La acumulación leucocitaria es una característica de los primeros estadios de la lesión aterosclerótica, de infarto agudo de miocardio y de enfermedades renales de diversa etiología. Receptores para Angiotensina-II (Ang-II) han sido hallados en monocitos y Ang-II puede promover la activación y adhesión de estas células. Este proceso podría desencadenar o perpetuar el daño endotelial asociado a aterosclerosis e hipertensión. Los resultados de nuestro estudio demuestran que Ang-II, a dosis subvasoconstrictoras y fisiológicas, presenta propiedades proinflamatorias in vivo a nivel agudo; en concreto, produce acumulación leucocitaria en vénulas de la microcirculación mesentérica de la rata a través del aumento de expresión de P-selectina endotelial, efecto mediado mediante interacción con sus receptores específicos AT1 y AT2. Sin embargo, el hecho más relevante de este trabajo es que al administrar Ang-II de forma subaguda se produce adhesión leucocitaria no sólo a nivel venular sino también a nivel arteriolar, hecho que podría relacionarla directamente con el inicio de la lesión aterosclerótica. Las respuestas leucocitarias inducidas por Ang-II a nivel agudo pueden ser moduladas por antioxidantes, por compuestos capaces de aumentar los niveles de AMPc, GMPc y por estrógenos. Además, en circunstancias de disfunción endotelial producida por falta de vasodilatadores como NO o PGI2, se produce una rápida respuesta inflamatoria la cual está mediada por Ang-II ya que el tratamiento con el antagonista selectivo frente al receptor AT1 inhibió la infiltración leucocitaria y los cambios hemodinámicos debidos a la carencia de estos vasodilatadores. / Leukocyte accumulation in the vascular wall is a hallmark of the early stages of atherosclerotic lesions, myocardial infarction and several renal diseases. Ang-II receptors have been detected on human monocytes and are capable of promoting monocyte adhesion and activation in vitro. Therefore, Ang-II may be the stimulus for the subendothelial infiltration of leukocytes observed in hypertension and atherosclerosis, in both of which conditions plasma levels of this peptide are elevated. In this study, we show that subvasoconstrictor and physiologically relevant doses of Ang-II (0.1 to 1 nmol/L) elicit leukocyte-endothelial cell interactions within the rat mesenteric microvenules. This effect is both AT1 and AT2 receptor-mediated and is dependent on endotelial P-selectin expression. However, the most relevant finding of the present work is that subacute Ang-II administration induces arteriolar leukocyte adhesion, which may directly implicate Ang-II in the onset of atherosclerotic lesions. Acute leukocyte responses induced by Ang-II are modulated by antioxidants, estrogens and compounds that increase the levels of AMPc and GMPc. Eventually, when the vascular balance is disrupted by falling levels of vasodilators such as NO or PGI2, there is a rapid arterial leukocyte adhesion. This adhesion is predominantly Ang-II dependent, as pretreatment with a selective AT1-antagonist receptor inhibits leukocyte infiltration and haemodynamic changes.

Dissertação(mestrado) - Universidade Federal do Rio Grande, Programa de Pós-Graduação em Enfermagem, Escola de Enfermagem, 2006. / Submitted by eloisa silva (eloisa1_silva@yahoo.com.br) on 2012-11-12T15:40:42Z No. of bitstreams: 1 janiceflores.pdf: 1481435 bytes, checksum: 8be776c135af0d093a07d6fca6e49fc3 (MD5) / Approved for entry into archive by Bruna Vieira(bruninha_vieira@ibest.com.br) on 2012-11-13T19:47:40Z (GMT) No. of bitstreams: 1 janiceflores.pdf: 1481435 bytes, checksum: 8be776c135af0d093a07d6fca6e49fc3 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-11-13T19:47:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 janiceflores.pdf: 1481435 bytes, checksum: 8be776c135af0d093a07d6fca6e49fc3 (MD5) Previous issue date: 2006 / Neste trabalho investigou-se a utilização do mate (Ilex paraguariensis St Hill) como antioxidante natural, a partir de um modelo experimental de hipercolesterolemia induzida pela dieta enriquecida em colesterol (2%). O chimarrão, bebida tradicional na Região Sul do Brasil, é preparado a partir das partes aéreas do vegetal, popularmente conhecida como erva-mate. Nesta planta encontramos uma série de substâncias de natureza química diferentes, incluindo os flavonóides, reconhecidos como potentes antioxidantes. A hipercolesterolemia é um dos principais fatores desencadeantes da doença aterosclerótica. Neste trabalho, investigou-se a capacidade do extrato aquoso da Ilex paraguariensis em reduzir os níveis de colesterol e triglicerídeos aumentados pela dieta aterogênica e de evitar ou minimizar os aumentos provocados pela mesma dieta. O extrato foi preparado a partir do decocto (110 g/1L). O rendimento foi de 72% e a concentração final entre 30 e 40 mg/mL. As análises bioquímicas foram feitas a partir de coletas de sangue da veia marginal da orelha dos animais, sendo dosados o colesterol, triglicerídeos, HDL, uréia, creatinina, glicose, transaminases e bilirrubinas. Foram controlados os pesos corporais de todos os animais de experimentação. Os animais receberam 150mL/dia do extrato oferecido em substituição a água. Foram utilizados coelhos machos da raça New Zealand, divididos em 4 grupos: os grupos controle e colesterol receberam, respectivamente, dieta comercial e dieta aterogênica (2%, colesterol), durante todo o período de experimentação. Todas as dietas foram oferecidas na quantidade de 100 g/dia. Um grupo recebeu dieta aterogênica durante 4 semanas e co-administrado o EaqIp durante mais 4 semanas e grupo que recebeu o EaqIP durante 4 semanas e a partir desta data foi implementado a dieta aterogênica. Ao final dos tratamentos os animais foram sacrificados e as aortas retiradas e analisadas imunohistoquimicamente quanto à presença de infiltrado macrofágico e presença de alfa actina na camada íntima. Os resultados obtidos mostram que a dieta aterogênica aumenta os níveis plasmáticos de colesterol, triglicerídeos e que o tratamento com o EaqIp reduziu significativamente ambos os níveis aumentados (P<0.05). Além disso, o EaqIp, quando administrado anteriormente ao regime aterogênico, foi capaz de minimizar os aumentos tanto de colesterol quanto de triglicerídeos. Quanto aos outros parâmetros bioquímicos, os resultados demonstram modificações para os níveis de transaminases nos grupos que receberam dieta aterogênica e Ilex. A análise imunohistoquímica revelou a presença de infiltrado macrofágico em todas as aortas dos coelhos, exceto nos animais controle. Por outro lado, a utilização dos anticorpos anti-actina revelou uma maior desorganização da matriz dos vasos de coelhos submetidos à dieta aterogênica, resultado da diferenciação celular e a preservação da mesma matriz nos animais tratados com o extrato. Estes resultados não permitem determinar quais os princípios ativos responsáveis pelos efeitos farmacológicos, mas podem atribuir aos compostos flavonóides presentes no vegetal. Deverão servir também para divulgar o consumo da bebida chimarrão como um antioxidante natural que contribui para a promoção da saúde, principalmente do gaúcho, e da qualidade de vida desta população. / Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease where deposition of lipids in the arteries leads to problems of blood circulation. Several epidemiologic studies suggest that green tea intake, decrease cardiac mortality due to atherosclerosis. Mate or Erva-mate (Ilex paraguariensis) is a tonic and stimulant beverage widely used in South America. It is also traditionally used in gastrointestinal disorders as eupeptic and choleretic agent. Experimental studies indicate that most beneficial effects of drinking are attributable to flavonoids that are present in aqueous extract of Ilex paraguariensis (AqeIp). The present work evaluates the action of aqueous extract of Ilex paraguariensis (AeIp) on hiperlipidemia in rabbits. Blood serum levels of cholesterol, cholesterol-HDL, triglycerides and urea, creatinina, AST, ALT, glucose, and billirrubins have been analyzed. The Ilex paraguariensis extract was prepared as by boiling (110 g) in distilled water (1liter) for 15 min. The daily water and mate extract consumption was approximately 500 mg/kg by oral route. To induced hypercholesterolemia New Zealand rabbits were fed for 4 weeks with commercial diet supplemented with cholesterol (atherogenic diet, 2%). The control and the cholesterol group received respectively, a standard laboratory stock chow diet and a atherogenic diet (cholesterol 2%). One group received AeIp during 4 weeks before the atherogenic diet for 4 weeks and another group after 4 weeks with atherogenic diet co-administration of AeIp during the same period. The results demonstrate that AqeIp was effective in reducing serum cholesterol and triglycerides levels by high-fat diet, after 4 weeks of atherogenic diet. Indeed, the treatment of AqeIp reduced the increase of serum cholesterol and triglycerides levels when was offer 4 weeks before the atherogenic diet. / Se investigó en este trabajo el uso del mate (Ilex paraguariensis St Hill como antioxidante natural, partiendo de un modelo experimental de hipercolesterolemia inducida por dieta enriquecida en colesterol (2%). El mate, bebida tradicional de la Región Sur del Brasil, se prepara partiendo de las partes aéreas del vegetal, popularmente conocidas como hierba mate. Se encuentra en esta planta una serie de sustancias de diferentes naturalezas químicas, incluyendo los flavonoides, reconocidos como poderosos antioxidantes. La hipercolestrolemia es uno de los principales factores desencadenantes de la enfermedad aterosclerótica. En este trabajo, se investigó la capacidad del extracto acuoso de Ilex paraguariensis para reducir los niveles de colesterol, y triglicéridos aumentados por la dieta aterogénica y evitar o minimizar los aumentos provocados por la misma dieta. El extracto fue preparado partiendo de la decocción (110 g/L). El rendimiento fue de 72% y la concentración final entre 30 y 40 mg/mL. Los análisis bioquímicos fueron practicados en muestras de sangre obtenidas de la vena marginal de la oreja de los animales, siendo dosificados el colesterol, triglicéridos, HDL, urea, creatinina, AST, ALT, glucosa, transaminasas y bilirrubinas. Fueron controlados los pesos corporales de todos los animales de experimentación. Los animales recibieron 150 mL/dia del extracto. Fueron utilizados conejos machos de raza New Zealand, divididos en 4 grupos: los grupos control y colesterol recibieron, respectivamente, dieta comercial y dieta aterogénica (2% colesterol), durante todo el período de experimentación. Todas las dietas fueron ofrecidas en la cantidad de 100 g/dia. Un grupo recibió dieta aterogénica durante 4 semanas y co-administración del EaqIp durante 4 semanas adicionales y partiendo de esta fecha se implementó la dieta aterogénica. Al final de los tratamientos, los animales fueron sacrificados y las aortas retiradas y analizadas inmunohistoquímicamente con respecto a la presencia de infiltrado macrofágico y presencia de alfa-actina en la capa íntima. Los resultados obtenidos muestran que la dieta aterogénica aumenta los niveles plasmáticos de colesterol, triglicéridos y que el tratamiento con EaqIp redujo significativamente los dos niveles aumentados (P<.05). Además, el EaqIp, cuando administrado previamente al régimen aterogénico, fue capaz de minimizar los aumentos tanto de colesterol como de triglicéridos. Con respecto a los otros parámetros bioquímicos, los resultados demuestran modificaciones en los niveles de transaminasas en los grupos que recibieron dieta aterogénica e Ilex. El análisis inmunohistoquímico reveló la presencia de infiltrado macrofágico en las aortas de todos los conejos, excepto los animales control. Además, el uso de anticuerpos anti-actina reveló una mayor desorganización de la matriz de los vasos de conejos sometidos a dieta aterogénica, resultado de la diferenciación celular y la preservación de la matriz de los vasos en los animales tratados con el extracto. Estos resultados no permiten determinar cuáles los principios activos responsables por los efectos farmacológicos, pero pueden ser atribuidos a los compuestos flavonoides presentes en el vegetal. Deberán también servir para divulgar el consumo de mate como antioxidante natural que contribuye para la promoción de la salud y la calidad de vida del habitante del Sur del Brasil.

La apoA-I cumple un rol muy importante en el transporte reverso del colesterol (TRC), es el componente mayoritario de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) que desempeñan diversas funciones en las distintas etapas del TRC. Resultados previos de este laboratorio permiten postular la hipótesis de que la región central de la apoA-I, formada por el par de hélices tipo Y, estaría involucrada en la interacción con la membrana celular, que sería importante para el eflujo de lípidos y la movilización de depósitos intracelulares de colesterol (como el disponible a ser esterificado por ACAT) hacia la membrana plasmática. Como la conformación del dominio central es influenciada por el tamaño y composición lipídica (contenido de colesterol) de las HDL, también se postula que esto podría modular la capacidad de interacción con la membrana celular y el consecuente eflujo lipídico. El objetivo general de este trabajo fue someter a prueba esta hipótesis y aportar información relevante para entender los mecanismos implicados en las etapas iniciales del TRC, como en la interacción de las HDL con membranas celulares y el eflujo celular de lípidos. Como objetivos específicos, nos propusimos: 1) Reconstituir partículas discoidales HDL similares a las pre-β-HDL del plasma, de diferente composición y tamaño, mediante la técnica de diálisis con el detergente colato. Estas fueron comparadas en cuanto a su capacidad de unirse a la membrana celular, y de promover el eflujo de colesterol y fosfolípidos de dos líneas celulares diferentes: CHO-K1 (células de ovario de hámster chino) y RAW 264.7 (macrófagos murinos). 2) Estudiar en comparación con apoA-I salvaje, la funcionalidad y las respuestas celulares a dos mutantes de deleción de un residuo de lisina en las regiones de hélices tipo Y: una con la deleción en la región central de la hélice 4 (ΔK107) y la segunda con la deleción en la posición homóloga de la hélice 10 (ΔK226). La primera de estas mutantes es una variante natural cuyos portadores presentan un metabolismo alterado de las HDL e incrementado riesgo aterogénico, por lo que los resultados de estos estudios también podrían ayudar a la comprensión de los síntomas presentados por estos pacientes. Es de esperar que estas mutaciones desplacen en ~100º la orientación relativa entre las caras hidrofílica e hidrofóbica de la hélice anfipática a ambos lados de la mutación, lo que puede afectar tanto la interacción con lípidos como con los receptores celulares.

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[ES] La diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) aumenta la mortalidad en humanos al aumentar el riesgo de padecer una enfermedad cardiovascular (ECV) y de enfermedad de hígado graso no alcohólica (EHGNA). El estudio de un uso más extendido de fármacos existentes antidiabéticos para el retraso del desarrollo de ECV, así como el estudio más profundo de los mecanismos moleculares que favorecen la aparición de la EGHNA son de gran importancia para reducir en el futuro el impacto socioeconómico de estas enfermedades metabólicas. En esta primera parte de este trabajo, se investigó el efecto del SGLT2i dapagliflozina (DAPA) en el metabolismo y en la aterosclerosis. Los inhibidores de los cotransportadores sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2i) son fármacos diseñados para el tratamiento de la DMT2 reduciendo la hiperglucemia al reducir hasta en un 90% la reabsorción de glucosa en el túbulo contorneado proximal del riñón. Estudios clínicos sugieren que el uso de los SGLT2i produce un efecto beneficioso sobre el fallo cardíaco y la ECV. Para estudiar el efecto de la DAPA en la aterosclerosis en condiciones de resistencia a insulina (RI) se utilizaron ratones Apoe-/-Irs2+/-, que muestran una aterosclerosis acelerada inducida por RI. El tratamiento con dapagliflozina en ratones Apoe-/-Irs2+/-, alimentados con una dieta rica en grasa y en colesterol, no produjo ningún efecto sobre el peso corporal, los niveles de glucosa en plasma o los lípidos. El tratamiento con DAPA no produjo ningún efecto en la tolerancia a la glucosa, aunque fueron inferiores en los ratones tratados con DAPA durante el test de glucosa sugiriendo la existencia de una alteración en la secreción de insulina. Consistente con estos resultados, el tratamiento con DAPA en islotes pancreáticos aislados de ratones Apoe-/-Irs2+/- mostraron menor secreción de insulina al ser estimulados con glucosa respecto a los islotes tratados con vehículo. Además, experimentos de señalización de la insulina mostraron una disminución de la activación de AKT en el tejido adiposo de ratones Irs2+/- tratados con DAPA indicando una alteración en la vía de señalización de la insulina en este tejido. No se observaron cambios en el tamaño de la lesión aterosclerótica, en la vulnerabilidad de placa o en el contenido de macrófagos, células de músculo liso vascular, células T o colágeno. La DAPA no produjo ningún efecto sobre la inflamación las células inflamatorias circulantes ni en los niveles de citoquinas. Este estudio indica que la dapagliflozina no protege de la aterosclerosis en ratones con resistencia a la insulina en condiciones hipercolesterolémicas. La segunda parte del estudio se centró en la puesta a punto y la caracterización de un modelo experimental de esteatosis hepática no alcohólica inducida por dieta rica en grasa (21%) y azúcar (41.5%) y con un alto contenido en colesterol (1.25%) que denominamos DEHNA. La enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) es una complicación metabólica que puede ser causada por diversas alteraciones metabólicas y que se asocia con frecuencia a la disfunción del tejido adiposo, la RI y la DMT2. Esta enfermedad presenta gran variabilidad de manifestaciones, por lo que disponer de un modelo de ratón que mimetice la sintomatología clínica y patológica asociados a esta enfermedad es indispensable para poder desarrollar posibles dianas terapéuticas. El tratamiento de 16 semanas de los ratones con DEHNA produjo una disminución en el peso corporal y en los niveles de ácidos grasos libres junto con una mejora en la sensibilidad a la insulina en los ratones tratados con DEHNA. No obstante, los ratones WT alimentados con DEHNA desarrollaron mayor peso hepático y un aumento en marcadores plasmáticos de daño hepático comparado con ratones alimentados con dieta control (DC). Los ratones WT alimentados con DEHNA también desarrollaron mayor esteatosis, inflamación lobular, degeneración balonizante y f / [CA] La diabetis mellitus tipus 2 (DMT2) augmenta la mortalitat en humans en augmentar el risc de patir una malaltia cardiovascular (MCV) i de malaltia del fetge gras no alcohòlic (MFGNA). L'estudi d'un us més estès de fàrmacs existents antidiabètics per al retard del desenvolupament de MCV, així com l'estudi més profund dels mecanismes moleculars que afavoreixen l'aparició de la MFGNA son de gran importància per a reduir en el futur l'impacte socioeconòmic d'aquestes malalties metabòliques. En aquesta primera part d'aquest treball, es va investigar l'efecte del SGLT2i dapaglifozina (DAPA) en el metabolisme i en l'aterosclerosi. Els inhibidors dels cotransportadors sodi-glucosa tipus 2 (SGLT2i) son fàrmacs dissenyats per al tractament de la DMT2 reduint la hiperglucèmia en reduir fins en un 90% la reabsorció de glucosa al túbul contornejat proximal del ronyó. Estudis clínics suggereixen que l'ús dels SGLT2i produeix un efecte beneficiós sobre la fallada cardíaca i la MCV. Per estudiar l'efecte de la DAPA en l'aterosclerosi en condicions de resistència a la insulina (RI) es van utilitzar ratolins Apoe-/-Irs2+/-, que mostren una aterosclerosi accelerada induïda per RI. El tractament amb DAPA en ratolins Apoe-/-Irs2+/-, alimentats amb una dieta rica en greix y en colesterol, no va produir cap efecte sobre el pes corporal, els nivells de glucosa en pasma o els lípids. El tractament amb DAPA no va produir cap efecte en la tolerància a la glucosa encara que foren inferiors en els ratolins tractats amb DAPA durant el test de glucosa suggerint l'existència d'una alteració en la secreció d'insulina. Consistentment amb aquests resultats, el tractament amb DAPA en illots pancreàtics aïllats de ratolins Apoe-/-Irs2+/- van mostrar menor secreció d'insulina en ser estimulats amb glucosa respecte als illots tractats amb vehicle. A més a més, experiments de senyalització de la insulina van mostrar una disminució de l'activació d'AKT al teixit adipós de ratolins Irs2+/- tractats amb DAPA indicant una alteració de la via de senyalització de la insulina en aquest teixit. No es van observar canvis en la grandària de la lesió ateroscleròtica, en la vulnerabilitat de placa o en el contingut de macròfags, cèl·lules de múscul llis vascular, cèl·lules T o col·lagen. La DAPA no va produir cap efecte sobre la inflamació de les cèl·lules circulants ni als nivells de citocines. Aquest estudi indica que la dapaglifozina no protegeix de l'aterosclerosi en ratolins amb resistència a la insulina en condicions hipercolesterolèmiques. La segona part de l'estudi es va centrar en la posada a punt i la caracterització d'un model experimental d'esteatosi hepàtica no alcohòlica induïda per una dieta rica en greix (21%) i sucre (41.5%) i un alt contingut en colesterol (1.25%) que denominem DEHNA. La malaltia del fetge gras no alcohòlic (MFGNA) es una complicació metabòlica que pot ser causada per diverses alteracions metabòliques i que s'associa amb freqüència a la disfunció del teixit adipós, la RI i la DMT2. Aquesta malaltia presenta gran variabilitat de manifestacions, pel que disposar d'un model de ratolí que mimetitze la simptomatologia clínica i patològica associades a aquesta malaltia es indispensable per poder desenvolupar possibles dianes terapèutiques. El tractament de 16 setmanes dels ratolins amb DEHNA va produir una disminució en el pes corporal i en els nivells d'àcids grassos lliures junt amb una millora en la sensibilitat a la insulina en els ratolins tractats amb DEHNA. No obstant això, els ratolins WT alimentats amb DEHNA van desenvolupar major pes hepàtic i un augment en marcadors plasmàtics de dany hepàtic comparat amb ratolins alimentats amb dieta control (DC). Els ratolins WT alimentats amb DEHNA també van desenvolupar major esteatosi, inflamació lobular, degeneració balonitzant i fibrosi i major puntuació NAS indicant un estadi avançat d'esteatosi o EHNA comparat amb el / [EN] Type 2 diabetes mellitus (T2DM) increases morbimortality in humans via enhanced susceptibility to cardiovascular disease (CVD) and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). The study of a more extensive use of existing antidiabetics drugs for the delay of the development of CVD, as well as the more in-depth study of the molecular mechanisms that promote the appearance of NAFLD are of great relevance to reduce in the future the socioeconomic impact of these metabolic diseases. In this first part of the work, the effect of SGLT2i dapagliflozin (DAPA) was investigated in metabolism and atherosclerosis. Sodium-glucose co-transporters inhibitors (SGLT2i) are drugs designed for T2DM treatment to diminish hyperglycaemia by reducing up to 90% of glucose reabsorption in renal convoluted proximal tube. Clinical studies suggest a beneficial action of SGLT2i in heart failure and CVD. To study the effect of DAPA in atherosclerosis under conditions of insulin resistance (IR) Apoe-/-Irs2+/- mice were used, which display accelerated atherosclerosis induced by insulin resistance. DAPA treatment of Apoe-/-Irs2+/- mice, which were fed a high-fat, high-cholesterol diet, failed to modify body weight, plasma glucose or lipid. DAPA treatment showed no effect in the glucose tolerance test despite augmented insulin levels during the test in DAPA-treated mice suggesting the existence of an impairment in insulin secretion. Consistent with these findings, DAPA treatment of Apoe-/-Irs2+/- isolated pancreatic islets displayed lower glucose-stimulated insulin secretion compared with vehicle-treated islets. Moreover, insulin-signaling experiments showed decreased pAKT activation in Irs2+/- DAPA-treated adipose tissue indicating impaired insulin signaling in this tissue. No changes were seen in lesion size, vulnerability or content of macrophages, vascular smooth muscle cells, T cells or collagen. DAPA did not affect circulating inflammatory cells or cytokine levels. Hence, this study indicates that dapagliflozin does not protect against atherosclerosis in insulin-resistant mice in hypercholesterolemic conditions. The second part of our study focused on the development and characterization of an experimental model of non-alcoholic fatty liver induced by a diet rich in fat (21%) and sugar (41.5%) and with a high content in cholesterol that we called NASHD. Non-alcoholic fatty liver (NAFL) is a metabolic complication that might be caused by different metabolic disorders and frequently associated to fatty tissue dysfunction, IR and T2DM. This disease shows a wide range of manifestations, therefore having a mouse model that mimics the clinical and pathological symptomatology associated with this disease is essential to develop potential therapeutical targets. The 16 weeks treatment of mice with NASHD produced a decrease in body weight and free fatty acids levels along with an improvement of the insulin sensitivity in mice treated with NASHD. However, NASHD-fed WT mice developed an increase in liver weight and a rise in plasmatic markers of liver damage compared to mice fed with control diet (CD). NASHD-fed WT mice also developed greater hepatic steatosis, ballooning and fibrosis and a greater NAS score reflecting an advanced state of steatosis or NASH compared to CD-fed WT mice. Hepatic inflammation in NASHD-fed WT mice was greater showing an increase in T lymphocytes and CD11c proinflammatory macrophages. Though, there was a decrease in total monocytes and circulating inflammatory Ly6Chi plasmatic levels. Plasmatic leucocytes levels in NASHD-fed WT mice showed an increase in cytotoxic T lymphocytes, proinflammatory Th1 and Th9 cells and B cells compared to CD-fed WT mice. Analysis of hepatic gene expression showed an impairment of the genic expression profile associated to a greater fibrosis with an imbalance of cholesterol, triglycerides and fatty acids synthesis metabolism in NASHD-fed WT mice compared to CD-fed WT mice. Our results suggest that WT / Taberner Cortés, AM. (2021). Efecto de la dapagliflozina en la aterosclerosis diabética y caracterización de un modelo murino de EHNA inducido por dieta [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/178231 / TESIS