Ce projet de maîtrise a comme objectif d'évaluer, dans une cohorte de patients avec polyarthrite inflammatoire débutante, l'existence de différents sous-groupes de patients classifiables selon leurs caractéristiques cliniques lors de l'inclusion dans l'étude. Les patients sont recrutés au Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke (CHUS). Ils doivent être âgés de plus de 18 ans, se présenter avec au moins 3 articulations atteintes d'inflammation articulaire, et ce depuis plus d'un mois et moins de 12 mois. Les patients exclus de l'étude sont ceux atteints d'arthrite microcristalline (ex: Goutte), de collagénose (maladie du tissu conjonctif), ou d'arthrite septique, ainsi que les patients inaptes à consentir. De plus, les patients sont suivis sur une période de 5 ans et réévalués tous les ans. Nous sommes donc en présence d'un dispositif d'observation avec cohorte prospective longitudinale. Chacun des patients est traité selon les traitements disponibles cliniquement et adaptés à sa situation clinique. Une classification hiérarchique a été effectuée chez les 211 premiers patients consécutifs pour lesquels l'information clinique à l'inclusion et à 30 mois était complète. Les variables de l'inclusion qui ont été incorporées dans l'analyse statistique sont: les données démographiques (âge, sexe), certains autoanticorps, le décompte d'articulations gonflées, les paramètres d'inflammation systémique, les paramètres sanguins, si les patients remplissent au moins 4 des 7 critères de classification de la polyarthrite rhumatoïde (PR) selon l'American College of Rheumatology (ACR), la présence de traitements lors de l'inclusion et les dommages articulaires (érosions osseuses et pincements articulaires) sur les radiographies des mains et des pieds. L'analyse statistique a permis l'identification de 5 sous-groupes de patients: 2 avec une meilleure issue clinique (Groupes 1 et 4), 2 avec une issue intermédiaire (Groupes 2 et 3) et 1 avec une très mauvaise issue radiologique et clinique (Groupe 5). Les patients des groupes 1 et 4 ont très peu d'anticorps ou d'érosions, peu d'inflammation systémique, et sont plus jeunes (63% et 47%, âge [< ou =] 50 ans respectivement). Aucun des patients du groupe 4 ne remplit les critères de la classification de la PR, contrairement au groupe 1 (0% vs 100% respectivement). Les patients des groupes 2 et 3 ont généralement des dommages radiographiques à l'inclusion et leur nombre d'érosions osseuses augmente à 30 mois. Les patients du groupe 2 se distinguent par un très faible taux d'anticorps (entre 0% et 17%), tout en présentant fréquemment une inflammation très importante et de l'anémie. Le groupe 3 quant à lui a modérément d'anticorps (entre 40 à 50%), un taux élevé de globules blancs circulants et les patients sont généralement traités très tôt dans le développement de la maladie. Finalement, le groupe 5 est le groupe avec un nombre très important d'anticorps, beaucoup de dommages radiographiques à l'inclusion et à 30 mois, les critères de l'ACR sont généralement remplis et il y a présence d'inflammation systémique. Comme les résultats le suggèrent, cette analyse semble compatible avec d'autres observations qui suggèrent que l'arthrite débutante représente plus d'une maladie. Le groupe 3 ressemble au groupe 5 pour les caractéristiques de l'inclusion. Ceci pourrait indiquer que de traiter très tôt peut, dans certains cas, modifier l'expression des anticorps et l'évolution de la maladie. D'autres analyses plus approfondies seront nécessaires pour améliorer la classification des divers sous-groupes. Éventuellement, un modèle de régression multivarié pourra être utilisé pour prédire l'évolution de la maladie chez de nouveaux patients à partir de leurs caractéristiques initiales. Un tel modèle pourrait alors être très utile en clinique pour établir le bon traitement à administrer aux patients en considérant leurs caractéristiques cliniques lors de leur première visite avec le rhumatologue.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les chaînes de glycosaminoglycanes (GAGs) des protéoglycanes (PGs) jouent un rôle majeur dans la régulation de multiples événements cellulaires et le maintien de l'architecture des tissus. Des perturbations de la synthèse des GAGs sont impliquées dans des pathologies d'origine dégénérative, tumorale et génétique, tel que le syndrome progéroïde d'Ehlers-Danlos (ED). Ce déficit résulte de mutations de la [bêta]1,4-galactosyltransférase 7 ([bêta]4GalT7) humaine associées à des atteintes sévères du système musculo-squelettique. En effet, cette enzyme catalyse une étape essentielle de l?initiation de la synthèse des GAGs à partir de la protéine "core" des PGs et de xylosides exogènes. Notre travail a porté sur l'étude structure-fonction de la [bêta]4GalT7 recombinante humaine. Nous avons associé des approches in vitro et ex vivo afin d?explorer le rôle des acides aminés des motifs 163DVD165, 221FWGWGREDDD230 et 257HLH259, strictement conservés au sein des [bêta]4GalTs. L'étude des conséquences de mutations systématiques sur les propriétés cinétiques et fonctionnelles de la [bêta]4GalT7 recombinante a permis d'identifier des acides aminés essentiels du site actif. Nous avons montré que les résidus D165 et H257 forment des liaisons de coordination avec le cation Mn2+ et proposé le rôle du résidu D228 dans la catalyse. Nous avons mis en évidence un rôle central du résidu W224 dans les interactions avec les substrats donneur et accepteur. Nous avons également établi les bases moléculaires des mutations de la [bêta]4GalT7 associées au syndrome ED. Enfin, l'étude de mécanismes de régulation épigénétique des voies de biosynthèse des GAGs dans les cellules H-EMC-SS de chondrosarcome humain a mis en évidence une hyperméthylation spécifique des gènes de la famille des 3-O-sulfotransférases, associée à un phénotype invasif. L'ensemble de ce travail ouvre des perspectives vers de nouvelles stratégies thérapeutiques dans le traitement des arthropathies / Proteoglycans (PGs) and their glycosaminoglycan chains (GAGs), play a major role in the architecture of extracellular matrices and are implicated in numerous cell events. The impairment of GAG synthesis and sulfation is involved in degenerative, tumor and genetic diseases, such as the progeroid form of Ehlers-Danlos (ED) syndrome. This inherited disorder is due to mutations of human [bêta]4GalT7 ([bêta]4GalT7) causing a defect in GAG synthesis, associated with severe musculo-skeletal alterations. Indeed, this enzyme catalyzes a key step in GAG synthesis linked to the core protein of PGs and from exogenous xylosides. Our work has been focused on the structural and functional characterization of human recombinant [bêta]4GalT7 enzyme. We combined in vitro and ex vivo approaches to explore the role of amino acids located in 163DVD165, 221FWGWGREDDD230 and 257HLH259 motifs, which are highly conserved within [bêta]4GalTs. The study of the consequences of site-directed mutations on kinetic and functional properties of the [bêta]4GalT7 enzyme allowed us to identify key active site amino acids. Our results indicate that D165 and H257 residues form coordination bonds with Mn2+ divalent cations. Furthermore, we suggested a catalytic role for D228 residue and highlighted a central role of W224 residue via interactions with the donor and acceptor substrates. We also determined the molecular basis of [bêta]4GalT7 mutations associated with ED syndrome. Finally, the study of epigenetic regulation mechanisms by DNA methylation of GAG biosynthesis in human chondrosarcoma cells (H-EMC-SS) revealed the specific hypermethylation of the 3-O-sulfotransferase gene family, associated with the invasive phenotype of these cells. Together, this work paves the way towards innovative strategies in the treatment of arthropathies

L'arthrose de la main est une pathologie qui engendre des douleurs et des impotences fonctionnelles fortement handicapantes pour la vie quotidienne. Malheureusement, du fait de la complexité biomécanique de la main et du manque de quantification des forces subies par les articulations des doigts, la prévention et la réhabilitation de cette pathologie demeurent problématiques. L'objectif de ce travail doctoral a été de développer une modélisation musculo-squelettique de la main pour améliorer la compréhension de l'arthrose du point de vue biomécanique. Un modèle complet de la main, incluant les cinq doigts et le poignet, ainsi qu'un protocole expérimental de mesure de la cinématique et des forces externes appliquées à la main ont d'abord été développés pour estimer l'ensemble des forces musculaires et des forces articulaires durant la préhension. Ces outils méthodologiques ont permis de clarifier les risques d'arthrose associés aux types de préhension ainsi que ceux spécifiques aux articulations. Afin d'analyser plus précisément les facteurs de risques associés à chaque individu, une méthode d'individualisation des paramètres musculaires a été développée afin de mettre le modèle de la main à l'échelle des capacités réelles des individus. Cette méthode a été employée pour l'analyse de deux patientes et a permis de caractériser les adaptations et les conséquences biomécaniques associées à leurs affections spécifiques. Le modèle de la main et les protocoles expérimentaux développés ont ainsi fournit des données quantifiées qui représentent un intérêt concret pour l'amélioration de la prévention ainsi que pour l'élaboration et l'évaluation de programmes de réhabilitation. / Hand osteoarthritis is a pathology which results in pain and functional impotencies which are problematic for everyday life. Unfortunately, because of the complexity of hand biomechanics and the lack of quantification of finger joint loadings, the prevention and the rehabilitation of this pathology remain problematic. The objective of this doctoral work was to develop the musculoskeletal modelling of the hand to improve the understanding of hand osteoarthritis from a biomechanical point of view. A complete model of the hand, including the five fingers and the wrist, as well as an experimental protocol for measuring hand kinematics and grip forces were first developed to estimate all the muscle forces and joint forces during prehension tasks. These methodological tools have then been used to clarify the risk factors of hand osteoarthritis associated to prehension tasks and to specific joints. To investigate more precisely the risk factors associated to individuals, a method has been developed to individualise muscle parameters of the hand musculoskeletal model in order to provide a better representation of the real performances of each subject. This method has then been applied to the analysis of two osteoarthritis patients and allowed a complete characterization of the specific biomechanical adaptations and consequences associated to their specific affections. The hand musculoskeletal model and the experimental protocols developed during this doctoral work provided quantified data which represents a concrete interest to improve prevention but also to elaborate and evaluate rehabilitation programs.

La performance sportive et la prévention des blessures en cyclisme sont étroitement liées à l'amélioration des capacités physiques, de la technique gestuelle ainsi qu'à l'optimisation du matériel utilisé.Dans ce contexte, nous avons étudié l'influence du recul de selle sur l'efficacité du mouvement de pédalage ainsi que sur les efforts internes au niveau du genou. Une approche de modélisation musculo-squelettique a été développée afin de quantifier indirectement les forces musculaires et articulaires exercées à partir de mesures externes cinématiques et dynamiques. Un intérêt tout particulier a été porté sur l'adéquation entre les mesures des efforts extérieurs, le modèle anthropométrique et les mesures cinématiques afin de diminuer les incohérences dynamiques associées à un système surdéterminé.A partir de ces mesures, les effets du recul de la selle sur la performance ont été évalués à travers l'indice d'efficacité de la force produite à la pédale et un nouvel indice, basé sur le travail mécanique externe. Les résultats ont montré qu'un positionnement de la selle plus reculé augmente l'efficacité du mouvement de pédalage.Concernant la prévention des blessures, notre analyse s'est portée sur l'effet du recul de selle sur deux troubles musculo-squelettiques (TMS) fréquents en cyclisme : le syndrome fémoro-patellaire et le syndrome de la bandelette ilio-tibiale. Nos résultats ont montré que le recul de selle ne modifie pas les forces fémoro-patellaires communément incriminées dans la survenue de ce syndrome. Par ailleurs, une position plus reculée augmente les forces fémoro-tibiales de compression par le biais notamment de la contraction excentrique des muscles ischio-jambiers. Bien que le syndrome de la bandelette ilia-tibiale soit classiquement décrit comme un syndrome de friction (syndrome de l'essuie-glace), le calcul de la force d'interaction entre la bandelette iliotibiale et l'épicondyle fémoral a montré que la compression est le facteur discriminant dans le pathoméchanisme. L'approche méthodologique de simulation développée dans ce cadre possède par ailleurs un fort potentiel afin de corriger les défauts techniques, d'optimiser les réglages matériels et améliorer la prise en charge thérapeutique des TMS.Plus généralement, les développements méthodologiques et implications cliniques issus de ces travaux trouvent des applications directes dans le milieu du cyclisme mais aussi dans l'étude de nombreuses activités sportives (notamment sur ergomètre) du point de vue de la performance, de la prévention des blessures et de la rééducation. / Performance and prevention of injuries in cycling are closely linked to the optimisation of individual's physical capacity and technique as weil as sport equipment.In this context, we have studied the influence of saddle setback on the effectiveness of pedalling and on knee joint loads. A musculoskeletal modelling was developed to estimate muscle and joint forces from experimental kinematic and dynamic measurements. We first focused on the adequacy between sensors data, anthropometrie model and kinematic measurements to obtain dynamically consistent input data.Then, the effect of sadd le setback on perforn1ance was evaluated through the index of pedal force effectiveness and a new index based on extemal mechanical work. Results have showed that a more backward sadd le position increases the effectiveness of pedalling.As regards to in jury prevention, our analysis focused on the effect of the saddle setback on two knee injuries commonly observed in cycling: the patellofemoral syndrome and iliotibial band syndrome. Our results showed that saddle setback do not influence patellofemoral joint forces that are usually linked to this syndrome. Moreover, a more backward saddle position increases tibiofemoral compression forces due to increasing eccentric contraction of the hamstrings.Commonly described as a friction syndrome, the computation of interaction force between iliotibial band and lateral femoral epicondyle have showed that the compression was the discriminating factor in the occurrence of the syndrome. The simulation approach developed here could be used as an additional tool to help correct potentially hartnful sport techniques, optimise equipment setup/design and improve the treatment of injuries.More generally, this thesis brings new methodological improvements and clinical implications that have broader applications on sport perfortnance, injury prevention and rehabilitation.

Les tissus adipeux (TA) intra-articulaires (TAIA) sont présents dans la majorité des articulations, au contact de la membrane synoviale. Le genou est l'articulation la plus riche en TA, comprenant le TA de Hoffa (TAH) et les TA suprapatellaires (TASP). A l'inverse, la hanche ne comprend qu'un petit TA, le TA acétabulaire (TAA). Le TAH de sujets arthrosiques est une source plus importante de cytokines inflammatoires que les TA sous-cutanés (TASC). Nous émettons l'hypothèse que les cytokines sécrétées par les TAH modifient le phénotype de la membrane synoviale arthrosique et que l'ensemble des TAIA partage des caractéristiques histologiques et biologiques communes les distinguant des TASC. Nous avons d'abord montré que la stimulation par les milieux conditionnés de TAH autologues induisait une expression et une libération plus importantes d'IL-6, d'IL-8, de PGE2, de MMP-1, de MMP-3 et de MMP-9 par les synoviocytes fibroblastiques (SF) comparativement aux TASC. La PGE2, sécrétée en plus grande quantité par les TAIA que les TASC (75 fois plus), joue un rôle central dans l'activation des SF. A l'instar des TAH, les autres TAIA de genou et de hanche sécrétent également plus de médiateurs inflammatoires que les TASC. Ils sont le siège de plus de remaniements fibreux, de vaisseaux et d'infiltrats leucocytaires que les TASC. Au sein des TAIA, les adipocytes sont plus petits et l'expression génique des médiateurs du métabolisme lipidique (ATGL, LPL, FABP4 et CD36) diminuée. Les TAIA de genou et de hanche arthrosiques partagent donc un phénotype commun et ont la capacité d'interagir avec la membrane synoviale, pouvant ainsi contribuer à la maladie arthrosique. / Intra-articular adipose tissues (IAAT) are located in most joints, lined by synovial membrane. IAAT within the knee are the most numerous and voluminous. They are principally constituted by the infrapatellar fat pad (IFP) and suprapatellar fat pad (SPFP). Inversely, the hip is only constituted by a small single AT, called acetabular fat pad (AFP). Moreover, several studies brought out that IFP from OA patients were a greater source of inflammatory cytokines as compared to subcutaneous AT (SCAT). So, we hypothesized that cytokines released by IFP could modify the phenotype of synovial membrane and also that all IAAT share similar histological, biological and cellular characteristics distinguishing them from SCAT. First, we showed that synoviocyte stimulation by autologous IFP-conditioned media induced a higher gene expression and release of IL-6, IL-8, PGE2, MMP-1, MMP-3 and MMP-9 as compared to SCAT. We also confirmed that IFP released higher rate of inflammatory cytokines than SCAT, particularly PGE2, whom secretion rate was 75 fold higher and which had a central impact in synoviocyte activation. Next, we demonstrated that other IAAT from knee and hip also released higher levels of IL-6, IL-8, and PGE2 as compared to SCAT. IAAT were composed by greater fibrosis remodeling and higher vessel area and leucocyte infiltration as compared to autologous SCAT. In IAAT, adipocytes were smaller and gene expression for most factors involved in lipid metabolism (ATGL, LPL, FABP4 et CD36) were decreased. The specificity of inflammatory secretion and metabolic phenotype were also observed in preadipocytes isolated from knee IAAT and SCAT. To conclude, IAAT from OA knee and hip share a common phenotype and have the ability to interact with synovial membrane, contributing to the onset and/or the progression of OA disease.

La luxation du coude, seconde luxation en termes de fréquence (luxations à la main exclues), est souvent compliquée d’une fracture de la tête radiale, parfois comminutive et inaccessible à une ostéosynthèse. Dans le contexte de lésions ligamentaires importantes associées, la simple résection de la tête radiale se solde habituellement par une instabilité articulaire grave. Le recours à l’hémi-arthroplastie est dans ces circonstances actuellement systématique.Plusieurs types de prothèses sont disponibles mais aucune d’entre elles ne reproduit exactement l’anatomie. Les prothèses en silicone étant abandonnées, l’engouement actuel est en faveur de prothèses métalliques qui, par leur rigidité, permettent un meilleur transfert des contraintes axiales tout en restaurant la stabilité en valgus. Trois types de prothèses sont disponibles, les prothèses monobloc (un seul composant articulé avec le capitulum), les prothèses modulaires (deux composants, cupule et tige de tailles variables pour s’adapter au mieux à l’anatomie du patient), et les prothèses bi-articulées offrant également une certaine modularité et comportant une articulation entre tige et cupule permettant une meilleure adaptabilité de cette dernière au capitulum et à l’incisure radiale de l’ulna dans les différents mouvements du coude et de l’avant-bras. Appartenant à cette dernière catégorie, la prothèse de Judet présente la particularité de posséder un col angulé de 15° pour s’adapter au mieux à l’anatomie variable des patients. Les résultats à court et moyen terme de ces implants sont généralement bons mais les résultats à long terme sont encore peu documentés.Dans une hémi-arthroplastie, une bonne adaptabilité de la prothèse implique une meilleure congruence articulaire et donc un transfert des forces sur une surface plus grande, avec moins de contraintes. L’arthroplastie la plus congruente est donc celle qui, potentiellement, induit le moins d’usure du capitulum. Les prothèses monopolaires sont décrites comme plus stable mais moins congruentes que les prothèses bipolaires.Les buts de la présente étude sont d’une part d’évaluer les modifications des surfaces de contact radio-capitulaire en fonction de différentes positions de flexion du coude et de rotation de l’avant-bras sur coude intact et de les comparer à celles obtenues avec trois différents types de prothèses de tête radiale (prothèse monopolaire, prothèse bipolaire simple et prothèse bipolaire de Judet). D’autre part, le travail évalue la stabilité du coude au cours de différents mouvements de flexion du coude et de rotation de l’avant-bras avant et après ces trois différents modes d’arthroplastie de la tête radiale.Les hypothèses de départ sont que les surfaces de contact diminuent après toute arthroplastie de tête radiale, la prothèse de Judet offrant de meilleures surfaces de contact pour une stabilité moindre, la prothèse monopolaire offrant une plus grande stabilité latérale pour des surfaces de contact moindres et la prothèse bipolaire droite conférant une stabilité et des surfaces articulaires de contact intermédiaires.Pour tester ces hypothèses, 12 membres supérieurs de cadavres frais ont été utilisés. Les surfaces de contact radio-capitulaire ont été évaluées par la réalisation de moulage de l’articulation avant et après arthroplastie de la tête radiale et la stabilité du coude a été évaluée par le biais d’une analyse du mouvement rendue possible par l’utilisation d’un système optoélectronique. Cinq variables ont ainsi pu être évaluées dans les états intact, après capsulectomie antérieure (nécessaire à la réalisation des moulages), après résection de la tête radiale et après la pose de chacune des trois prothèses de tête radiale.Il a été observé que les surfaces de contact radio-capitulaire chutaient après les arthroplasties de tête radiale sans pour autant qu’il n’y ait de distinction entre ces dernières. La position de supination offrait de meilleures surfaces de contact articulaires notamment par le biais d’un contact radio-conoïdien complémentaire au contact radio-capitulaire. Les prothèses bi-articulées présentaient une subluxation latérale de leur tête radiale en position neutre et cela s’accompagnait d’une diminution des surfaces articulaires de contact. L’analyse cinématique a permis de mettre en évidence que la réalisation d’une capsulectomie antérieure augmentait la laxité du coude en varus tout comme les arthroplasties de tête radiale et que la laxité du coude en valgus était augmentée après résection de la tête radiale.La laxité rotatoire du coude, dépendante de la rotation de l’avant-bras, était également augmentée par la capsulectomie antérieure et cet effet était majoré après les prothèses bi-articulées.Les stabilités latérale et rotatoire du coude en regard de la prothèse monopolaire se rapprochaient de celles observées en regard de la tête radiale native tandis que la stabilité du coude en regard des prothèses bi-articulées était un intermédiaire entre la stabilité observée dans la situation native et celle observée en l’absence de tête radiale.Les résultats de la présente étude plaident en faveur de l’utilisation de prothèses monopolaires qui semblent offrir une meilleure stabilité du coude ainsi qu’un meilleur contact articulaire en position neutre. Les mécanismes qui sous-tendent l’instabilité des prothèses bi-articulées ne sont pas clairs et l’exploitation d’autres paramètres issus de l’analyse cinématique pourrait permettre de mieux définir ces phénomènes d’instabilité. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les synoviocytes jouent un rôle crucial dans la pathogénèse des maladies articulaires chroniques, et particulièrement dans la phase de destruction ostéoarticulaire en devenant résistants à l’apoptose. Une première étude a mise en évidence une efficacité antiproliférative du cadmium minéral sur ces synoviocytes. Une preuve de concept d’un nouveau produit thérapeutique intra-articulaire à base de cadmium a été élaborée. Cette préparation pharmaceutique innovante, développée pour éviter la dissémination du cadmium minéral dans l’organisme, contenait des nanoparticules à base de cadmium, administrable sous forme liquide à température ambiante et se gélifiait à la température corporelle, en formant des micelles contenant des nanoparticules, ne traversant ainsi pas la cavité synoviale. Initialement, la reproductibilité de l’effet antiprolifératif du cadmium entre la forme minérale et les nanoparticules a été vérifiée dans un modèle in vitro de synoviocytes humains atteints de polyarthrites rhumatoïdes. Une captation différente des nanoparticules selon l’environnement inflammatoire ou pathologique des synoviocytes a été ensuite expliquée par la modification accrue de leurs morphologies. Similairement, l’effet de l’inflammation sur les propriétés physiques des vésicules, sécrétées par les synoviocytes, ont consolidé le choix des caractéristiques de la formulation. Les essais sur des modèles d’arthrite chez le rat ont permis de démontrer l’efficacité de cette nouvelle préparation originale, facilement injectable en intra-articulaire, en réduisant les scores cliniques avec une unique injection. Cette thérapie locale peut être une technique rapide et réalisable en ambulatoire / Synoviocytes play a crucial role in the pathogenesis of chronic joint diseases, particularly in the osteoarticular destruction phase by becoming resistant to apoptosis. A first study has demonstrated an antiproliferative efficacy of cadmium mineral on these synoviocytes. A proof of concept of a new intra-articular cadmium-based therapeutic product has been developed. This innovative pharmaceutical preparation, developed to prevent the spread of mineral cadmium in the body, contained cadmium-based nanoparticles, which can be administered in liquid form at room temperature and gelled at body temperature, forming micelles containing nanoparticles, thus crossing the synovial cavity. Initially, the reproducibility of the antiproliferative effect of cadmium between the mineral form and the nanoparticles was verified in an in vitro model of human synoviocytes with rheumatoid arthritis. A different uptake of nanoparticles according to the inflammatory or pathological environment of synoviocytes was then explained by the massive modification of their morphologies. Similarly, the effect of inflammation on the physical properties of the vesicles, secreted by synoviocytes, consolidated the choice of the characteristics of the formulation.Tests on arthritis models in rats have demonstrated the effectiveness of this new original preparation, easily injectable intra-articular, reducing clinical scores with a single injection. This local therapy can be a quick technique and achievable in outpatient

Le parachèvement de pièces métalliques ou composites est une opération aux enjeux économiques importants pour lequel le risque de délocalisation est important. Dans ce contexte, la robotisation est une alternative permettant de conserver une production locale, les robots industriels polyarticulés ayant vu leurs prix diminuer et leurs performances améliorer. Néanmoins leur raideur intrinsèque n'est pas suffisante pour réaliser ces opérations dans les conditions minimales requises par les procédés nécessitant à la fois précision et raideur importantes du robot. Cette thèse vise à développer et valider une méthodologie de maîtrise et d'optimisation de l'exploitation de robots industriels sériels pour le parachèvement de pièces métalliques ou composites. Le premier chapitre présente les enjeux de la robotique de production ainsi que les travaux actuels. Dans le second chapitre, les sources de flexibilité des robots sériels 6-axes sont étudiées afin de développer un modèle élasto-statique adapté à la problématique. Un protocole d'identification des raideurs articulaires, exploitable industriellement, est développé puis mis en œuvre dans le troisième chapitre. Ce modèle élasto-statique est validé expérimentalement au moyen de l'usinage de pièces tests. Dans le quatrième chapitre, le comportement élasto-dynamique du robot est étudié. Enfin, deux méthodes de travail permettant de réaliser des opérations de parachèvement avec un robot industriel sériel, testées expérimentalement, sont présentées dans le dernier chapitre : (i) optimisation du placement de la pièce à usiner et gestion de la redondance cinématique du robot ; (ii) correction de la consigne de trajectoire du robot.

Les arthrogryposes multiples congénitales (AMC), limitations articulaires multiples survenant au cours du développement et présentes à la naissance, sont un ensemble hétérogène de maladies dont le dénominateur commun est une diminution des mouvements fœtaux. Dans la majorité des cas, l'AMC est liée à un mécanisme impliquant le système neuromusculaire. Les causes sont dans un grand nombre de cas d'origine génétique. La connaissance de cette cause permet de proposer un conseil génétique avec une évaluation précise du risque de récurrence et éventuellement un diagnostic anténatal. La connaissance du mécanisme sous-jacent participe à l'évaluation du pronostic et permet d'élargir les connaissances sur la mise en place du système neuromusculaire. Mes travaux de thèse ont porté sur ces deux aspects. Dans un premier temps, j'ai étudié l'expression du récepteur de la ryanodine RyR1 dans le muscle squelettique fœtal humain. Les mutations de RYR1 sont responsables de myopathies congénitales. Dans les formes sévères précoces, une AMC peut être occasionnellement associée. L'expression de RyR1 est détectée dès 14 semaines d'aménorrhée dans le muscle fœtal humain. Ce résultat confirme l'expression précoce de RyR1 chez l'homme et permet d'expliquer la possibilité de limitations articulaires. Dans un second temps, j'ai étudié une famille consanguine avec trois enfants atteints d'arthrogrypose distale à la recherche de la cause génétique sous-jacente. L'analyse pangénomique m'a permis de lier pour la première fois le gène ECEL1, codant une endopeptidase, à une pathologie humaine. La recherche de mutations d'ECEL1 dans une cohorte de 20 patients a permis d'identifier cinq autres familles. Toutes les mutations sont transmises sur un mode autosomique récessif et conduisent à une perte de fonction de la protéine. L'ensemble des patients présentent un phénotype clinique et IRM semblable et distinct des autres tableaux d'arthrogrypose distale. Au total, ces travaux confirment l'expression précoce de RyR1 chez l'homme et identifient le gène ECEL1 comme une cause récurrente d'un type particulier d'arthrogrypose distale autosomique récessive. / Arthrogryposis multiplex congenita (AMC) is a heterogeneous group of disorders characterised by multiple joint contractures at birth due to diminished foetal movements. In most cases, the underlying mechanism involves the neuromuscular system. Genetic causes are frequent. Identifying the genetic cause is paramount for precise recurrent risk assessment, genetic counselling and prenatal diagnosis. Elucidating the underlying mechanism allows for prognostic evaluation and expands our knowledge on the development of the human neuromuscular system. My thesis focused on these two aspects. First I studied the expression of the ryanodine receptor 1 in human foetal skeletal muscle. RYR1 mutations cause congenital myopathies. AMC can occasionally be associated with severe forms of RYR1 related congenital myopathies. RyR1 is expressed at 14 weeks of gestational age in human skeletal muscle. Thus it confirms the early expression of RyR1 in human and can account for the occurrence of joint contractures. Second, in order to identify an underlying genetic cause, I studied a consanguineous family with three affected children showing a distal arthrogryposis phenotype. The genome wide linkage study allowed me to link for the first time the endopeptidase coding gene ECEL1 to a human disease. Five other families were shown to carry ECEL1 mutations after screening a cohort of 20 families with distal arthrogryposis. All mutations were recessive and predicted to lead to a loss of function of the protein. All patients showed a recognisable clinical and MRI phenotype that differed to that of currently known distal arthrogryposes. Altogether, these results confirm the early expression of RyR1 in human and identify ECEL1 as a recurrent cause of a distinct type of distal arthrogryposis.