En aquesta tesi doctoral es va estudiar la preparació de pèptids biarílics en fase sòlida. En primer lloc, es varen borilar residus de fenilalanina o tirosina presents a la seqüència peptídica a través d’una reacció de Miyaura. A continuació, es varen arilar els boronats resultants a través d’una reacció de Suzuki-Miyaura sota irradiació de microones, utilitzant diversos halurs d’aril i haloaminoàcids. La metodologia trobada es va estendre a la preparació de pèptids biarílics cíclics. Aquesta aproximació presenta l’avantatge d’evitar la síntesi en dissolució i la purificació del boronoaminoàcid. A més, permet la preparació d’una àmplia diversitat de pèptids biarílics a partir d’un únic boronopèptid. L’avaluació de l’activitat biològica dels pèptids sintetitzats va permetre idenficar seqüències actives enfront dels bacteris Erwinia amylovora, Xanthomonas vesicatoria, i Pseudomonas syringae, que són responsables de malalties greus en plantes d’interès econòmic com pereres i pomeres, i que varen resultar ser molt poc tòxics enfront cèl•lules eucariotes. / The present PhD study was focused on the preparation of biaryl peptides on solid-phase. First, phenylalanine or tyrosine residues were borylated through a Miyaura reaction. Then, the resulting boronates were arylated via a Suzuki-Miyaura reaction under microwave irradiation, using a range of aryl halides and haloamino acids. This methodology was extended to the solid-phase synthesis of biaryl cyclic peptides. This strategy is advantageous because it avoids the synthesis and purification of amino acid boronates in solution. Moreover, it allows the preparation of a large diversity of biaryl peptides from a single boronopeptide intermediate. The evaluation of the biological activity allowed the identification of active sequences against the economically important plant pathogenic bacteria Erwinia amylovora, Xanthomonas vesicatoria, and Pseudomonas syringae, and moreover they were not toxic against eukaryotic cells.

Els aminoàcids biarílics es troben en una àmplia varietat de pèptids naturals amb important activitat biològica. Concretament, les arilhistidines formen part de les aciculitines, pèptids amb activitat citotòxica i antifúngica, La reacció de Suzuki-Miyaura és el mètode més versàtil per obtenir biarils assimètrics, encara que, fins el moment, no s'havia aplicat per a l'arilació de l'imidazole de la histidina. L'objectiu general d'aquesta tesi fou demostrar que es podia arilar l'imidazole de la histidina en fase sòlida mitjançant una reacció de Suzuki-Miyaura. En primer lloc, es sintetitzaren 4(5)-metil-5(4)-fenilimidazole i 4(5)-metil-5(4)-(2-metoxifenil)imidazole a través de l'acoblament creuat entre un N-benzilbromoimidazole i el corresponent àcid arilborònic. Posteriorment, s'arilaren 5-bromohistidines utilitzant diversos àcids arilborònics mitjançant una reacció de Suzuki-Miyaura assistida per irradiació micrones, tant en dissolució com en fase sòlida. I finalment, mitjançant aquesta metodología, es sintetitzaren pèptids antimicrobians contenint 5-arilhistidines actius contra bacteris gram-negatius responsables d'importants malalties en plantes com el foc bacterià. / Biaryl amino acids are present in a great variety of natural peptides which display important biological activities. In particular, arylhistidines naturally occur in cytotoxic and antifungal marine peptides, aciculitins. The Suzuki-Miyaura cross-coupling is the most versatile method to obtain unsymmetrical biaryls. Up to now, it had not been applied to the arylation of the histidine imidazole ring. The main objective of this thesis was to demonstrate that a Suzuki-Miyaura reaction was amenable to solid-phase arylation of the histidine imidazole ring. Firstly, it was synthesized 4(5)-methyl-5(4)-phenylimidazole and 4(5)-methyl-5(4)-(2-methoxyphenyl)imidazole by cross-coupling between N-benzylbromoimidazole and the corresponding arylboronic acid. Secondly, 5-bromohistidines were arylated with several arylboronic acids by a microwave-assisted Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction in solution as well as solid-phase leading to the corresponding arylhistidines. Finally, antimicrobial peptides containing 5-arylhistidines were prepared using the previous methodology. They showed activity against gram-negative bacteria responsible of important plant diseases such as fire blight.

Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit der Synthese und Charakterisierung drei verschiedener Typen chiraler Phosphinoferrocene sowie deren Anwendung in der Palladiumkatalysierten Suzuki-Miyaura-Reaktion. Der Schwerpunkt liegt dabei auf Untersuchungen zur Synthese räumlich gehinderter Biaryle sowie auf atropselektiven Biarylkupplungen. Über eine Ullmann-artige Kupplung von Iodferrocen mit sekundären Alkoholen wurden zunächst chirale Ferrocenylalkylether synthetisiert, die mit Hilfe dirigierter Lithiierungen in 1,1'-disubstituierte Phosphinoferrocene der Art Fe( 5-C5H4OR)( 5-C5H4-C6H4-2-PR'2) sowie planar-chirale 1,2,1'-trisubstituierte Ferrocene des Typs Fe( 5-C5H3-1-PPh2-2-OR)( 5-C5H4SiMe3) überführt werden konnten. Erstere eignen sich für die Umsetzung räumlich gehinderter Arylhalogenide in der Suzuki-Miyaura-Reaktion, wobei die katalytische Produktivität mit sinkendem Tolman Kegelwinkel der Phosphine steigt. Darüber hinaus ist es möglich, Kupplungsreaktionen zwischen nicht aktivierten Bromaromaten und Phenylboronaäure bei ultraniedriger Katalysatorbeladung (1 ppm) durchzuführen. Die 1,2-P,O-substituierten Ferrocene erlauben die Synthese tri-ortho-substituierter Biaryle. Dabei zeigte sich, dass die Enantioselektivität der Umsetzung hauptsächlich durch die planare Chiralität des Ferrocens und nicht durch den chiralen Alkoxysubstituenten bestimmt wird. Darauf aufbauend wurde eine Serie verschieden substituierter planar-chiraler Phosphinoalkenylferrocene der Art Fe( 5-C5H3-2-PR'2-(E)-CH=CHR)( 5-C5H5) synthetisiert. Die elektrochemische Untersuchung dieser Verbindungen zeigte, dass die -Donoreigenschaften des Phosphins durch die elektronischen Eigenschaften des alkenylgebundenen Substituenten R nicht verändert werden. Dies erlaubt die unabhängige Variation der -Donor-/ -Akzeptoreigenschaften des Phosphins und des Alkens. Abschließend wurde ein Vertreter der Phosphinoalkenylferrocene in der Synthese tri- und tetra-ortho-substituierter Biaryle sowie in atropselektiven Biarylkupplungen eingesetzt. Die Leistungsfähigkeit des Katalysators in der Suzuki-Miyaura-Reaktion wurde durch die Variation der Substratpalette untersucht.

Les molécules aromatiques se retrouvent dans de nombreux produits de la chimie fine ou de spécialité. Aujourd'hui toutes sont obtenues par voie pétrochimique ; il est donc nécessaire de trouver des ressources alternatives renouvelables. Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes intéressés à des méthodologies applicables en chimie fine et mettant en oeuvre la transformation de molécules aromatiques issues de la biomasse soit pour obtenir des synthons équivalents à ceux de la filière pétrochimique, soit pour synthétiser des composés de chimie fine sans recourir à des fonctionnalisation intermédiaires. Ainsi, une nouvelle voie d'obtention de styrènes fonctionnels à partir d'acides cinnamiques par décarboxylation cuprocatalysée dans le PEG a été mise au point. Cette stratégie a été étendue à la préparation de composés aromatiques et hétéroaromatiques à partir des acides correspondants, et aux amines à partir d'aminoacides biosourcés. Un second axe a concerné le développement d'un système catalytique [Pd/Cu] homogène, et en partie hétérogène, pour la synthèse de biaryles par couplage décarboxylant de deux acides benzoïques. Appliqué aux acides 2-Nitrobenzoïque et 2,6- diméthoxybenzoïque, le système permet l'obtention du biaryle visé avec un rendement de 70%. Des études supplémentaires sont nécessaires pour lever les verrous technologiques limitant l'utilisation en termes de substrats. Le dernier axe traite de la synthèse de stilbènes par couplage d'un acide cinnamique et d'un halogénure d'aryle. L'étude a permis la mise au point d'une palladocatalyse très efficace qui permet d'obtenir la molécule cible avec un rendement allant jusqu'à 78%. La méthodologie a été transposée en catalyse hétérogène par l'utilisation de PdO/SiO2 et Pd/C ; le PdO/SiO2 s'est avéré stable sur au moins 4 cycles. Comme pour la synthèse de biaryles, le système nécessite d'autres développements pour étendre son champ d'action aux dérivés d'acides cinnamiques peu réactifs / Aromatic molecules are present in a large field of products in fine chemistry. Nowadays, all are obtained by petrochemical way ; Thus, it’s necessary to find alternative renewable resources. As part of this thesis, we are interested in the fine chemical methodologies and implementing the transformation of aromatic molecules from biomass either to obtain building blocks equivalent to those from the petrochemical industry, or to synthesize fine chemicals compounds without the necessity of intermediate functionalization. Thus, a new way to obtain functionalized styrenes from cinnamic acids by decarboxylation copper catalyzed into PEG was developed. This strategy has been extended to the preparation of aromatic and heteroaromatic compounds from the corresponding acids and amines from biosourced amino acids. A second axis concerned the development of a homogeneous catalytic system [Pd/Cu], and partly heterogeneous, for the synthesis of biaryls by decarboxylating coupling of two benzoic acids. Applied to 2-Nitrobenzoic acid and 2,6 dimethoxy acid, the system allows the production of biaryl covered with a yield of 70%. Further studies turn out to be necessary to remove technological barriers in terms of limited substrates. The last axis deals with the synthesis of carbons by coupling a cinnamic acid and an aryl halide. The study development allowed a very efficient palladocatalyse that achieves the target molecule with a yield up to 78%. The methodology has been implemented in heterogeneous catalysis using PdO/SiO2 and Pd/C; PdO / SiO2 was stable for at least 4 turnover. As for the synthesis of biaryls, the system requires further development to expand its scope to derivatives cinnamic acids less reactive

Le motif biaryl contenant la pyridine représente une structure omniprésente dans la chimie organique et médicinale. Ainsi, le développement de méthodes fiables de synthèse est continuellement désiré. Traditionnellement, les cycles azotés biarylés sont efficacement synthétisés par des réactions de couplage croisé catalytique. Cependant, la pyridine peut être difficilement fonctionnalisée en position C-2 compte tenu de sa déficience en électrons. Cette propriété limite son utilisation en tant que partenaire nucléophile dans les réactions de couplage croisé. Par exemple, dans le couplage de Suzuki-Miyaura, l’acide 2-pyridyle boronique est connu pour son instabilité. À l’inverse, les organométalliques du 2-pyridyle sont peu réactifs pour faire des réactions de substitution aromatique électrophile. La synthèse des pyridines 2-substituées est par conséquent un défi qui reste difficile à relever. La première partie de ce mémoire est consacrée au développement récent des méthodes pour résoudre les problèmes de couplage avec des nucléophiles 2-pyridyles. En particulier, les approches classiques comme le couplage modifié de Suzuki-Miyaura, l’activation de liaison C-H des composés pyridinium N-activés, et l’arylation directe du cycle pyridine sont présentées. De plus, les approches alternatives qui utilisent la partie pyridine comme partenaire électrophile dans la réaction couplage avec les réactifs organométalliques sont également discutées. Dans la deuxième partie de ce mémoire, une méthode de couplage croisée entre des esters de sulfonate de 2-pyridyles et des organolithiens est rapportée. Une variété de pyridines 2-substituées a été synthétisées avec succès en faisant réagir des sulfonates de pyridine avec des organolithiens (aryl, alkane, heteroaryle lithium) à basse température. La méthode permet également de s’affranchir de l’utilisation d’un quelconque métal de transition. Des études mécanistiques montrent que le processus impliquant les composés lithiés s’apparente à une réaction de substitution nucléophile aromatique. Cependant, le mécanisme diffère lorsque la réaction met en jeu des réactifs de Grignard, où un processus de couplage entre deux ligands d’un intermédiaire σ-sulfurane peut être impliqué. / Biaryl compounds containing the pyridine moiety represent a ubiquitous structure in both organic and medicinal chemistry. Therefore, finding new and reliable approaches for their synthesis is still of interest. Traditionally, azine containing biaryls are efficiently synthesized via transition-metal catalyzed cross-coupling reactions. However, due to its π-deficient nature, pyridine cannot be easily functionalized at the C-2 position to serve as nucleophile partner. For examples, in the Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction, 2-pyridyl boronates are well known for their instability. 2-Pyridyl organometallics undergo electrophilic aromatic substitution poorly. Thus, the synthesis of 2-substituted pyridines remains a challenging task. The first part of the thesis focuses on the recent methods to address the coupling issues of 2-pyridyl nucleophiles in cross-coupling reactions. Of note, the classical methods including Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions, C-H activation of N-activated pyridinium species, and direct coupling reaction of pyridine are presented. Alternative approaches using the pyridine moiety as an electrophilic entity in the coupling with organometallic reagents are also discussed. In the second part of the thesis, a transition metal-free desulfinative cross-coupling reaction of 2-pyridyl sulfonates with organolithium reagents is reported. A variety of 2-substituted pyridines were successfully synthesized in good yields, by treatment of neopentyl 2-pyridyl sulfonates and phenyl 2-pyridyl sulfonate with aryl, alkyl, and heteroaryl-lithium reagents at low temperature. Mechanistic studies showed that the coupling reaction with lithium reagents undergoes an SNAr pathway. However, a ligand coupling process of a σ-sulfurane intermediate may be involved in the reaction with Grignard reagents to form the biaryl.

Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit der Synthese und Charakterisierung drei verschiedener Typen chiraler Phosphinoferrocene sowie deren Anwendung in der Palladiumkatalysierten Suzuki-Miyaura-Reaktion. Der Schwerpunkt liegt dabei auf Untersuchungen zur Synthese räumlich gehinderter Biaryle sowie auf atropselektiven Biarylkupplungen. Über eine Ullmann-artige Kupplung von Iodferrocen mit sekundären Alkoholen wurden zunächst chirale Ferrocenylalkylether synthetisiert, die mit Hilfe dirigierter Lithiierungen in 1,1'-disubstituierte Phosphinoferrocene der Art Fe( 5-C5H4OR)( 5-C5H4-C6H4-2-PR'2) sowie planar-chirale 1,2,1'-trisubstituierte Ferrocene des Typs Fe( 5-C5H3-1-PPh2-2-OR)( 5-C5H4SiMe3) überführt werden konnten. Erstere eignen sich für die Umsetzung räumlich gehinderter Arylhalogenide in der Suzuki-Miyaura-Reaktion, wobei die katalytische Produktivität mit sinkendem Tolman Kegelwinkel der Phosphine steigt. Darüber hinaus ist es möglich, Kupplungsreaktionen zwischen nicht aktivierten Bromaromaten und Phenylboronaäure bei ultraniedriger Katalysatorbeladung (1 ppm) durchzuführen. Die 1,2-P,O-substituierten Ferrocene erlauben die Synthese tri-ortho-substituierter Biaryle. Dabei zeigte sich, dass die Enantioselektivität der Umsetzung hauptsächlich durch die planare Chiralität des Ferrocens und nicht durch den chiralen Alkoxysubstituenten bestimmt wird. Darauf aufbauend wurde eine Serie verschieden substituierter planar-chiraler Phosphinoalkenylferrocene der Art Fe( 5-C5H3-2-PR'2-(E)-CH=CHR)( 5-C5H5) synthetisiert. Die elektrochemische Untersuchung dieser Verbindungen zeigte, dass die -Donoreigenschaften des Phosphins durch die elektronischen Eigenschaften des alkenylgebundenen Substituenten R nicht verändert werden. Dies erlaubt die unabhängige Variation der -Donor-/ -Akzeptoreigenschaften des Phosphins und des Alkens. Abschließend wurde ein Vertreter der Phosphinoalkenylferrocene in der Synthese tri- und tetra-ortho-substituierter Biaryle sowie in atropselektiven Biarylkupplungen eingesetzt. Die Leistungsfähigkeit des Katalysators in der Suzuki-Miyaura-Reaktion wurde durch die Variation der Substratpalette untersucht.

We describe an iron-catalyzed asymmetric oxidative C−C coupling of diarylamines which proceeds at room temperature with air as final oxidant. Using hexadecafluorophthalocyanine-iron(II) as catalyst in the presence of catalytic amounts of an axially chiral biaryl phosphoric acid, the resulting chiral 2,2′-diamino-1,1′-biaryls are obtained in up to 90 % ee as confirmed by chiral HPLC. A detailed mechanism has been proposed with a radical cation-chiral phosphate ion pair as key intermediate leading to the observed asymmetric induction.

Dans le cadre d’un projet général concernant l’étude de la réactivité des acidesbenzoïques non protégés avec les organométalliques, la synthèse totale d’analoguesstructuraux de l’apogossypol mettant en jeu des réactions de métallation aromatique a étéétudiée ainsi que la réaction de substitution nucléophile aromatique des acides benzoïquesortho-fluorés et ortho-méthoxylés.Le gossypol, (1,1’,6,6’,7,7’-hexahydroxy-5,5’-di-iso-propyl-3,3’-diméthyl-2,2’-binaphtalène-8,8’-dicarboxaldéhyde), pigment principal des graines du cotonnier, existe sousla forme de deux atropoisomères et possède de multiples applications pharmaceutiques. Il estnotamment un inhibiteur efficace des protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2. Legossypol déformylé ou apogossypol présente des propriétés similaires mais est plus stable,plus sélectif et moins toxique. Une méthode permettant de remplacer les groupes iso-propylesdu gossypol par des groupes structurellement proches a été mise au point. La stratégie retenuemet à profit les compétences du laboratoire dans le domaine des réactions de métallation etrepose sur la lithiation latérale de l’acide 4-hydroxy-6,7-diméthoxy-8-méthyl-2-naphtoïquepar le tétraméthylpipéridure de lithium. Divers dérivés 5,5’-didés-iso-propyl-5,5’-dialkylapogossypol racémiques ont été préparés selon cette méthode. La synthèse asymétriqued’analogues de l’apogossypol a également été étudiée et la voie de synthèse sélectionnéerepose sur le « concept lactone ». Un intermédiaire avancé de la synthèse, une lactonefonctionnalisée potentiellement réductible de façon asymétrique, a été préparée.La deuxième partie est consacrée à l’étude de la réaction de substitution nucléophilearomatique des acides benzoïques ortho-fluorés et ortho-méthoxylés (réaction SNArAB). Unerevue de la littérature des réactions de substitution nucléophile aromatique activée par lesesters est présentée. L’influence de substituants méthoxylés et halogénés (F, Cl, Br) sur lasélectivité SNAr/addition 1,2 a été évaluée. Il est montré que les acides 2-fluoro-6-halogénobenzoïques conduisent, par réaction avec les aryllithiens et les arylmagnésiens, auxproduits d’ipso-C2-substitution avec un excellent rendement et la réaction SNArAB permet unaccès efficace aux acides 3-halogéno-[1,1’-biphényl]-2-carboxyliques. Dans le cas de l’acide2,3-diméthoxybenzoïque, il a été découvert que la présence d’un substituant méthoxy enposition 3 permet de limiter la formation de cétone et le produit d’ipso-substitution est isoléavec un rendement correct. / As part of a program directed toward the study of the reactivity of unprotected benzoicacids with polar organometallics, the total racemic synthesis of apogossypol analogues bymetalation reactions was studied as well as the aromatic nucleophilic substitution reaction ofortho-fluoro- and ortho-methoxybenzoic acids (SNArAB reaction).Gossypol (1,1’,6,6’,7,7’-hexahydroxy-5,5’-di-iso-propyl-3,3’-diméthyl-2,2’-binaphtalène-8,8’-dicarboxaldéhyde) which is the main pigment of cotton seed, displaysmultiple pharmacological applications. It is a potent anti-apoptotic Bcl-2 protein inhibitor.The racemic route developed herein allows the replacement of the iso-propyl groups byvirtually any alkyl groups, providing a series of 5,5’-dides-iso-propyl-5,5’-dialkylapogossypolderivatives. Lateral metalation of 4-hydroxy-6,7-dimethoxy-8-methyl-2-naphthoic acid withLTMP is the key step of the synthesis. Atroposelective synthesis of apogossypol analoguewas also examined. The strategy relies on the “lactone concept” and involves a functionalizedlactone as a key intermediateThe influence of halogen atoms (F, Cl, Br) and methoxy groups on the 1,2-addition/SNArAB selectivity was examined. Treatment of 2-fluoro-6-halobenzoic acids withorganolithiums or Grignard reagents gives ipso-substituted products in excellent yields. Themethod allows the efficient preparation of 3-halo-[1,1’-biphenyl]-2-carboxylic acids and doesnot require protection of the carboxylate. Interestingly, the presence of an additional methoxyin C3 reduces the nucleophilic addition of the organometallic species to the carboxylate and2,3-dimethoxybenzoic acid affords ipso-substituted products in good yields.