass kann eine drohende Amputation oft verhindern. Voraussetzungen für eine pedale Bypass-Operation sind umfassende anatomische Kenntnisse über die Variabilität der Arterien im Operationsgebiet. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit den Gefäßvariationen an Unterschenkel und Fuß. Mit unterschiedlichen Methoden wurden Alkohol-fixierte (n=12) und Thiel-fixierte (n=10) Beinpräparate auf arterielle Variabilität untersucht. Die Alkohol-fixierten Präparate wurden makroskopisch präpariert und fotografisch dokumentiert, außerdem erfolgte eine Probenentnahme zur histologischen Untersuchung der Atherosklerosegrade in verschiedenen Gefäßregionen (n=32) und die Herstellung von zwei Dauerpräparaten. An Thiel-fixiertem Material wurde die Digitale Subtraktionsangiographie (DSA) getestet. Folgende Fragestellungen waren zu beantworten: 1. Welche Variationen der Blutgefäße finden sich für den Unterschenkel und Fuß? Wie kommunizieren die Gefäße zwischen Fußsohle und Fußrücken? 2. Wie können kleinste Gefäße am Fuß präpariert und fotografisch dokumentiert werden? 3. Lässt sich an fixiertem Leichenmaterial eine Digitale Subtraktionsangiographie durchzuführen? 4. Zeigen proximale und distale Blutgefäße des Beines einen unterschiedlichen Befall der Atherosklerose? 5. Welche Bedeutung hat die Herstellung von Dauerpräparaten für den studentischen Unterricht? 6. Welche Bedeutung hat die makroskopische Anatomie für die Klinik? Die Ergebnisse und Schlussfolgerungen sind: 1. Während der makroskopischen Präparation fanden sich folgende Variationen: Trifurkation, Truncus tibiofibularis anterior mit hohem Abgang der A. tibialis posterior und Abgang der A. tibialis anterior aus der A. fibularis, eine sehr dominante A. fibularis bei schwach ausgeprägter A. tibialis posterior, ein Arcus plantaris durch den zweiten intermetatarsalen Spalt laufend, kräftig ausgebildete A. plantaris profunda, kräftiger tiefer Ast der A. plantaris medialis, stark ausgeprägte A. arcuata. Die den Arcus plantaris versorgenden Arterien, vor allem die A. plantaris lateralis und die A. plantaris profunda, variieren stark in ihrer Ausprägung. Sie sind Teil der „Ringanastomose”, die eine Durchblutung des Fußes über die Verbindungen verschiedener Gefäße zwischen Fußsohle und Fußrücken gewährleistet. Neben der A. plantaris profunda, die auch als Ramus perforans I bezeichnet wird, gibt es zwischen den Aa. metatarsales plantares und dorsales Verbindungen, die Rr. perforantes II-IV, die bei schwach ausgeprägter A. plantaris profunda die Gefäßversorgung sicherstellen und entsprechend stärker ausgebildet sein können. Die A. fibularis kann über ihre kommunizierenden Äste, dem Ramus perforans zur A. dorsalis pedis oder dem Ramus communicans zur A. tibialis posterior, an der arteriellen Versorgung der Fußsohle beteiligt sein. Bei schwacher Ausbildung der A. tibialis posterior und/oder A. tibialis anterior kann diese durch die A. fibularis als phylogenetisch ältestes und damit konstantestes Gefäß der drei Unterschenkelarterien sogar teilweise oder vollständig ersetzt werden. Die „Ringanastomose“ hat für die Gefäßchirurgie eine große Bedeutung. Beim popliteodistalen Bypass orientiert sich die Wahl des distalen Anschlussgefäßes daran, über welches Gefäß sich der Arcus plantaris angiographisch füllt. Eine Kollateralbildung beim Erwachsenen infolge atherosklerotischer Veränderungen über ursprünglich embryologische Gegebenheiten ist denkbar. 2. Die makroskopische Präparation kleinster Gefäße am Fuß wird durch die Injektion der roten Injektionslösung Microfil® erleichtert. Zur fotografischen Dokumentation ist eine Farbmarkierung der Arterien von außen notwendig, um den Gefäßverlauf sichtbar zu machen. 3. Digitale Subtraktionsangiographie an Leichenmaterial ist nur an Thiel-fixiertem Material möglich, da diese Methode die Gewebeverhältnisse in ihrer natürlichen Konsistenz erhält. Das Einbinden der Schleusen und die Injektion von Kontrastmittel in das Gefäßsystem sind durchführbar, weil die Gefäßlumina durchgängig bleiben. Alkohol- oder Formaldehyd-fixiertes Material ist für diese Zwecke ungeeignet, da das Gewebe aushärtet und in den Gefäßen befindliche Blutreste koagulieren. Dadurch wird eine Kontrastmittel-Injektion unmöglich. 4. Dass histologische Färbungen an langzeitfixiertem Material möglich sind, konnte bestätigt werden. Nach Modifikation der Färbevorschriften erlauben sie die Bewertung des Atherosklerosegrades. Der schwerste Befall mit Grad 4 befindet sich in den Arterien der Kniekehle. Die Fußarterien sind mit Grad 2 geringer befallen. 5. Dauerpräparate verbleiben in der anatomischen Lehrsammlung bzw. im Fundus von Anschauungsmaterial. Sie werden zukünftig zur Demonstration anatomischer Strukturen im Rahmen klinischer Kurse und im Studentenunterricht verwendet. 6. Die Anatomie als Grundlagenfach der Medizin hat in der Lehre einen hohen Stellenwert und in allen Studienabschnitten eine hohe klinische Relevanz. Gemeinsame Lehrveranstaltungen von Anatomie und Klinik wecken bei Studenten großes Interesse und fördern die Motivation. Im Rahmen der ärztlichen Aus- und Weiterbildung werden in klinischen Kursen am Institut für Anatomie beispielsweise Untersuchungsmethoden und Operationsbedingungen simuliert. Kliniker wiederholen, festigen oder vertiefen ihre anatomischen Kenntnisse. Vor allem die chirurgischen Fächer profitieren von diesen praktischen Trainingsmöglichkeiten. Wie die Arbeit am Beispiel der Gefäßchirurgie zeigt, bedingt eine gute Zusammenarbeit zwischen Anatomie und Klinik eine sichere klinische Praxis und eine lebendige Anatomie mit klinischen Bezügen. / Summary Vascular diseases and diabetes mellitus show rising frequency in the Western world and are often accompanied by amputation. The amputation rate is still increasing despite major developments in diagnostics and therapy. Especially patients with diabetes mellitus are at high risk. Because of the special pattern with more severe atherosclerosis in the crural vessels than in the femoral and pedal arteries, the pedal bypass surgery provides excellent vessel patency and limb salvage rates in diabetic patients and can often prevent amputation. A solid knowledge about anatomical variations in the operating area is a precondition for bypass operations. This dissertation deals with variations of arteries from the lower leg and foot. Lower legs from alcohol-fixed and Thiel-fixed cadavers were examined with different methods: The alcohol-fixed legs (n=12) were dissected macroscopically for variations of the arteries and documented by photographes. Samples along the vessel course (n=32) were taken for histological evaluation of the atherosclerotic degrees. Two legs were plastinated with polyethylene glycol. The Thiel-fixed legs (n=10) were tested for digital subtraction angiography (DSA). The following questions had to be answered: 1. Which arterial variations can be found for the lower leg and foot? How do the vessels communicate between the sole and the dorsum of the foot? 2. How are small foot vessels dissected for photographical documentation? 3. Can Thiel-fixed material be used for DSA? 4. Do proximal and distal vessels show different degrees of atherosclerosis? 5. Which relevance does plastination have for the medical education? 6. How important is Gross anatomy for the clinicians? Results and conclusions: 1. The following variations occurred: trifurcation, anterior tibiofibular truncus with high branching from the posterior tibial artery and the anterior tibial artery originating from the fibular artery, dominant fibular artery, plantar arch running through the second interosseus space, dominant deep plantar artery, dominant deep branch of the medial plantar artery, prominent arcuate artery. The arteries for the plantar arch, supplying most of the foot arteries, show a high diversification. They are part of the “ring anastomosis” which assures a good blood supply via different vessels connecting the dorsum and the sole of the foot. Beside the deep plantar artery, also named as “perforating branch I”, there are other connecting branches between the plantar and dorsal metatarsal arteries - the perforating braches II, III and IV. These branches are highly developed in case of an undeveloped deep plantar artery. The fibular artery can be involved in the blood supply of the foot via a communicating branch to the posterior tibial artery and the perforating branch to the dorsalis pedis artery. The fibular artery, which is phylogenetically the oldest crural vessel, can be highly developed in case of inferior anterior tibial artery and/or posterior tibial artery. The “ring anastomosis” is very important for vascular surgery. The inflow and outflow vessels of a popliteodistal bypass are chosen after angiography of the plantar arch showing the vessel for the supply of the plantar arch. 2. Macroscopical dissection of very small foot vessels can be facilitated by injection of a special plastic, Microfil®-solution. The arteries have to be additionally coloured by help of special markers for photographical documentation. 3. DSA can just be done with Thiel-fixed material. Thiel-fixation allows DSA because maintained in situ conditions. The blood is not coagulated and the vessels stay patent for contrast medium. Alcohol-fixed or formaldehyde-fixed material is not suitable for DSA because of clotted blood in the vessels impeding injection of contrast agent. 4. It is confirmed that histological examination is possible with long fixed material. After modification of the staining protocol the sections could be used for evaluation of the atherosclerotic degree. The popliteal arteries are more affected with degree 4 in comparison to the foot arteries with degree 2. 5. Plastinates are displayed in the anatomical collection of the Institute for Anatomy. They will be used for anatomical demonstrations in the lessons of students and in clinical courses. 6. Anatomy as basic knowledge is very important for teaching medical students and has a high clinical relevance in every phase of the medical course. Interdisciplinary lessons between anatomy and clinical disciplines awake interest and motivate students. Advanced medical training is obtained at the Institute for Anatomy by simulating endoscopic examination and developing new surgical techniques. Clinicians repeat, stabilize and deepen their anatomical knowledge. Especially surgeons benefit from these training possibilities. Using the example of vascular bypass surgery the present dissertation shows the value of a good cooperation between anatomy and clinic to provide a safe clinical practice and a lively anatomy with clinical references.

Background: Renal denervation (RDN) can reduce cardiac sympathetic activity maintained by arterial hypertension (aHT). Its potential antiarrhythmic effect on rhythm outcome in patients with multi-drug resistant aHT undergoing catheter ablation for atrial fibrillation (AF) is unclear. Methods: The RDN+AF study was a prospective, randomized, two-center trial. Patients with paroxysmal or persistent AF and uncontrolled aHT (mean systolic 24-h ambulatory BP > 135 mmHg) despite taking at least three antihypertensive drugs were enrolled. Patients were 1:2 randomized to either RDN+AF ablation or AF-only ablation. Primary endpoint was freedom from any AF episode > 2 min at 12 months assessed by implantable loop recorder (ILR) or 7d-holter electrocardiogram. Secondary endpoints included rhythm outcome at 24 months, blood pressure control, periprocedural complications, and renovascular safety. Results: The study randomized 61 patients (mean age 65 ± 9 years, 53% men). At 12 months, RDN+AF patients tended to have a greater decrease in ambulatory BPs but did not reach statistical significance. No differences in rhythm outcome were observed. Freedom from AF recurrence in the RDN+AF and AF-only group measured 61% versus 53% p = .622 at 12 months and 39% versus 47% p = .927 at 24 months, respectively. Periprocedural complications occurred in 9/61 patients (15%). No patient died. Conclusion: Among patients with multidrug-resistant aHT and paroxysmal or persistent AF, concomitant RDN+AF ablation was not associated with better blood pressure control or rhythm outcome in comparison to AF-only ablation and medical therapy.

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