Dentre os tumores cerebrais primários, o glioblastoma (GBM) é o mais comum, apresentando alta taxa de mortalidade e morbidade. O tratamento convencional desses tumores tem surtido pouco efeito, com alta taxa de recorrência e progressão da doença. Neste trabalho, buscou-se aprimorar o conhecimento sobre a biologia destes tumores e, utilizando polifenóis amplamente distribuídos na natureza, procurar novas formas de terapia. Nesta tese demonstrou-se que o tratamento com resveratrol e quercetina diminuíram o número de células de maneira tempo e dose dependente em linhagens de GBM humano (U87 e U138), de camundongo (GL261) e de rato (C6), sendo a última a mais sensível e a utilizada neste trabalho. Esse efeito foi observado apenas em linhagens tumorais, não ocorrendo em cultura primária de astrócitos. Resveratrol em altas doses (50 M) induziu apoptose, necrose e parada no ciclo celular. Agudamente, o tratamento com doses baixas de resvetraol (10 M) mais quercetina (25 M) – 24 a 72 h - induziu apoptose, enquanto cronicamente – 12 dias – induziu senescência celular. Esses efeitos não ocorreram quando esses compostos foram utilizados isoladamente. Até então, a indução de senescência pela combinação destes compostos não tinha sido demonstrada. Como provável mecanismo de ação demonstrou-se que o tratamento combinado destes polifenóis induziu senescência através da indução de quebra dupla de DNA e ativação da via da p53. O tratamento com as drogas isoladas não induziu dano ao DNA. A partir de então, investigou-se o efeito destes compostos em um modelo in vivo de implante de gliomas em ratos. Inesperadamente, a quercetina (50 mg/kg/dia intraperitoneal (i.p.)) induziu aumento do volume tumoral, o que não foi observado com o resveratrol (30 mg/kg/dia i.p.) e com a combinação de resveratrol mais quercetina. Para explicar este efeito prevalente do resveratrol nós elaboramos as seguintes hipóteses: 1. necrose/angiogênese: por diminuir a necrose o resveratrol pode ter diminuido a angiogênese, que pode ter sido aumentada pela quercetina; 2. Modulação do sistema imunológico: a quercetina foi capaz de imunussuprimir os animais (por diminuir a proliferação das células T-periféricas após estimulação por fitohemaglutinina e concanavalina A) e a combinação de resveratrol mais quercetina aumentou a estimulação das células T periféricas. Hipoteticamente, atribuiu-se a divergência entre o efeito antitumoral in vitro e in vivo à ausência de senescência neste último, o que pode ser indicado pela ausência da diminuição do índice mitótico. Além disso, o estresse da cultura, um fator indutor de senescência celular, é perdido no modelo in vivo. Com base nos resultados aqui apresentados concluí-se que o resveratrol e a quercetina possuem um potencial antitumoral em gliomas in vitro que precisa de estudos mais aprofundados in vivo para melhorar o conhecimento dos efeitos exercidos por estes afim de se estabelecer uma dose segura para o tratamento dessa e de outras doenças para as quais essas moléculas possam vir a ser utilizadas. / Glioblastoma (GBM) is the most common primary brain tumor, with high mortality and morbidity. The conventional treatment of these tumors has little effect, with high recurrence and progression of the disease. In this work, we set out to better understand the biology of these tumors, looking for new treatment approaches, and, by using polyphenols widely spread on nature, seek for new forms of therapy. In this thesis we demonstrated that the resveratrol and quercetin treatment decreased the cell number in a time and dose dependent manner in GBM cell lines from human (U87 and U138), mouse (GL261) and rat (C6) being the last the most sensitive and therefore the cell line used in this work. This effect was not observed in primary astrocyte cell culture. Higher doses of resveratrol (50 M) induced apoptosis, necrosis and cell cycle arrest. Acutely, the treatment of lower doses of resveratrol (10 M) plus quercetin (25 M) – 24 to 72 h - induced apoptosis while chronically – 12 days – this treatment induced cell senescence. These effects did not occur when the compounds were utilized alone. Until now, the induction of senescence by the combination of these compounds had not been demonstrated. As a probable mechanism of action it was showed that the cotreatment of these polyphenols induced senescence through inducing DNA damage by generating DNA double strand breaks and activating the p53 pathway. The treatment with the drugs alone did not induce DNA damage. These findings lead us to investigate the effect of these compounds in an in vivo rat glioma experimental model. Unexpectedly, quercetin (50 mg/kg/day) induced an increase in the tumor volume, which was not observed for resveratrol (30 mg/kg/dia) and the combination of the resveratrol plus quercetin. To explain this prevalent effect of resveratrol it was elaborated the following hypotheses: 1. necrosis/angiogenesis: by decreasing the necrosis, resveratrol can diminish the angiogenesis, that can be increased by quercetin; 2. modulation of immunological system: quercetin was able to imunossupress the animals (by diminishing the peripherical T-cells proliferation upon phytohemmaglutinin and concanavalin A stimulation) and the combination of resveratrol plus quercetin increased the peripherical T-cell proliferation. Hypothetically, the divergence between the in vitro and in vivo antitumoral effect was attributed to the absence of senescence induction in the latter that can be indicated by the lack of mitotic index decrease. Besides, the culture stress, a senescence inductor factor, is lost in the in vivo model. Based in the results presented here, we concluded that resveratrol and quercetin have a potential antitumoral effect in GBM in vitro and this potential needs more in vivo studies to better harvest this potential and to establish a safe concentration to treat this and other diseases in which these compounds could be used.

Dentre os tumores cerebrais primários, o glioblastoma (GBM) é o mais comum, apresentando alta taxa de mortalidade e morbidade. O tratamento convencional desses tumores tem surtido pouco efeito, com alta taxa de recorrência e progressão da doença. Neste trabalho, buscou-se aprimorar o conhecimento sobre a biologia destes tumores e, utilizando polifenóis amplamente distribuídos na natureza, procurar novas formas de terapia. Nesta tese demonstrou-se que o tratamento com resveratrol e quercetina diminuíram o número de células de maneira tempo e dose dependente em linhagens de GBM humano (U87 e U138), de camundongo (GL261) e de rato (C6), sendo a última a mais sensível e a utilizada neste trabalho. Esse efeito foi observado apenas em linhagens tumorais, não ocorrendo em cultura primária de astrócitos. Resveratrol em altas doses (50 M) induziu apoptose, necrose e parada no ciclo celular. Agudamente, o tratamento com doses baixas de resvetraol (10 M) mais quercetina (25 M) – 24 a 72 h - induziu apoptose, enquanto cronicamente – 12 dias – induziu senescência celular. Esses efeitos não ocorreram quando esses compostos foram utilizados isoladamente. Até então, a indução de senescência pela combinação destes compostos não tinha sido demonstrada. Como provável mecanismo de ação demonstrou-se que o tratamento combinado destes polifenóis induziu senescência através da indução de quebra dupla de DNA e ativação da via da p53. O tratamento com as drogas isoladas não induziu dano ao DNA. A partir de então, investigou-se o efeito destes compostos em um modelo in vivo de implante de gliomas em ratos. Inesperadamente, a quercetina (50 mg/kg/dia intraperitoneal (i.p.)) induziu aumento do volume tumoral, o que não foi observado com o resveratrol (30 mg/kg/dia i.p.) e com a combinação de resveratrol mais quercetina. Para explicar este efeito prevalente do resveratrol nós elaboramos as seguintes hipóteses: 1. necrose/angiogênese: por diminuir a necrose o resveratrol pode ter diminuido a angiogênese, que pode ter sido aumentada pela quercetina; 2. Modulação do sistema imunológico: a quercetina foi capaz de imunussuprimir os animais (por diminuir a proliferação das células T-periféricas após estimulação por fitohemaglutinina e concanavalina A) e a combinação de resveratrol mais quercetina aumentou a estimulação das células T periféricas. Hipoteticamente, atribuiu-se a divergência entre o efeito antitumoral in vitro e in vivo à ausência de senescência neste último, o que pode ser indicado pela ausência da diminuição do índice mitótico. Além disso, o estresse da cultura, um fator indutor de senescência celular, é perdido no modelo in vivo. Com base nos resultados aqui apresentados concluí-se que o resveratrol e a quercetina possuem um potencial antitumoral em gliomas in vitro que precisa de estudos mais aprofundados in vivo para melhorar o conhecimento dos efeitos exercidos por estes afim de se estabelecer uma dose segura para o tratamento dessa e de outras doenças para as quais essas moléculas possam vir a ser utilizadas. / Glioblastoma (GBM) is the most common primary brain tumor, with high mortality and morbidity. The conventional treatment of these tumors has little effect, with high recurrence and progression of the disease. In this work, we set out to better understand the biology of these tumors, looking for new treatment approaches, and, by using polyphenols widely spread on nature, seek for new forms of therapy. In this thesis we demonstrated that the resveratrol and quercetin treatment decreased the cell number in a time and dose dependent manner in GBM cell lines from human (U87 and U138), mouse (GL261) and rat (C6) being the last the most sensitive and therefore the cell line used in this work. This effect was not observed in primary astrocyte cell culture. Higher doses of resveratrol (50 M) induced apoptosis, necrosis and cell cycle arrest. Acutely, the treatment of lower doses of resveratrol (10 M) plus quercetin (25 M) – 24 to 72 h - induced apoptosis while chronically – 12 days – this treatment induced cell senescence. These effects did not occur when the compounds were utilized alone. Until now, the induction of senescence by the combination of these compounds had not been demonstrated. As a probable mechanism of action it was showed that the cotreatment of these polyphenols induced senescence through inducing DNA damage by generating DNA double strand breaks and activating the p53 pathway. The treatment with the drugs alone did not induce DNA damage. These findings lead us to investigate the effect of these compounds in an in vivo rat glioma experimental model. Unexpectedly, quercetin (50 mg/kg/day) induced an increase in the tumor volume, which was not observed for resveratrol (30 mg/kg/dia) and the combination of the resveratrol plus quercetin. To explain this prevalent effect of resveratrol it was elaborated the following hypotheses: 1. necrosis/angiogenesis: by decreasing the necrosis, resveratrol can diminish the angiogenesis, that can be increased by quercetin; 2. modulation of immunological system: quercetin was able to imunossupress the animals (by diminishing the peripherical T-cells proliferation upon phytohemmaglutinin and concanavalin A stimulation) and the combination of resveratrol plus quercetin increased the peripherical T-cell proliferation. Hypothetically, the divergence between the in vitro and in vivo antitumoral effect was attributed to the absence of senescence induction in the latter that can be indicated by the lack of mitotic index decrease. Besides, the culture stress, a senescence inductor factor, is lost in the in vivo model. Based in the results presented here, we concluded that resveratrol and quercetin have a potential antitumoral effect in GBM in vitro and this potential needs more in vivo studies to better harvest this potential and to establish a safe concentration to treat this and other diseases in which these compounds could be used.

Dentre os tumores cerebrais primários, o glioblastoma (GBM) é o mais comum, apresentando alta taxa de mortalidade e morbidade. O tratamento convencional desses tumores tem surtido pouco efeito, com alta taxa de recorrência e progressão da doença. Neste trabalho, buscou-se aprimorar o conhecimento sobre a biologia destes tumores e, utilizando polifenóis amplamente distribuídos na natureza, procurar novas formas de terapia. Nesta tese demonstrou-se que o tratamento com resveratrol e quercetina diminuíram o número de células de maneira tempo e dose dependente em linhagens de GBM humano (U87 e U138), de camundongo (GL261) e de rato (C6), sendo a última a mais sensível e a utilizada neste trabalho. Esse efeito foi observado apenas em linhagens tumorais, não ocorrendo em cultura primária de astrócitos. Resveratrol em altas doses (50 M) induziu apoptose, necrose e parada no ciclo celular. Agudamente, o tratamento com doses baixas de resvetraol (10 M) mais quercetina (25 M) – 24 a 72 h - induziu apoptose, enquanto cronicamente – 12 dias – induziu senescência celular. Esses efeitos não ocorreram quando esses compostos foram utilizados isoladamente. Até então, a indução de senescência pela combinação destes compostos não tinha sido demonstrada. Como provável mecanismo de ação demonstrou-se que o tratamento combinado destes polifenóis induziu senescência através da indução de quebra dupla de DNA e ativação da via da p53. O tratamento com as drogas isoladas não induziu dano ao DNA. A partir de então, investigou-se o efeito destes compostos em um modelo in vivo de implante de gliomas em ratos. Inesperadamente, a quercetina (50 mg/kg/dia intraperitoneal (i.p.)) induziu aumento do volume tumoral, o que não foi observado com o resveratrol (30 mg/kg/dia i.p.) e com a combinação de resveratrol mais quercetina. Para explicar este efeito prevalente do resveratrol nós elaboramos as seguintes hipóteses: 1. necrose/angiogênese: por diminuir a necrose o resveratrol pode ter diminuido a angiogênese, que pode ter sido aumentada pela quercetina; 2. Modulação do sistema imunológico: a quercetina foi capaz de imunussuprimir os animais (por diminuir a proliferação das células T-periféricas após estimulação por fitohemaglutinina e concanavalina A) e a combinação de resveratrol mais quercetina aumentou a estimulação das células T periféricas. Hipoteticamente, atribuiu-se a divergência entre o efeito antitumoral in vitro e in vivo à ausência de senescência neste último, o que pode ser indicado pela ausência da diminuição do índice mitótico. Além disso, o estresse da cultura, um fator indutor de senescência celular, é perdido no modelo in vivo. Com base nos resultados aqui apresentados concluí-se que o resveratrol e a quercetina possuem um potencial antitumoral em gliomas in vitro que precisa de estudos mais aprofundados in vivo para melhorar o conhecimento dos efeitos exercidos por estes afim de se estabelecer uma dose segura para o tratamento dessa e de outras doenças para as quais essas moléculas possam vir a ser utilizadas. / Glioblastoma (GBM) is the most common primary brain tumor, with high mortality and morbidity. The conventional treatment of these tumors has little effect, with high recurrence and progression of the disease. In this work, we set out to better understand the biology of these tumors, looking for new treatment approaches, and, by using polyphenols widely spread on nature, seek for new forms of therapy. In this thesis we demonstrated that the resveratrol and quercetin treatment decreased the cell number in a time and dose dependent manner in GBM cell lines from human (U87 and U138), mouse (GL261) and rat (C6) being the last the most sensitive and therefore the cell line used in this work. This effect was not observed in primary astrocyte cell culture. Higher doses of resveratrol (50 M) induced apoptosis, necrosis and cell cycle arrest. Acutely, the treatment of lower doses of resveratrol (10 M) plus quercetin (25 M) – 24 to 72 h - induced apoptosis while chronically – 12 days – this treatment induced cell senescence. These effects did not occur when the compounds were utilized alone. Until now, the induction of senescence by the combination of these compounds had not been demonstrated. As a probable mechanism of action it was showed that the cotreatment of these polyphenols induced senescence through inducing DNA damage by generating DNA double strand breaks and activating the p53 pathway. The treatment with the drugs alone did not induce DNA damage. These findings lead us to investigate the effect of these compounds in an in vivo rat glioma experimental model. Unexpectedly, quercetin (50 mg/kg/day) induced an increase in the tumor volume, which was not observed for resveratrol (30 mg/kg/dia) and the combination of the resveratrol plus quercetin. To explain this prevalent effect of resveratrol it was elaborated the following hypotheses: 1. necrosis/angiogenesis: by decreasing the necrosis, resveratrol can diminish the angiogenesis, that can be increased by quercetin; 2. modulation of immunological system: quercetin was able to imunossupress the animals (by diminishing the peripherical T-cells proliferation upon phytohemmaglutinin and concanavalin A stimulation) and the combination of resveratrol plus quercetin increased the peripherical T-cell proliferation. Hypothetically, the divergence between the in vitro and in vivo antitumoral effect was attributed to the absence of senescence induction in the latter that can be indicated by the lack of mitotic index decrease. Besides, the culture stress, a senescence inductor factor, is lost in the in vivo model. Based in the results presented here, we concluded that resveratrol and quercetin have a potential antitumoral effect in GBM in vitro and this potential needs more in vivo studies to better harvest this potential and to establish a safe concentration to treat this and other diseases in which these compounds could be used.

Made available in DSpace on 2014-06-12T15:53:03Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo4611_1.pdf: 5186125 bytes, checksum: 46c40e344be9858c87f33a10c19826f7 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2003 / O presente trabalho investiga o perfil de cinética de liberação in vitro e atividade antitumoral in vivo dos lipossomas contendo lectina de Cratylia mollis (Cra0. Os lipossomas foram preparados de acordo com o método de formação de filmes finos. Um estudo prévio foi realizado para avaliar o efeito das condições de preparação dos lipossomas na atividade hemaglutinante da Cra. A caracterização físico-química e estabilidade a longo-prazo de lipossomas contendo Cra foram também realizados. Os lipossomas selecionados foram compostos de fosfatidilcolina, colesterol e estearilamina na proporção molar de 7:2:1. Os ensaios da cinética in vitro da Cra encapsulada em lipossomas foram realizadas pela técnica de ultrafiltração-ultracentrifugação. A atividade antitumoral de Cra-lipossomas foi investigada contra o Sarcoma-180. Os animais foram tratados com lipossomas contendo Cra e as análises histipatológicas do tumor, fígado e rins foram avaliados após o tratamento. Os resultados demosntraram que lipossomas contendo Cra conseguiram uma taxa de encapsulação de 84% e uma inibição do tumor de 71%. A análise histopatológica revelou que a encapsulação da Cra em lipossomas protege o fígado e os rins do infiltrado linfocitário e reduz as áreas de necrose nos tumores tratados. A encapsulação da Cra-lectina em lipossomas é, portanto, oferecida como uma possibilidade para reduzir a toxicidade tecidual e aumentar a atividade antitumoral da proteína

Submitted by Danielle Karla Martins Silva (danielle.martins@ufpe.br) on 2015-03-13T14:41:04Z No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO Walter Raysth.pdf: 4643980 bytes, checksum: def6481ac6f84ea2dcd6546050961fde (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-13T14:41:04Z (GMT). No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO Walter Raysth.pdf: 4643980 bytes, checksum: def6481ac6f84ea2dcd6546050961fde (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2014 / CAPES / A descoberta de novas metodologias para a preparação de anéis heterocíclicos tem despertado interesse devido a ocorrência destas unidades em diversos produtos naturais e por possuírem diferentes atividades farmacológicas. Dentre os diversos tipos de anéis heterocíclicos existentes, as benzotiazepinas e benzoxazepinas estão entre os mais importantes. Estes compostos se caracterizam pela presença de um anel benzênico fundido a outro anel de sete membros, contendo um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio, no caso das benzotiazepinas, ou um átomo de oxigênio e um átomo de nitrogênio, no caso das benzoxazepinas. De acordo com a posição dos heteroátomos, várias formas isoméricas destes compostos podem ser obtidas, sendo os isômeros mais comumente descritos os [5,1], [4,1], [1,3] e [2,1]. No entanto, a existência de um método eficiente para a preparação de isômeros do tipo [3,1] é escassa e o desenvolvimento de novas estratégias sintéticas que permitam a preparação destes compostos de maneira eficiente e convergente seria de grande importância. Desse modo, neste trabalho é descrita uma nova metodologia para a síntese de 3,1-benzotiazepinas e 3,1-benzoxazepinas a partir da ciclização do tipo 7-exo-trig de tiouréias ou uréias geradas in situ a partir da reação entre C-alil-anilinas e isotiocianatos ou isocianatos em uma reação do tipo one pot. Os compostos desejados foram obtidos em rendimentos que variaram de bons a moderados e foram então submetidos à avaliação in vitro do seu potencial antitumoral frente a diferentes linhagens de células. Os derivados 3,1-benzotiazepínicos foram os que exibiram melhores atividades citotóxicas contra as linhagens testadas.

Submitted by Luiz Felipe Barbosa (luiz.fbabreu2@ufpe.br) on 2015-03-13T15:20:26Z No. of bitstreams: 2 Dissertação_Izabela_Rangel_Lima.pdf: 1174915 bytes, checksum: c599a74335603a70bc195a00a2a7c731 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-13T15:20:27Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação_Izabela_Rangel_Lima.pdf: 1174915 bytes, checksum: c599a74335603a70bc195a00a2a7c731 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2012 / CAPES UFPE / Indigofera suffruticosa Mill (Fabaceae) ocorre em abundância no nordeste brasileiro e tem intenso uso popular no tratamento de infecções, inflamações e outros processos. Os estudos farmacológicos do extrato aquoso de folhas têm demonstrado atividades biológicas tais como: antiinflamatória, embriotóxica, antimicrobiana e antitumoral. Este trabalho foi desenvolvido para isolar a fração alcalóide de folhas de I. suffruticosa, investigar sua atividade antitumoral e estudar a histologia e a morfometria do tecido hepático de camundongos portadores de sarcoma 180. O material da pesquisa foi obtido a partir de um screening fitoquímico de folhas onde foram realizados os protocolos extrativos para identificar e isolar a fração alcalóide presente na espécie. Camundongos albinos suíços (Mus musculus), machos, adulto-jovens, 40 dias de idade, pesando em média 25 a 35g foram divididos em três grupos de 6 animais: G1 (portadores de sarcoma/salina), G2 (sem sarcoma/salina) e G3 (sarcoma/fração alcalóide). Nos grupos G1 e G3 foram injetados na área axilar direita uma suspensão de aproximadamente 0,3 ml de células do Sarcoma 180 (3x106 células/ml). Após 48 horas da implantação tumoral, a quimioterapia foi iniciada no grupo G3 com a fração alcalóide (25mg/kg.ip), G1 e G2 com salina (1.4ml/Kg). Após sete dias de tratamento os animais foram eutanaziados por deslocamento cervical, os tumores foram analisados e fragmentos de fígado foram utilizados para o estudo histológico e morfométrico. A fração alcalóide isolada, obtida do extrato aquoso de folhas de I. suffruticosa não reduziu significativamente o volume médio de Sarcoma 180 no grupo G3 comparado com G1. De acordo com o estudo histopatológico e morfométrico o tecido hepático de G2 e G3 apresentou arquitetura normal, quando comparado com G1 que mostrou congestão hepática. Esta pesquisa demonstrou que a fração alcalóide isolada de folhas de I. suffruticosa não inibiu o crescimento tumoral, por outro lado o estudo histológico, apresentou a arquitetura preservada do tecido hepático sugerindo um meio alternativo hepatoprotetor.

Made available in DSpace on 2014-06-12T15:51:48Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo3110_1.pdf: 1163998 bytes, checksum: 6732b57654145248f4defb96522c579a (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / O presente estudo objetivou desenvolver, caracterizar e avaliar a atividade antitumoral de nanocápsulas convencionais e furtivas contendo ácido úsnico, visando uma futura aplicação terapêutica. As nanocápsulas de PLGA e PLGA-PEG contendo ácido úsnico foram obtidas pelo método de deposição interfacial do polímero pré-formado e caracterizadas através da eficiência de encapsulação, pH, tamanho de partículas, índice de polidispersão, carga de superfície e estudo de liberação in vitro. A atividade antitumoral in vivo do ácido úsnico foi avaliada em camundongos machos Swiss, onde os animais receberam doses diárias de 15 mg / kg / dia de ácido úsnico encapsulado em nanocápsulas convencionais (NC-PLGA/AU) e furtivas (NCPLGA- PEG/AU) ou ácido úsnico (AU) em suspensão por 7 dias. O pH, o tamanho e o índice de polidispersão das partículas não tiveram variações significativas durante 60 dias para as nanocápsulas em suspensão armazenadas a 4ºC, comprovando a boa estabilidade dos nanocarreadores obtidos. Além disso, as nanocápsulas convencionais e furtivas apresentaram altas eficiências de encapsulação, próximas a 100% e as cargas de superfície variaram de -18,96 a -29,42. Os perfis de liberação do ácido úsnico a partir das nanocápsulas de PLGA e PLGA-PEG apresentaram um efeito burst abaixo de 15% e um perfil de liberação gradual e controlado até 12h, atingindo um máximo de fármaco liberado em torno de 60% do seu conteúdo inicial em 48h. Nos estudos in vivo a atividade antitumoral do ácido úsnico livre foi comprovada, porém, quando nanoencapsulado o ácido úsnico promoveu uma inibição da massa tumoral acima de 50%, quando comparado ao grupo controle, e de aproximadamente 26% quando comparado com o fármaco livre. Em suma, foram obtidas nanocápsulas furtivas estáveis e com boa atividade biológica indicando que estes nanocarreadores são uma alternativa para a utilização do ácido úsnico na terapia anticancerígena

Submitted by Ramon Santana (ramon.souza@ufpe.br) on 2015-03-05T13:19:57Z No. of bitstreams: 2 Dissertação Anne Cecília da Cruz.pdf: 1272280 bytes, checksum: 6236134bc2affa7b3416cf930afc5838 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-05T13:19:57Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação Anne Cecília da Cruz.pdf: 1272280 bytes, checksum: 6236134bc2affa7b3416cf930afc5838 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2013-08 / A maioria dos fármacos utilizados na quimioterapia do câncer não possui especificidade para as células tumorais, e em geral, são tóxicos aos tecidos de rápida proliferação. Esse é o motivo, pelo qual muitos pacientes submetidos à quimioterapia sofrem com alopecia, estomatite, necrose da mucosa do cólon, anorexia, náuseas e vômitos. Dessa forma, uma preocupação constante dos pesquisadores é encontrar um tratamento eficaz, com o mínimo de efeitos colaterais para curar o câncer. Nesse contexto, este trabalho teve como objetivo a avaliação da atividade anticâncer in vitro e in vivo da nitrofurantoína, um antibiótico, derivado do nitrofurano, comumente prescrito para prevenir e tratar infecções do trato urinário. Para isso, foram realizadas as atividades citotóxicas em células tumorais HT-29, MCF-7, HL-60 e NCI-H292 (através do método do brometo de 3-(4,5-dimetiltizol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio), viabilidade celular através do azul tripan e análise morfológica. A determinação da atividade antitumoral in vivo foi realizada em camundongos albinos suíços (Mus musculus) frente ao Carcinoma de Ehrlich. A nitrofurantoína apresentou efeitos citotóxicos nas linhagens testadas, com CI50 de 72 horas variando de 0,8 a 7,2 μg/mL frente às células HT-29, MCF-7 e NCIH292; e CI50 de 24 horas frente a células tumorais HL-60 no valor de 5,0 μg/mL. No ensaio de viabilidade por azul de tripan a nitrofurantoína reduziu significativamente o número de células viáveis nas concentrações testadas. A redução foi de 62,1% e 52,7% nas concentrações de 10 e 5 μg/mL, respectivamente. A análise morfológica das alterações celulares avaliada pelo método de coloração Hematoxilina/Eosina revelou características típicas de apoptose (membrana íntegra, condensação da cromatina e desintegração do material nuclear) e necrose (picnose e desintegração citoplasmática). A nitrofurantoína não foi capaz de causar hemólise em eritrócitos de camundongos. Em todas as doses testadas a nitrofurantoína inibiu o crescimento tumoral in vivo de forma significativa em relação ao controle. O tratamento com a nitrofurantoína não provocou alteração sobre a maioria a parâmetros hematológicos estudados em camundongos adultos. Os animais tratados com as diferentes doses não apresentaram alteração no índice do baço, mas houve redução significativa nos índices do fígado e do rim em relação ao grupo controle negativo, porém essa redução foi menor que a provocada pela doxorrubicina, fármaco utilizado na clínica para tratar o câncer. Com base nesses resultados foi possível concluir que a nitrofurantoína possuí potencial citotóxico frente às linhagens de células testadas e significante redução do crescimento do carcinoma de Ehrlich in vivo, podendo representar um protótipo para a síntese de análogos contra o câncer.

Submitted by Heitor Rapela Medeiros (heitor.rapela@ufpe.br) on 2015-03-05T18:59:20Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação_Izabela_Rangel_Lima.pdf: 1174915 bytes, checksum: c599a74335603a70bc195a00a2a7c731 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-05T18:59:21Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação_Izabela_Rangel_Lima.pdf: 1174915 bytes, checksum: c599a74335603a70bc195a00a2a7c731 (MD5) Previous issue date: 2012 / CAPES, Universidade Federal de Pernambuco / Indigofera suffruticosa Mill (Fabaceae) ocorre em abundância no nordeste brasileiro e tem intenso uso popular no tratamento de infecções, inflamações e outros processos. Os estudos farmacológicos do extrato aquoso de folhas têm demonstrado atividades biológicas tais como: antiinflamatória, embriotóxica, antimicrobiana e antitumoral. Este trabalho foi desenvolvido para isolar a fração alcalóide de folhas de I. suffruticosa, investigar sua atividade antitumoral e estudar a histologia e a morfometria do tecido hepático de camundongos portadores de sarcoma 180. O material da pesquisa foi obtido a partir de um screening fitoquímico de folhas onde foram realizados os protocolos extrativos para identificar e isolar a fração alcalóide presente na espécie. Camundongos albinos suíços (Mus musculus), machos, adulto-jovens, 40 dias de idade, pesando em média 25 a 35g foram divididos em três grupos de 6 animais: G1 (portadores de sarcoma/salina), G2 (sem sarcoma/salina) e G3 (sarcoma/fração alcalóide). Nos grupos G1 e G3 foram injetados na área axilar direita uma suspensão de aproximadamente 0,3 ml de células do Sarcoma 180 (3x106 células/ml). Após 48 horas da implantação tumoral, a quimioterapia foi iniciada no grupo G3 com a fração alcalóide (25mg/kg.ip), G1 e G2 com salina (1.4ml/Kg). Após sete dias de tratamento os animais foram eutanaziados por deslocamento cervical, os tumores foram analisados e fragmentos de fígado foram utilizados para o estudo histológico e morfométrico. A fração alcalóide isolada, obtida do extrato aquoso de folhas de I. suffruticosa não reduziu significativamente o volume médio de Sarcoma 180 no grupo G3 comparado com G1. De acordo com o estudo histopatológico e morfométrico o tecido hepático de G2 e G3 apresentou arquitetura normal, quando comparado com G1 que mostrou congestão hepática. Esta pesquisa demonstrou que a fração alcalóide isolada de folhas de I. suffruticosa não inibiu o crescimento tumoral, por outro lado o estudo histológico, apresentou a arquitetura preservada do tecido hepático sugerindo um meio alternativo hepatoprotetor.

CHAVES, Luciano de Sousa. Nanopartículas de quitosana e carragenanas: produção, caracterização e avaliação preliminar como sistema de liberação controlada de 5-fluorouracil. 2013. 135 f. Tese (Doutorado em bioquímica)- Universidade Federal do Ceará, Fortaleza-CE, 2013. / Submitted by Elineudson Ribeiro (elineudsonr@gmail.com) on 2016-07-20T16:48:48Z No. of bitstreams: 1 2013_tese_lschaves.pdf: 2138571 bytes, checksum: b5a7d1f4af14c00e73c97b9b249e796b (MD5) / Approved for entry into archive by José Jairo Viana de Sousa (jairo@ufc.br) on 2016-08-02T17:57:00Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2013_tese_lschaves.pdf: 2138571 bytes, checksum: b5a7d1f4af14c00e73c97b9b249e796b (MD5) / Made available in DSpace on 2016-08-02T17:57:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2013_tese_lschaves.pdf: 2138571 bytes, checksum: b5a7d1f4af14c00e73c97b9b249e796b (MD5) Previous issue date: 2013 / The nanoparticle drug delivery systems are a promising strategy to avoid the adverse conventional effects of cancer chemotherapy. In this work, nanoparticles produced by polyelectrolytic complexation of chitosan and κ, ι, λ-carrageenan were evalueted as a release system of 5-Fluorouracil. At first, the polyelectrolyte complexes were produced from several experimental conditions such as initial polyelectrolytes concentration (0.5, 0.25 and 0.1), charge ratio (10, 1 and 0.1) and mixing order of the polyelectrolytes solutions. The complexes presented hydrodynamic diameter (Dh) between 217 and 1,555 nm, with polydispersity indexes (PDI) below 0.6. The complexes showed zeta potential above 30 mV for cationic particles and below -30 mV for anionic particles, indicating that the complexes have high stability. The nanoparticles showed soft size, polydispersity index and zeta potential variation during 30 days of storage. The Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) proved the interaction of the amine groups of chitosan and sulfate groups of carrageenan in the nanoparticles formation. The 5-FU entrapment in the nanoparticles was also confirmed by FTIR and promoted soft changes on characteristics of the complexes. The encapsulation efficiency ranged from 3.5 ± 1.1 to 15.4 ± 0.6%, the load capacity was maintained between 8.2 ± 0.4 and 38 ± 2.4%, and both were affected by 5-FU initial concentration. The in vitro drug release assay showed a burst effect with much of the drug being released within the first hours, followed by a slow and incomplete release over 8 hours of the experiment. The nanoparticles/5-FU complex showed low cytotoxic effect on tumor cell lines HL-60 and HCT-116, probably due to slightly alkaline pH of the culture medium. This result indicates the need for evaluating in vivo models to study the chitosan/carrageenan/5-FU nanoparticles as a promising tumor targeting delivery system. / A liberação controlada de fármacos através de sistemas nanoparticulados é uma estratégia promissora para contornar os efeitos adversos da quimioterapia convencional do câncer. Nesse trabalho, nanopartículas produzidas por complexação polieletrolítica da quitosana e carragenanas (kappa, iota e lambda) foram avaliadas como sistema de liberação de 5-Fluorouracil. Inicialmente, os complexos polieletrolíticos foram produzidos a partir de diversas condições experimentais como concentração inicial de polieletrólitos (0,5, 0,25 e 0,1 mg/mL), razão de cargas (10, 1 e 0,1) e ordem de adição das soluções de polieletrólitos. Os complexos apresentaram diâmetro hidrodinâmico (Dh) entre 217 e 1555 nm, com índices de polidispersão (IPD) inferiores a 0,6 e potenciais zeta acima de 30 mV para partículas catiônicas e abaixo de -30 mV para partículas aniônicas, indicando que os complexos possuem alta estabilidade coloidal. As nanopartículas apresentaram pouca variação de tamanho, índice de polidispersão e potencial zeta durante 30 dias de armazenamento. A espectroscopia na região do infravermelho por transformada de Fourrier (FTIR) comprovou a interação dos grupos amina da quitosana e sulfato da carragenana na formação das nanopartículas, bem como a incorporação do 5-FU na matriz polimerica. A presença do 5-FU promoveu alterações discretas no tamanho, índice de polidispersão e potencial zeta das partículas. A eficiência de encapsulação variou entre 3,5 ± 1,1 a 15,4 ± 0,6% e a capacidade de carga se manteve entre 8,2 ± 0,4 e 38 ± 2,4% e ambos foram influenciados pela concentração inicial de 5-FU. Os ensaios de liberação in vitro do 5-FU encapsulado apresentaram efeito burst, com parte do fármaco sendo liberado nas primeiras horas, seguido de uma liberação lenta e incompleta ao longo de 8 horas do experimento. Os complexos nanopartícula/5-FU apresentaram baixo efeito citotóxico em linhagens de células tumorais HL-60 e HCT-116, provavelmente devido ao pH fisiológico do meio de cultura, resultado que viabiliza estudo das nanopartículas de quitosana/carragenanas/5-FU em modelos in vivo como sistema de liberação sítio dirigida sensível ao pH do microambiente tumoral.