Le régulateur transcriptionnel BAP1 est une déubiquitinase nucléaire (DUB) dont le substrat est l’histone H2A modifiée par monoubiquitination au niveau des residus lysines 118 et 119 (K118/K119). Depuis les dernières années, BAP1 emerge comme un gene suppresseur de tumeur majeur. En effet, BAP1 est inactivé dans un plethore de maladies humaines héréditaires et sporadiques. Cependant, malgré l’accumulation significative des connaissances concernant l’occurrence, la pénétrance et l’impact des défauts de BAP1 sur le développement de cancers, ses mécanismes d’action et de régulation restent très peu compris. Cette étude est dédiée à la caractérisation moléculaire et fonctionnelle du complexe multi-protéique de BAP1 et se présente parmi les premiers travaux décrivant sa régulation par des modifications post-traductionnelles. D’abord, nous avons défini la composition du corps du complexe BAP1 ainsi que ses principaux partenaires d’interaction. Ensuite, nous nous sommes spécifiquement intéressés a investiguer d’avantage deux principaux aspects de la régulation de BAP1. Nous avons d’abord décrit l’inter-régulation entre deux composantes majeures du complexe BAP1, soit HCF-1 et OGT. D’une manière très intéressante, nous avons trouvé que le cofacteur HCF-1 est un important régulateur des niveaux protéiques d’OGT. En retour, OGT est requise pour la maturation protéolytique de HCF-1 en promouvant sa protéolyse par O-GlcNAcylation, un processus de régulation très important pour le bon fonctionnement de HCF-1. D’autre part, nous avons découvert un mécanisme unique de régulation de BAP1 médiée par l’ubiquitine ligase atypique UBE2O. en effet, UBE2O se caractérise par le fait qu’il s’agit aussi bien d’une ubiquitine conjuratrice et d’une ubiquitine ligase. UBE2O, multi-monoubiquitine BAP1 au niveau de son domaine NLS et promeut son exclusion du noyau, le séquestrant ainsi dans le cytoplasme. De façon importante, nos travaux ont permis de mettre de l’emphase sur le rôle de l’activité auto-catalytique de chacune de ces enzymes, soit l’activité d’auto-déubiquitination de BAP1 qui est requise pour la maintenance de sa localisation nucléaire ainsi que l’activité d’auto-ubiquitination d’UBE2O impliquée dans son transport nucléo-cytoplasmique. De manière significative, nous avons trouvé que des défauts au niveau de l’auto-déubiquitination de BAP1 due à des mutations associées à certains cancers indiquent l’importance d’une propre regulation de cette déubiquitinase pour les processus associés à la suppression de tumeurs. / BAP1 is a nuclear deubiquitinating enzyme (DUB) that acts as a transcription regulator and a DUB of nucleosomal histone H2AK119. In the recent years, it has become clear that BAP1 is a major tumor suppressor, inactivated in a plethora of hereditary and sporadic human malignancies. Although, we now accumulated a significant body of knowledge in respect to the occurrence, penetrance and impact of BAP1 disruption in cancer, its mechanism of action and regulation remained poorly defined. This work is dedicated to the biochemical and functional characterization of the BAP1 multiprotein complex and presents one of the first cases regarding its regulation by post-translational modifications. First, we defined the initial composition of the BAP1 complex and its main interacting components. Second, we specifically focused on two aspects of BAP1 regulation. We described the cross regulation between the two major components of the complex namely HCF-1 and OGT. We found that HCF-1 is important for the maintenance of the cellular levels of OGT. OGT, in turn, is required for the proper maturation of HCF-1 by promoting O-GlcNAcylation-mediated limited proteolysis of its precursor. Third, we discovered an intricate regulatory mechanism of BAP1 mediated by the atypical ubiquitin ligase UBE2O. UBE2O multi-monoubiquitinates BAP1 on its NLS and promotes its exclusion from the nucleus. Importantly, our work emphasises the role of the autocatalytic activity of both enzymes namely the auto-deubiquitination activity of BAP1, required for the maintenance of nuclear BAP1 and the auto-ubiquitination of UBE2O implicated in its nucleocytoplasmic transport. Significantly, we found that auto-deubiquitination of BAP1 is disrupted by cancer-associated mutations, indicating the involvement of this process in tumor suppression.

Introduction: Une respiration buccale est souvent associée à une faible musculature oro-faciale et à une position basse de la langue, pouvant mener aux malocclusions et au potentiel de développer des problèmes de respiration pendant le sommeil chez les enfants. Objectifs: Évaluer l’efficacité de la thérapie oro-faciale myofonctionnelle sur le rétablissement d’une déglutition physiologique et d’une respiration nasale en développant une posture linguale et labiale normale au repos. Méthodes: Cette étude contrôlée randomisée prospective à simple aveugle a évalué 37 patients (six à quatorze ans) divisés en deux groupes où un groupe a reçu une thérapie complète (7 séances), comprenant des exercices pour la correction du patron de déglutition et de la posture linguale, et l’autre groupe a reçu une thérapie sommaire, corrigeant seulement la posture linguale (3 séances). Des suivis à trois mois et à un an post-traitement ont été effectués pour les deux groupes. Résultats: Les résultats des deux traitements, soient la thérapie complète et la thérapie sommaire, sont similaires (p = 0.59) et également efficaces pour la correction de la déglutition atypique et le rétablissement d’une respiration nasale, avec une différence significative entre les évaluations avant et après traitement (p = 0.001), qui demeure stable après un an post-traitement. Conclusion: Le traitement avec des exercices spécifiques pour une correction d’une propulsion linguale ne serait pas une composante absolue d’une thérapie oro-faciale myofonctionnelle afin de rétablir une posture linguale adéquate au repos et un patron de respiration nasale chez les enfants n’ayant pas d’autre problème fonctionnel connu. / Introduction: Mouth breathing is often associated with a weak orofacial musculature and a low resting tongue position, leading to malocclusion and potentially sleep-disordered breathing in children. Objective: To evaluate the effect of orofacial myofunctional therapy on the reestablishment of a mature pattern of swallowing and nasal breathing by stabilizing a proper position of the tongue and lips at rest. Methods: This prospective randomized single-blind controlled study evaluated 37 patients (age six to fourteen years) divided into two groups who received either a complete orofacial myofunctional therapy (7 sessions) including swallowing pattern and tongue posture, or a simplified therapy modifying their tongue posture (3 sessions). Both groups were seen at three months and one year following treatment completion. Results: Results suggested that treatment outcomes were similar when treating tongue-lip posture at rest along with tongue thrust, and treating without addressing tongue thrust (p = 0.59). Both treatments were efficacious as there was a significant difference between the pre- and post- evaluations for both groups (p < 0.001), and these differences remained stable at the one year follow-up. Conclusion: Treating a tongue thrust habit with specific related exercises, may not be a necessary component of an orofacial myofunctional therapy to reestablish tongue posture at rest and nasal breathing in children with no other functional problems.

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La tâche de cette thèse consiste à cerner la crise du journalisme dans un contexte propre aux pays confrontés à des crises profondes, particulièrement celui de l’espace médiatique congolais. La période de transition politique – qui s’est déroulée entre 1990 et 2006 – a été privilégiée, en raison de son ouverture au pluralisme médiatique et du foisonnement des médias dans un État marqué jadis par un quasi-monopole étatique sur le secteur.<p>Partant de l’argument selon lequel le journalisme congolais s’exerce dans un environnement de crise – celle-ci étant comprise comme un lieu d’inversion des valeurs et, par conséquent, favorable à la transgression des normes –, notre thèse se structure autour de trois hypothèses. Premièrement, serait-il moralement, mieux éthiquement acceptable, pour les journalistes, de transgresser les règles de leur profession, étant donné qu’ils évoluent dans un environnement de crise ?Dans l’affirmative, au nom de quels principes et de quelle éthique ces pratiques transgressives seraient-elles justifiées ?Deuxièmement, ces pratiques, pour autant qu’elles sont susceptibles d’être légitimées au nom d’une certaine éthique, seraient-elles préjudiciables à la qualité de l’information ?<p>Pour répondre à ces interrogations, notre démarche vise, d’abord, à circonscrire la crise congolaise ;puis à identifier, grâce à une approche empirique, les pratiques journalistiques ;enfin, à mesurer les retombées de ces pratiques sur l’information livrée au public. / Doctorat en Information et communication / info:eu-repo/semantics/nonPublished