Ulm, Univ., Diss., 2008.

Die Studie diente der retrospektiven Untersuchung des Ausbruches von Mp-Infektionen in Ebrach, Franken, der von Oktober des Jahres 2000 bis Februar 2001 andauerte. Ziel war es, die epidemiologischen Charakteristika, also Informationen zu Verteilung und Ausbreitungsweisen der Erkrankung, aber auch zu Symptomen und Befunden, Manifestationsformen und Komplikationen, Therapie und Diagnostik zu erhalten. Darüber hinaus sollten Erkenntnisse zu Patienten mit Mykoplasmeninfektionen, die in den Jahren 2000 bis 2003 in der Universitätskinderklinik Würzburg behandelt wurden, gewonnen und mit Daten der Patienten aus Ebrach verglichen werden. In Ebrach bestand bei 177 Patienten der Verdacht einer akuten Mykoplasmeninfektion. Ausgehend von einer dritten Grundschulklasse, die einige Tage geschlossen werden musste, da innerhalb von 16 Tagen 9 Schüler an einer Pneumonie und 3 Schüler an einer Bronchitis erkrankt waren, hatte sich die Infektion auf insgesamt 78 Personen, vor allem Familienmitglieder, aber auch Nachbarn und Freunde der betroffenen Schüler ausgebreitet. Die meisten Patienten klagten über Husten und Fieber. In erster Linie traten Entzündungen des unteren Respirationstraktes (50% Bronchitiden, 38,5% Pneumonien) auf. Bei 9 Patienten wurde ein Exanthem beobachtet. Eine Patientin musste wegen eines Guillain-Barré-Syndroms in der neurologischen Abteilung der Universitätsklinik Würzburg behandelt werden. In den Jahren 2000 bis 2003 bestand bei 125 Patienten der Universitätskinderklinik Würzburg der Verdacht auf Vorliegen einer Mp-Infektion. Bestätigt wurde dieser in 43 Fällen. Die Patienten waren zwischen 3 und 16 Jahre alt. Insgesamt waren etwas mehr Jungen betroffen, Komplikationen traten deutlich häufiger bei Mädchen auf. Die Patienten, die einer stationären Behandlung bedurften, wiesen schwerere Erkrankungsverläufe oder seltenere Manifestationsformen auf (65% Pneumonien, 34% Komplikationen). So wurden unter anderem 6 Patienten mit Mykoplasmen-assoziierter Fazialisparese, 4 Patienten mit Meningitis und jeweils ein Patient mit Enzephalitis, Trochlearisparese, Vestibularisausfall, Hörverlust, Perimyokarditis und Uveitis anterior und nephrotischem Syndrom beobachtet. Pathognomonische Befunde konnten weder unter den Ebracher Patienten noch in der Kinderklinik ausgemacht werden. Vielmehr spricht die Konstellation bestimmter Symptome und Untersuchungsergebnisse wie Husten, Fieber, relativ guter Allgemeinzustand bei radiologischem Pneumonienachweis oder Differenz der Blutsenkungsreaktion bei Raumtemperatur und 4°C für das Vorliegen einer Mykoplasmeninfektion. Eine deutliche Erhöhung der Inzidenz von Mykoplasmeninfektionen in der Kinderklinik im Zeitraum des Ausbruches von Ebrach war nicht zu verzeichnen. Dass Schüler als Überträger der Infektion in Familien und unter Spielkameraden fungieren, war bekannt, die Ausbreitung der Erkrankung innerhalb des Klassenzimmers ist jedoch selten in diesem Ausmaß beobachtet worden und verdient weitere Untersuchungen. Festzuhalten bleibt also, dass bei der Diagnose einer Mykoplasmeninfektion mittels serologischer Methoden mit einer verzögerten Immunantwort zu rechnen ist und deshalb häufig ein Direktnachweis der Erreger mittels PCR notwendig wird. Darüber hinaus ist die Bestimmung der Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit bei Raum- und Kühlschranktemperatur ein einfaches Mittel, welches aber diagnostisch zusätzlich wichtige Hinweise auf eine Infektion mit Mycoplasma pneumoniae liefern kann. Im Gegensatz dazu erbringt die klinische Untersuchung häufig keine aussagekräftigen, diagnostisch weiterführenden Ergebnisse. Wichtig bezüglich der Therapie ist die frühzeitige und ausreichend lange (10 bis 14 Tage) Gabe von gegen Mykoplasmen wirksamen Antibiotika wie vor allem Makrolid-Antibiotika. / This is a retrospective study of an outbreak of Mycoplasma pneumoniae infections between october 2000 and february 2001 in Ebrach, Franken, Germany. We wanted to get information about epidemiologic characteristics, such as spread of infection, clinical manifestations and complications, as well as influence of therapy, and possibilities of diagnostics. Furthermore we monitored patients with Mycoplasma pneumoniae infections which led to hospitalisation in the pediatric department of Würzburg university hospital and compared them to the patients in Ebrach. In Ebrach a total of 177 patients were thought to have an MP infection. It started in year 3 of primary school, where within 16 days 9 pupils suffered from pneumonia due to MP and 3 children had MP bronchitis. For this reason the pupils where not allowed to attend school for a few days. Beginning with the school children the infection reached 78 persons, mainly parents of the children but also neighbours and friends for example from the football team. Most of them suffered from coughs and fever. Manifestations were infections of the lower respiratory tract (38,5% pneumonia, 50% bronchitis), 9 patients suffered from cutaneous symptoms (exanthema). One patient had to be hospitalized because of a Guillain-Barre-syndrom. Between 2000 and 2003, 125 patients of the pediatric department of the Würzburg university hospital were thought to have MP infections. In 43 cases the MP infection was diagnosed. Patients were between 3 and 16 years old, there were bit more cases amongst males but females got more complications. Hospitalized patients showed more severe manifestatons (65% pneumonia) or complications (34%). These were for example 6 children with Bells palsy, 4 children with menigitis and one of each of the following manifestations: encephalitis, cranial nerve palsy of trochlearis and vestibularis, hearing loss, permyocarditis, uveitis anterior, nephrotic syndrom. No special symptoms which could be said to be pathognomonic were found in either Ebrach or amongst the hospitalized patients. The special constellation of pathological findings much rather suggests a diagnosis of an MP infection: cough, fever, quite good clinical condition, radiographic evidence of pneumonia, different wsg results at 37°C and 4°C. The incidence of MP infections among hospitalized patients did not increase during the time of the outbreak in Ebrach. It is already known that pupils are possible vectors but such a spread of MP infection in the classroom has seldom been observed before and needs further investigation. Serologic diagnosis needs more time because of the delayed immune response of the host and this is why pcr is often necessary. Antibiotic treatment with effective drugs such as macrolides should be taken into consideration early and administered for a long enough period.

Rund 30 Jahre Forschung verweisen auf die Rolle organisationaler Sozialisationstaktiken für die Entwicklung positiver Arbeitseinstellungen und -verhaltensweisen von neuen Mitarbeitern, insbesondere für zentrale Variablen wie der Rollenklarheit, der organisationalen Bindung, der Verbleibabsicht und der anfänglichen Arbeitsleistung. Da die überwiegende Mehrheit der empirischen Untersuchungen bisher aus den USA stammt, ist bislang ungeklärt, welche Zusammenhänge organisationale Sozialisationstaktiken in anderen, insbesondere weniger individualistischen Kulturen wie etwa Deutschland zeigen. Ebenso ist trotz des breiten Wachstums atypischer Beschäftigungsformen und ihrem vermehrten Vordringen in den qualifizierten Tätigkeitsbereich unbekannt, ob und wie Organisationen im Sinne der Humanressourcenallokationstheorie von Lepak & Snell (1999, 2002) die Anwendung von Sozialisationstaktiken an dem strategischen Wert und der Einzigartigkeit des jeweiligen Humankapitals ausrichten. Die vorliegende Längsschnitt-Studie vergleicht daher anhand einer Befragung von 359 Novizen aus mehr als 10 deutschen Organisationen wie Arbeitgeber neue Mitglieder aus Stamm- und Randbelegschaft sozialisieren. Sie prüft zudem die Zusammenhänge zwischen einem systematischen ‘Onboarding’ und zentralen Arbeitseinstellungen und -verhaltensweisen wie etwa der Arbeitsleistung, der Kreativität, der organisationalen Bindung, der Arbeitszufriedenheit und dem Stand des psychologischen Vertrages in den ersten Wochen und Monaten eines neuen Beschäftigungsverhältnisses. Die Ergebnisse – vorrangig ermittelt über Verfahren der multivariaten Varianzanalyse und der multiplen linearen Regressionsanalyse – zeigen, dass ähnlich den bislang vorliegenden nord-amerikanischen Studien institutionalisierte Sozialisationstaktiken 6-8 Wochen nach Eintritt in die Organisation (t1) sowohl direkte als auch indirekte Zusammenhänge zu den Arbeitseinstellungen und -verhaltensweisen der neuen Mitarbeiter zeigten, insbesondere zu der affektiven organisationalen Bindung und dem Stand des psychologischen Vertrages. Auch konnten Hinweise für die in einigen Untersuchungen vorgefundene Hemmung kreativen Arbeitsverhaltens durch institutionalisierte Sozialisationstaktiken bestätigt werden. 6-8 Monate nach Eintritt in die Organisation (t2) fanden sich jedoch entweder keiner dieser Zusammenhänge mehr oder die auftretenden Effekte waren anders als hypothetisiert: Die neuen Mitarbeiter, die 6-8 Wochen nach Eintritt von einer intensiven Einarbeitung in Form institutionalisierter Sozialisationstaktiken sowie einer engen sozialen Einbindung in ihre Arbeitsgruppe berichteten, zeigten in t2 eine signifikant höhere Kündigungsabsicht und einen deutlich schlechteren Stand des psychologischen Vertrages, d.h. sie vertrauten ihrem Arbeitgeber deutlich weniger und bewerteten die Arbeitsbeziehung als wesentlich ungerechter. Die Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass Organisationen im Einklang mit der Humanressourcenallokationstheorie von Lepak & Snell (1999, 2002) Sozialisationstaktiken am strategischen Wert und an der Einzigartigkeit bzw. Betriebsspezifität des Humankapitals ausrichten. So berichteten Zeitarbeitnehmer in den ersten Wochen eines Einsatzes von einer deutlich informaleren, d.h. individualisierteren Einarbeitung als unbefristete Novizen. Aber auch neue Mitarbeiter mit Führungsverantwortung erfuhren im Vergleich zu Novizen ohne Weisungsbefugnis eine signifikant individualisiertere Sozialisation. Während jedoch neue Führungskräfte keine wesentlichen Unterschiede in ihren Arbeitseinstellungen und -verhaltensweisen aufwiesen, zeigten Zeitarbeitnehmer in den ersten Wochen eines neuen Einsatzes bei einer Entleihorganisation eine signifikant schwächere soziale Integration in die Arbeitsgruppe, eine deutlich niedrigere Arbeitszufriedenheit, eine schwächere affektive Bindung an den Entleiher, einen schlechteren Stand des psychologischen Vertrages und eine deutlich höhere Kündigungsabsicht. Zusammengefasst können Arbeitgeber sehr wahrscheinlich über das Anbieten eines systematischen ‘Onboarding’ positive Arbeitseinstellungen und -verhaltensweisen auf Seiten ihrer neuen Mitglieder in den ersten Wochen eines neuen Beschäftigungsverhältnisses fördern. Da jedoch einige dieser Zusammenhänge für atypische Beschäftigte nicht aufgezeigt werden konnten, mag selbst eine derart umfassend organisierte Sozialisation negative Begleiterscheinungen einer atypischen Beschäftigung (z.B. Beschäftigungsunsicherheit, geringes Gehalt) nicht ohne weiteres kompensieren. Diese Befunde erhalten besonderes Gewicht durch aktuelle Entwicklungen, die darauf hindeuten, dass atypisch Beschäftigte zunehmend im qualifizierten Tätigkeitsbereich eingesetzt werden und sie zugleich immer länger in den jeweiligen Organisationen verbleiben. Auch die Ergebnisse über mögliche dysfunktionale Effekte institutionalisierter Sozialisationstaktiken wenige Monaten nach Eintritt deuten darauf hin, dass eine systematische Einarbeitung offenbar nicht per se Novizen motiviert und bindet, sondern dies bestimmten, bislang nicht untersuchten Bedingungen (z.B. Organisationsklima, Kohärenz mit dem übrigen Personalmanagement) unterliegt. / For more than 20 years Van Maanen & Schein’s (1979) organizational socialization tactics have been found to be crucial for initial work attitudes and behaviors of newcomers, especially for variables such as role ambiguity, organizational commitment, intention to stay, and performance. Most of these studies have been conducted in North America. Yet, if socialization tactics have similar effects in context of other cultures, especially less individualistic cultures such as Ger-many (Hofstede 1980; Oyserman et al. 2002) is still unclear. Further, it is unknown, if and how organizations differentiate socialization tactics depending on the strategic value and uniqueness of human capital according to Lepak & Snell’s (1999, 2002) human resource allocation theory. Thus, the given longitudinal study with 359 new hires in more than 10 German companies com-pared how employers socialize newcomers in the peripheral and contingent workforce and how a systematic ‘onboarding’, i.e. institutionalized socialization tactics affect central work attitudes and behaviors such as performance, creativity, organizational commitment, job satisfaction, and state of psychological contract in the short-run as well as in the medium term. Using multivariate analysis of variance and multiple regression analysis, results show that similar to North American studies organizational socialization tactics had direct and indirect relation-ships to initial work attitudes and behaviors 6-8 weeks after entry (t1), particularly to organiza-tional commitment and state of the psychological contract. As in some other surveys, institution-alized tactics also suppressed creative role behaviors of newcomers in t1. However, 6-8 months after entry (t2) either none of these relationships were found or reversed effects approached: new hires who experienced an institutionalized socialization and reported a high level of social integration into their work group in t1 showed higher turnover intention and lower trust in their employer in t2. Finally, coinciding with human resource allocation theory (Lepak & Snell 1999, 2002) findings show that organizations seem to differentiate socialization processes depending on the strategic value and uniqueness of their human capital. For example, compared to new core workers new temporary agency workers reported a highly informal socialization. Also, newly hired managers reported significant more individualized socialization tactics than non-managers; anyhow, this seems to bear no negative consequences for initial work attitudes and behaviors of new managers, but temporary agency workers showed significant lower social inte-gration, lower job satisfaction, less organizational commitment, higher turnover intentions and a poorer state of the psychological contract. In sum, by offering systematic training and socialization employers seem to be able to foster positive work attitudes and behaviors of their new employees in the first weeks after entry. How-ever, since some direct positive relationships between institutionalized socialization tactics and distal work attitudes (e.g. organizational commitment, job satisfaction, turnover intention) did not appear for new contingent workers, even an institutionalized socialization may not be able to compensate for dissatisfactions resulting out of non-standard work arrangements (e.g. job inse-curity, low salary). These findings are especially critical given the fact that contingent workers are increasingly employed for qualified jobs and show growing tenures in (client) organizations. Further, even for new core workers the positive effects of an institutionalized socialization proc-ess do not seem to last in the long-run necessarily. Above all, findings indicate that if organiza-tions miss to configure their human resource management consistently so that an institutional-ized socialization is not followed by instruments such as human resource development, partici-pation or internal labor market and thus, is undermined by incongruent working conditions, it may evoke newcomer’s expectations which cannot be fulfilled and thus, may turn into dysfunc-tional work attitudes.

Rund 30 Jahre Forschung verweisen auf die Rolle organisationaler Sozialisationstaktiken für die Entwicklung positiver Arbeitseinstellungen und -verhaltensweisen von neuen Mitarbeitern, insbesondere für zentrale Variablen wie der Rollenklarheit, der organisationalen Bindung, der Verbleibabsicht und der anfänglichen Arbeitsleistung. Da die überwiegende Mehrheit der empirischen Untersuchungen bisher aus den USA stammt, ist bislang ungeklärt, welche Zusammenhänge organisationale Sozialisationstaktiken in anderen, insbesondere weniger individualistischen Kulturen wie etwa Deutschland zeigen. Ebenso ist trotz des breiten Wachstums atypischer Beschäftigungsformen und ihrem vermehrten Vordringen in den qualifizierten Tätigkeitsbereich unbekannt, ob und wie Organisationen im Sinne der Humanressourcenallokationstheorie von Lepak & Snell (1999, 2002) die Anwendung von Sozialisationstaktiken an dem strategischen Wert und der Einzigartigkeit des jeweiligen Humankapitals ausrichten. Die vorliegende Längsschnitt-Studie vergleicht daher anhand einer Befragung von 359 Novizen aus mehr als 10 deutschen Organisationen wie Arbeitgeber neue Mitglieder aus Stamm- und Randbelegschaft sozialisieren. Sie prüft zudem die Zusammenhänge zwischen einem systematischen ‘Onboarding’ und zentralen Arbeitseinstellungen und -verhaltensweisen wie etwa der Arbeitsleistung, der Kreativität, der organisationalen Bindung, der Arbeitszufriedenheit und dem Stand des psychologischen Vertrages in den ersten Wochen und Monaten eines neuen Beschäftigungsverhältnisses. Die Ergebnisse – vorrangig ermittelt über Verfahren der multivariaten Varianzanalyse und der multiplen linearen Regressionsanalyse – zeigen, dass ähnlich den bislang vorliegenden nord-amerikanischen Studien institutionalisierte Sozialisationstaktiken 6-8 Wochen nach Eintritt in die Organisation (t1) sowohl direkte als auch indirekte Zusammenhänge zu den Arbeitseinstellungen und -verhaltensweisen der neuen Mitarbeiter zeigten, insbesondere zu der affektiven organisationalen Bindung und dem Stand des psychologischen Vertrages. Auch konnten Hinweise für die in einigen Untersuchungen vorgefundene Hemmung kreativen Arbeitsverhaltens durch institutionalisierte Sozialisationstaktiken bestätigt werden. 6-8 Monate nach Eintritt in die Organisation (t2) fanden sich jedoch entweder keiner dieser Zusammenhänge mehr oder die auftretenden Effekte waren anders als hypothetisiert: Die neuen Mitarbeiter, die 6-8 Wochen nach Eintritt von einer intensiven Einarbeitung in Form institutionalisierter Sozialisationstaktiken sowie einer engen sozialen Einbindung in ihre Arbeitsgruppe berichteten, zeigten in t2 eine signifikant höhere Kündigungsabsicht und einen deutlich schlechteren Stand des psychologischen Vertrages, d.h. sie vertrauten ihrem Arbeitgeber deutlich weniger und bewerteten die Arbeitsbeziehung als wesentlich ungerechter. Die Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass Organisationen im Einklang mit der Humanressourcenallokationstheorie von Lepak & Snell (1999, 2002) Sozialisationstaktiken am strategischen Wert und an der Einzigartigkeit bzw. Betriebsspezifität des Humankapitals ausrichten. So berichteten Zeitarbeitnehmer in den ersten Wochen eines Einsatzes von einer deutlich informaleren, d.h. individualisierteren Einarbeitung als unbefristete Novizen. Aber auch neue Mitarbeiter mit Führungsverantwortung erfuhren im Vergleich zu Novizen ohne Weisungsbefugnis eine signifikant individualisiertere Sozialisation. Während jedoch neue Führungskräfte keine wesentlichen Unterschiede in ihren Arbeitseinstellungen und -verhaltensweisen aufwiesen, zeigten Zeitarbeitnehmer in den ersten Wochen eines neuen Einsatzes bei einer Entleihorganisation eine signifikant schwächere soziale Integration in die Arbeitsgruppe, eine deutlich niedrigere Arbeitszufriedenheit, eine schwächere affektive Bindung an den Entleiher, einen schlechteren Stand des psychologischen Vertrages und eine deutlich höhere Kündigungsabsicht. Zusammengefasst können Arbeitgeber sehr wahrscheinlich über das Anbieten eines systematischen ‘Onboarding’ positive Arbeitseinstellungen und -verhaltensweisen auf Seiten ihrer neuen Mitglieder in den ersten Wochen eines neuen Beschäftigungsverhältnisses fördern. Da jedoch einige dieser Zusammenhänge für atypische Beschäftigte nicht aufgezeigt werden konnten, mag selbst eine derart umfassend organisierte Sozialisation negative Begleiterscheinungen einer atypischen Beschäftigung (z.B. Beschäftigungsunsicherheit, geringes Gehalt) nicht ohne weiteres kompensieren. Diese Befunde erhalten besonderes Gewicht durch aktuelle Entwicklungen, die darauf hindeuten, dass atypisch Beschäftigte zunehmend im qualifizierten Tätigkeitsbereich eingesetzt werden und sie zugleich immer länger in den jeweiligen Organisationen verbleiben. Auch die Ergebnisse über mögliche dysfunktionale Effekte institutionalisierter Sozialisationstaktiken wenige Monaten nach Eintritt deuten darauf hin, dass eine systematische Einarbeitung offenbar nicht per se Novizen motiviert und bindet, sondern dies bestimmten, bislang nicht untersuchten Bedingungen (z.B. Organisationsklima, Kohärenz mit dem übrigen Personalmanagement) unterliegt. / For more than 20 years Van Maanen & Schein’s (1979) organizational socialization tactics have been found to be crucial for initial work attitudes and behaviors of newcomers, especially for variables such as role ambiguity, organizational commitment, intention to stay, and performance. Most of these studies have been conducted in North America. Yet, if socialization tactics have similar effects in context of other cultures, especially less individualistic cultures such as Ger-many (Hofstede 1980; Oyserman et al. 2002) is still unclear. Further, it is unknown, if and how organizations differentiate socialization tactics depending on the strategic value and uniqueness of human capital according to Lepak & Snell’s (1999, 2002) human resource allocation theory. Thus, the given longitudinal study with 359 new hires in more than 10 German companies com-pared how employers socialize newcomers in the peripheral and contingent workforce and how a systematic ‘onboarding’, i.e. institutionalized socialization tactics affect central work attitudes and behaviors such as performance, creativity, organizational commitment, job satisfaction, and state of psychological contract in the short-run as well as in the medium term. Using multivariate analysis of variance and multiple regression analysis, results show that similar to North American studies organizational socialization tactics had direct and indirect relation-ships to initial work attitudes and behaviors 6-8 weeks after entry (t1), particularly to organiza-tional commitment and state of the psychological contract. As in some other surveys, institution-alized tactics also suppressed creative role behaviors of newcomers in t1. However, 6-8 months after entry (t2) either none of these relationships were found or reversed effects approached: new hires who experienced an institutionalized socialization and reported a high level of social integration into their work group in t1 showed higher turnover intention and lower trust in their employer in t2. Finally, coinciding with human resource allocation theory (Lepak & Snell 1999, 2002) findings show that organizations seem to differentiate socialization processes depending on the strategic value and uniqueness of their human capital. For example, compared to new core workers new temporary agency workers reported a highly informal socialization. Also, newly hired managers reported significant more individualized socialization tactics than non-managers; anyhow, this seems to bear no negative consequences for initial work attitudes and behaviors of new managers, but temporary agency workers showed significant lower social inte-gration, lower job satisfaction, less organizational commitment, higher turnover intentions and a poorer state of the psychological contract. In sum, by offering systematic training and socialization employers seem to be able to foster positive work attitudes and behaviors of their new employees in the first weeks after entry. How-ever, since some direct positive relationships between institutionalized socialization tactics and distal work attitudes (e.g. organizational commitment, job satisfaction, turnover intention) did not appear for new contingent workers, even an institutionalized socialization may not be able to compensate for dissatisfactions resulting out of non-standard work arrangements (e.g. job inse-curity, low salary). These findings are especially critical given the fact that contingent workers are increasingly employed for qualified jobs and show growing tenures in (client) organizations. Further, even for new core workers the positive effects of an institutionalized socialization proc-ess do not seem to last in the long-run necessarily. Above all, findings indicate that if organiza-tions miss to configure their human resource management consistently so that an institutional-ized socialization is not followed by instruments such as human resource development, partici-pation or internal labor market and thus, is undermined by incongruent working conditions, it may evoke newcomer’s expectations which cannot be fulfilled and thus, may turn into dysfunc-tional work attitudes.

Resistenzen von Tumoren gegenüber der Behandlung mit Chemotherapeutika stellen ein wesentliches Hindernis für eine erfolgreiche Therapie in der onkologischen Klinik dar. Ein Verständnis der biologischen Mechanismen auf molekularer Ebene, die zu diesen Resistenzphänomenen führen, ist daher von entscheidender Bedeutung, um Strategien zu entwickeln, die darauf zielen, eine Therapieresistenz zu überwinden. Um diesem Ziel näher zu kommen, wurden im Verlaufe dieser Arbeit verschiedene Modelle aus unterschiedlichen Tumoren entwickelt und analysiert, die im Zellkultursystem Chemoresistenzen von neoplastischen Geweben simulieren. In einem ersten Schritt wurden diese in vitro Systeme zellbiologisch hinsichtlich dem Vorhandensein von verschiedenen, aus der wissenschaftlichen Literatur bekannten Resistenzmechanismen, charakterisiert. Hierbei konnte neben der verstärkten Expression von ABC-Transportern, wie P-Glykoprotein (P-Gp), "Breast Cancer Resistance Protein" (BCRP) sowie "canalicular Multispecific Organic Anion Transporter" (cMOAT), eine intrazelluläre Kompartimentierung von Zytostatika, Modulation der Aktivität von DNA-Topoisomerasen II (Topo II) sowie Veränderungen in der Aktivität von DNA-Reparatursystemen, wie z.B. dem DNA-Mismatch Repair System (DMM) oder der O6-Methyguanin-Methytransferase (MGMT) in resistenten Zellen wiedergefunden werden. Die Aktivierung dieser Mechanismen reichte jedoch nicht aus, das komplexe Geschehen von unterschiedlichen Kreuzresistenzen in den Zellen zu erklären. Es wurde daher gezielt nach neuen Resistenzmechanismen gesucht. Dafür wurden zwei unterschiedliche Strategien verfolgt: 1. Suche nach neuen Resistenz-assoziierten Faktoren auf Ebene der zellulären mRNA Expressionsprofile ("Transcriptomics"), sowie 2. Suche nach neuen Resistenz-assoziierten Faktoren auf Ebene der zellulären Proteinexpression ("Proteomics"). Mittels beider experimentellen Ansätze konnten mehrere Faktoren identifiziert werden, die potentiell neue Resistenzmechanismen in Tumorzellen vermitteln können. Für die Faktoren Glypican-3 (GPC3), DFNA5 und "Transporter associated with Antigen Presentation" (TAP) konnten funktionelle Analysen nachweisen, daß diese am Resistenzgeschehen beteiligt sind. Zur Überwindung von Chemoresistenzen, wurde neben dem Einsatz konventioneller chemischer Substanzen, eine gentherapeutische Strategie, die Ribozymtechnologie, gewählt. In dieser Arbeit wurden Ribozyme gegen GPC3 sowie die ABC-Transporter BCRP und cMOAT entwickelt. / Resistance to antitumor chemotherapy is a common problem in patients with cancer and a major obstacle to effective treatment of disseminated neoplasms. An understanding of the molecular mechanisms leading to these resistance phenomena is of vital interest to develop strategies to overcome therapy resistance in clinics. In order to gain further insides into the biological mechanisms mediating drug resistance, in this study various cell culture models derived from different origins were established and analyzed in detail. At first, these in vitro models were investigated concerning the activity of drug resistance mechanisms that were described in the scientific literature previously. By this approach the enhanced expression of the ABC-transporters P-glycoprotein (P-gp), "breast cancer resistance protein" (BCRP) and "canalicular multispecific organic anion transporter" (cMOAT) could be observed. In addition, an intracellular compartmentalization of the antineoplastic agents, a modulation of the activities of DNA-topoisomerases II (Topo II), and altered activities of DNA-repair systems, such as the DNA-mismatch repair system (DMM) or O6-methyguanine methyltransferase (MGMT) were detected. However, since the activation of these mechanisms do not explain all of the cross resistance pattern observed in these cell systems, other additional mechanisms must be operating in the drug-resistant cells. In order to identify potential new molecular mechanisms involved in drug resistance, in this study two different experimental strategies were performed: 1. Search of new resistance-associated factors on the level of the cellular mRNA expression profiles ("transcriptomics"), and 2. Search of new resistance-associated factors on the level of cellular protein expression ("proteomics"). By applying both experimental strategies, several cellular factors could be identified that potential play a role in drug resistance of tumor cells. Functional evidence was provided for glypican-3 (GPC3), DFNA5 and "transporter associated with antigen presentation" (TAP) to be involved in drug-resistant phenotypes. To overcome drug resistance, a gene therapeutic approach, a hammerhead ribozyme-based technology, was developed. In this study various ribozymes directed against GPC3 and the ABC-transporters BCRP and cMOAT were constructed.

Zugl.: Freiburg (Breisgau), Universiẗat, Diss., 2007.

Ziel dieser Arbeit war es herauszufinden, ob es sich bei der leukozytoklastischen Zelldesintegration der neutrophilen Granulozyten in kutaner leukozytoklastischer Vaskulitis (kLV) um Apoptose handelt. Um die zugrundeliegenden Mechanismen dieses Zellzerfalls näher zu charakterisieren, wurden Hautbiopsien von 9 Patienten mit klinisch und histologisch gesicherter kLV und 13 Hautbiopsien von Patienten mit kLV folgend auf intrakutane Histamin-Injektion im zeitlichen Verlauf untersucht. Licht und elektronenmikroskopisch wurde die Morphologie der Leukozytoklasie beurteilt. Immunhistologische Untersuchungen beinhalteten klassische pro-apoptotische Rezeptoren (CD95/CD95L), desweiteren über die Mitochondrien (Bax/Bcl-2) und auf genetischer Ebene die Apoptose regulierende Proteine (p53/p21). Es wurde zusätzlich die Expression von Zelloberflächen-Rezeptoren (FcgammaRIII/ FcgammaRII) beurteilt. Mittels der TUNEL-Methode wurde versucht die klassische DNA-Fragmentierung nachzuweisen. Obwohl strukturell und ultrastrukturell die klassischen morphologischen Merkmale der Apoptose vorlagen, konnte diese biochemisch nicht untermauert werden. DNA-Fragmentierung liess sich nur in schon von Makrophagen phagozytierten Kernfragmenten nachweisen. Neutrophile waren negativ und ihre Fragmente waren es vorwiegend. Den untersuchten Rezeptoren CD95/CD95L kommt allenfalls eine geringe und den Proteine, Bax/Bcl-2 und p53/p21 keine Rolle im Zellzerfall der Neutrophilen in dieser selbstlimitierten Entzündung zu. Interessanterweise wurde jedoch FcgammaRIII sehr stark auf der Oberfläche nicht nur intakter, sondern auch schon fragmentierter neutrophiler Granulozyten exprimiert. Dementsprechend ist anzunehmen, dass diese konstitutionell exprimierten Rezeptoren nicht nur eine Rolle in der Aktivierung, sondern auch eine Rolle in der darauf folgenden Auslösung der Apoptose in diesen Zellen spielen. Desweiteren dienen diese stark glykosylierten Rezeptoren möglicherweise als Phagozytose-Erkennungsmerkmal für Makrophagen. FcgammaRII liess sich hingegen nicht auf der Oberfläche der Neutrophilen und ihrer Fragmente nachweisen. Dies könnte einerseits durch eine Verdrängung durch FcgammaRIII bedingt sein, andrerseits könnten sie durch Immnunkomplex-Bindung eine separate oder zusätzliche Rolle in der Induktion des Zellzerfalls spielen. Zusammenfassend weist der leukozytoklastische Zellzerfall der Neutrophilen in kLV die klassischen morphologischen Merkmale der Apoptose auf, die biochemisch jedoch auf atypische Weise abläuft. In dieser Hinsicht zu erwähnen, ist vor allem die verzögerte oder durch DNasen der Makrophagen bedingte DNA-Fragmentierung. / The aim of this study was to find out whether leukocytoklastic cell desintegration of neutrophils in cutaneous leukocytoklastic vasculitis (clv) is apoptosis. In order to find out more about the underlying mechanisms leading to this form of cell desintegration and subsequent cell death skin sections of 9 patients with clinically and histologically verified clv and of 13 patients with clv after intradermal injection of histamine were examined at different timepoints. The structural and ultrastructural morphological features of leukoctyoklasia were evaluated light- and electronmicroscopically. Immunhistochemistry included well known death receptors (CD95/CD95L), mitochondrial proteins (Bax/Bcl-2), proteins interfering with the cell cycle (p53/p21) and cell surface receptors (FcgammaRIII/FcgammaRII). Furthermore DNAfragmentation was assessed by the TUNEL-method. Although the structural and ultrastructural features of leukocytoklastic cell desintegration of neutrophils in clv revealed typical apoptotic morphology, the underlying biochemistry didn`t match apoptotic means. DNA-fragmentation was only seen in a minor fraction of fragmented nuclei and prominent in already phagocytosed debris. Neutrophils at different locations (in the lumen of the postcapillary venules, within the wall of the blood vessels and in the perivascular tissue) were always negative.The examined death receptors, mitochondrial proteins and DNA-interfering proteins play no (Bcl-2/Bax, p53/p21) or only a minor (CD95/CD95L) role in the biochemical mechanism leading to the cell desintegration of these cells in this self-limited inflammation. Interestingly FcgammaRIII was highly expressed not only in intact but also extremely desintegrated neutrophils as well as on the surface of their fragments. One could therefore assume that this receptor not only plays a role in activation of these cells, but also might be involved in the following induction of the cell death programm. Maybe this highly glycosylated receptor also functions as an `eat me flag` in the recognition-mechansim by macrophages. FcgammaRII could not be shown on the cell surface of these cells in this context, which on the one hand could be due to the high expression of FcgammaRIII with no room left for FcgammaRII on the cell surface or due to a separate or additional role in the induction of the cell death programm. Finally leukocytoklastic cell desintegration shows strong resemblance to apoptosis but with non classical underlying biochmical mechanisms, most importantly to mention the delay in DNA-fragmentation which could also be due to DNAdegradation by DNases of macrophages.

Flashmob-Aktionen im Arbeitskampf berühren den weiten Schutzbereich des Rechts am eingerichteten und ausgeübten Gewerbebetrieb. Diese Dissertation stellt Gesichtspunkte zur rechtlichen Bewertung des Einsatzes atypischer Arbeitskampfmittel vor, die den Gewerbeschutz komplettieren sollen. Ein Eingriff in das Recht am Gewerbebetrieb wird angenommen, wenn das beeinträchtigende Verhalten betriebsbezogen ist, eine erheblichen Schadensgefahr beinhaltet und keine bloße Bagatell-Beeinträchtigung ist. Die Rechtfertigung des Eingriffs erfordert eine Interessenabwägung. Als Rahmen der Abwägung empfiehlt die Arbeit folgende Punkte: 1. Welchen Bereich der gewerblichen Tätigkeit betrifft die Arbeitskampfaktion? 2. Handelt es sich um eine plötzliche, nicht-existenzielle Beeinträchtigung des Betriebsablaufes? 3. Welche Qualität und Quantität weist die Beeinträchtigung auf? 4. Welche finanziellen Nachteile sind infolge der Arbeitskampfaktion nachweisbar? Flashmob-Aktionen im Arbeitskampf sind das koordinierte, von Außen unvorhersehbare Tun einer Personenmehrzahl zur Verfolgung tariflicher Zwecke im räumlichen Umfeld eines Betriebes. Das BAG beurteilte Flashmob-Aktionen in seinem Urteil aus dem Jahr 2009 nicht als generell rechtswidrig. Diese Sichtweise bestätigte das BVerfG im Jahr 2014 auf eine Urteilsverfassungsbeschwerde hin. Die Bearbeitung stellt die zentralen Entscheidungsgesichtspunkte des BAG dar und prüft ihre Validität bei der Einordnung und Bewertung atypischer Arbeitskampfmittel. Zu ihnen zählen die Ausformung des Schutzbereichs der Koalitionsfreiheit, die Freiheit der Kampfmittelwahl, der Verhältnismäßigkeitsgrundsatz und die Parität. Die Dissertation erörtert ferner die Historie und Motivation der Nutzung atypischer Arbeitskampfmittel und setzt diese mit Konzepten des Organizings in Beziehung. Weiterhin stellt die Arbeit die jüngere Rechtsprechung nationaler sowie europäischer Gerichte zu atypischen Kampfmitteln dar. / Atypical industrial action like flashmobs challenge business-owners'' long-established „Recht am eingerichteten und ausgeübten Gewerbebetrieb“ - a case-law based institute in German tort law that protects against interferences with individual and coporate economic activity. The book aims at refining the means to evaluate impairments of the „Recht am eingerichteten und ausgeübten Gewerbebetrieb“ in such cases. Up until now, interferences only qualified as such, if they were sufficiently related to the economic activity of the business, posed a relevant financial threat to it and did not qualify as bagatelles - as is usually the case during strikes. The further qualification of the interference as a breach requires a balancing of the opposing legal and factual positions. The following questions are designed to adjust the balancing-process across different scenarios of atypical industrial action: 1. Which part of business-activity is being affected by the industrial action? 2. Does the interference imply a sudden, non-existential impairment of the business procedures? 3. Of what quality and quantity is the impairment? 4. To which extent does the industrial action cause measurable financial damage for the business? A flashmob in the context of industrial action is a coordinated, externally unpredictable act of a multitude of people inside or around a business to the end of a trade agreement. In 2009 the Federal Labour Court of Germany ruled that this type of industrial action was not generally illegitimate, a view that the Federal Constitutional Court upheld in 2014. This book recounts central aspects of the former ruling and tests their validatity. Among them are the scope of the freedom of association, the free choice of means, the principle of proportionality and that of parity. The book further portrays history and motivation behind atypical industrial action and depicts recent corresponding German and European judicature.

In der vorliegenden Arbeit wurde in einem in vitro-Modell mit porcinen intestinalen Epithelzellen (IPEC-J2) der Einfluss des probiotischen E. coli Nissle 1917 (EcN) auf die Infektion mit atypischen EPEC (aEPEC) untersucht. EcN reduzierte bei Vorinkubation auf IPEC-J2 die aEPEC-Infektion drastisch. Konfokale Laserscanning- und Elektronenmikroskopie zeigten, dass EcN die Adhäsion und Mikrokoloniebildung inhibierte, jedoch nicht die Ausbildung von Attaching and Effacing-Läsionen adhärenter aEPEC. Der inhibierende Effekt von EcN wurde durch dessen sehr gute Adhäsionsfähigkeit an IPEC-J2 vermittelt. Die F1C-Fimbrien wurden als wichtigster Adhäsionsfaktor von EcN identifiziert. Darüber hinaus waren auch H1-Flagellen durch Ausbildung interbakterieller Verbindungen maßgeblich an der Adhäsion des Stammes beteiligt. In gleichem Maß wie die Vorinkubation von EcN reduzierte die Koinkubation seines Kulturüberstandes die aEPEC-Infektion, was auf die Abgabe eines inhibierenden Faktors in den Kulturüberstand schließen lässt. Dieser Faktor wurde auch von anderen pathogenen sowie nicht pathogenen E. coli-Stämmen in Schüttelkultur gebildet und scheint deshalb nicht spezifisch für EcN zu sein. Jedoch ermöglichte erst die gute Adhäsionsfähigkeit von EcN auf der Epithelzelloberfläche die Abgabe ausreichender Mengen des Inhibitors und eine Beeinflussung der aEPEC-Infektion. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass durch EcN die initiale Anheftung von aEPEC an die Wirtszelle unterbunden wird. Der inhibierende Effekt von EcN auf die aEPEC-Infektion war zeitabhängig. Im Gegensatz zur Vorinkubation erhöhten Ko- und Nachinkubation von EcN die Adhäsion von aEPEC und hatten einen geringeren inhibierenden Effekt auf die Mikrokoloniebildung. Dieser gegensätzliche Effekt auf die Adhäsion von aEPEC wird möglicherweise von einem zweiten Faktor hervorgerufen. Dieser scheint nur dann wirksam zu sein, wenn der inhibierende Faktor in zu geringer Konzentration oder erst nach Adhäsion von aEPEC vorliegt. / In this study, the effects of the probiotic E. coli strain Nissle 1917 (EcN) on host cell infection with atypical enteropathogenic E. coli (aEPEC) were investigated in an in vitro porcine intestinal epithelial cell model (IPEC-J2). In pre-incubation experiments, EcN drastically reduced the infection efficiencies of aEPEC. Using confocal laser scanning microscopy and scanning electron microscopy, it was shown that EcN inhibited the attachment and formation of microcolonies, but not the formation of attaching and effacing lesions by adherent aEPEC. The inhibitory effect was mediated by the adherent properties of EcN to epithelial cells. The F1C fimbriae were identified as the most important adhesion factor of EcN in vitro. Furthermore, the H1 flagellae were also shown to be involved in the adhesion of EcN, serving as bridges between bacterial cells. Co-incubation of culture supernatants of EcN reduced the infection efficiencies of aEPEC to the same extent as in pre-incubation with EcN bacteria, indicating the secretion of an inhibitory factor by EcN. This factor was also secreted by other pathogenic and non-pathogenic E. coli strains in shaking culture and therefore does not appear to be specific for EcN. However, the outstanding ability of EcN to adhere to epithelial cells largely contributes to the secretion of sufficient concentrations of this inhibitory factor und to the influence on the aEPEC infection. The results suggest that EcN interferes with the initial adhesion of aEPEC to host cells. The inhibitory effect of EcN was found to be time-dependent. In contrast to pre-incubation experiments, co- and post-incubation of EcN actually increased the adhesion efficiencies of aEPEC and showed only minor effects on microcolony formation. This second effect of EcN on aEPEC adhesion, possibly due to a second factor, appears only to be effective when the putative inhibitory factor is either present at low concentrations or after aEPEC is already adherent to host cells.

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