La recherche d'ARN non-codants (ARNnc) a reçu un regain d'intérêt suite à la découverte de nouveaux types d'ARNnc aux fonctions multiples. De nombreuses techniques ont été développées pour localiser ces ARN dans des séquences génomiques. Nous utilisons ici une approche supposant la connaissance d'un ensemble d'éléments de structure discriminant une famille d'ARNnc appelé signature.<br /><br />Dans cette approche, nous combinons plusieurs techniques de \textit{pattern-matching} avec le formalisme des réseaux de contraintes pondérées afin de modéliser simplement le problème, de décrire finement les signatures et d'attribuer un coût à chaque solution. Nos travaux nous ont conduit à élaborer plusieurs techniques de filtrage ainsi que des algorithmes de pattern-matching originaux que nous présentons ici.<br /><br />Nous avons de plus conçu un logiciel, appelé DARN!, qui implante notre approche, ainsi qu'un module de génération de signatures. Ceux-ci permettent de rechercher efficacement de nouveaux ARNnc.

Les introns sont des portions de gènes transcrites dans l’ARN messager, mais retirées pendant l’épissage avant la synthèse des produits du gène. Chez les eucaryotes, on rencontre les introns splicéosomaux, qui sont retirés de l’ARN messager par des splicéosomes. Les introns permettent plusieurs processus importants, tels que l'épissage alternatif, la dégradation des ARNs messagers non-sens, et l'encodage d'ARNs fonctionnels. Leurs rôles nous interrogent sur l'influence de la sélection naturelle sur leur évolution. Nous nous intéressons aux mutations qui peuvent modifier les produits d'un gène en changeant les sites d'épissage des introns. Ces mutations peuvent influencer le fonctionnement d'un organisme, et constituent donc un sujet d'étude intéressant, mais il n'existe actuellement pas de logiciels permettant de les étudier convenablement. Le but de notre projet était donc de concevoir une méthode pour détecter et analyser les changements des sites d'épissage des introns splicéosomaux. Nous avons finalement développé une méthode qui repère les évènements évolutifs qui affectent les introns splicéosomaux dans un jeu d'espèces données. La méthode a été exécutée sur un ensemble d'espèces d'oomycètes. Plusieurs évènements détectés ont changé les sites d’épissage et les protéines, mais de nombreux évènements trouvés ont modifié les introns sans affecter les produits des gènes. Il manque à notre méthode une étape finale d'analyse approfondie des données récoltées. Cependant, la méthode actuelle est facilement reproductible et automatise l'analyse des génomes pour la détection des évènements. Les fichiers produits peuvent ensuite être analysés dans chaque étude pour répondre à des questions spécifiques. / Introns are portions of genes transcribed into messenger RNA, but removed during RNA splicing. In eukaryotes, they are called spliceosomal introns as they are removed by spliceosomes. Introns allow many important processes such as alternative splicing, nonsense-mediated decay and functional-RNA coding. These roles leads to the question of the influence of natural selection on evolution of introns. We focus on mutations that are able to change gene products by modifing introns splice sites. These mutations seems to be an interesting topic as they can affect proteins, but there is currently no software to study them properly. The aim of our project was to design a method to detect and analyze changes in splice sites of spliceosomal introns. We finally developed a method that locates the evolutionary events on splice sites of spliceosomal introns in a given species set. The method was performed on a set of oomycetes. Several detected events change splice sites and proteins, but there is also many events that seems to modify introns without affecting gene products. Our method lacks a final step for thorough analysis of the collected events. However, the current method is easily reusable and automates genome analysis for the detection of events. The resulting files can then be analyzed in each study to answer specific questions.

L'acide désoxyribonucléique (ADN) et l'acide ribonucléique (ARN) sont des polymères de nucléotides essentiels à la cellule. À l'inverse de l'ADN qui sert principalement à stocker l'information génétique, les ARN sont impliqués dans plusieurs processus métaboliques. Par exemple, ils transmettent l’information génétique codée dans l’ADN. Ils sont essentiels pour la maturation des autres ARN, la régulation de l’expression génétique, la prévention de la dégradation des chromosomes et le ciblage des protéines dans la cellule. La polyvalence fonctionnelle de l'ARN résulte de sa plus grande diversité structurale. Notre laboratoire a développé MC-Fold, un algorithme pour prédire la structure des ARN qu'on représente avec des graphes d'interactions inter-nucléotidiques. Les sommets de ces graphes représentent les nucléotides et les arêtes leurs interactions. Notre laboratoire a aussi observé qu'un petit ensemble de cycles d'interactions à lui seul définit la structure de n'importe quel motif d'ARN. La formation de ces cycles dépend de la séquence de nucléotides et MC-Fold détermine les cycles les plus probables étant donnée cette séquence. Mon projet de maîtrise a été, dans un premier temps, de définir une base de données des motifs structuraux et fonctionnels d'ARN, bdMotifs, en terme de ces cycles. Par la suite, j’ai implanté un algorithme, MC-Motifs, qui recherche ces motifs dans des graphes d'interactions et, entre autres, ceux générés par MC-Fold. Finalement, j’ai validé mon algorithme sur des ARN dont la structure est connue, tels que les ARN ribosomaux (ARNr) 5S, 16S et 23S, et l'ARN utilisé pour prédire la structure des riborégulateurs. Le mémoire est divisé en cinq chapitres. Le premier chapitre présente la structure chimique, les fonctions cellulaires de l'ARN et le repliement structural du polymère. Dans le deuxième chapitre, je décris la base de données bdMotifs. Dans le troisième chapitre, l’algorithme de recherche MC-Motifs est introduit. Le quatrième chapitre présente les résultats de la validation et des prédictions. Finalement, le dernier chapitre porte sur la discussion des résultats suivis d’une conclusion sur le travail. / Deoxyribonucleic acid (DNA) and ribonucleic acid (RNA) are polymers of nucleotides essential for the survival of the cell. Contrary to DNA, whose main role is to store genetic information, RNA is involved in multiple metabolic processes. For example, RNA is involved in the transfer of information from DNA to protein, the processing and modification of other RNAs, the regulation of gene expression, the end-maintenance of chromosomes, and the sorting of proteins within the cell. This functional versatility of RNA comes from its structural diversity. Our laboratory developed MC-Fold, an algorithm that predicts RNA structures by representing them with nucleotide interaction graphs. The nodes in these graphs represent the nucleotides, and the edges the interactions between them. Our laboratory also observed that a limited number of interaction cycles can define the structure of any RNA motif. The formation of these cycles is determined by the nucleotide sequence and MC-Fold determines the most likely cycles based on that sequence. In this Master Degree project, I first built a database of structural and functional RNA motifs, bdMotifs, based on their constituent cycles. Then, I implemented an algorithm, MC-Motifs, which detects motifs within interaction graphs generated either by MC-Fold or by any other method. Finally, I validated my algorithm on known RNA structures such as the 5S, 16S and 23S ribosomal RNA (rRNA) and predicted structure of riboswitches. The Master thesis is divided into five chapters. The first chapter presents the chemical structure of RNA, its cellular functions and the structural folding of the polymer. In the second chapter, the database bdMotifs is described. In the third chapter, the MC-Motifs algorithm is introduced. In the fourth chapter, I present the results of MC-Motifs. Finally, in the last chapter, I discuss theses results and I give a conclusion on the project.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse décrivant l'écriture d'outils spécialisés facilitant l'analyse de grandes quantités de données provenant de technologie de séquencage haut débit.

Le processus de découverte de médicaments a un succès limité malgré tous les progrès réalisés. En effet, on estime actuellement que le développement d'un médicament nécessite environ 1,8 milliard de dollars américains sur environ 13 ans. Nous nous concentrons dans cette thèse sur des approches statistiques qui criblent virtuellement un grand ensemble de composés chimique contre un grand nombre de protéines. Leurs applications sont polyvalentes : elles permettent d’identifier des candidats médicaments pour des cibles thérapeutiques connues, d’anticiper des effets secondaires potentiels, ou de proposer de nouvelles indications thérapeutiques pour des médicaments connus. Cette thèse est conçue selon deux cadres d'approches de criblage virtuel : les approches dans lesquelles les données sont décrites numériquement sur la base des connaissances des experts, et les approches basées sur l'apprentissage automatique de la représentation numérique à partir du graphe moléculaire et de la séquence protéique. Nous discutons ces approches et les appliquons pour guider la découverte de médicaments. / The rational drug discovery process has limited success despite all the advances in understanding diseases, and technological breakthroughs. Indeed, the process of drug development is currently estimated to require about 1.8 billion US dollars over about 13 years on average. Computational approaches are promising ways to facilitate the tedious task of drug discovery. We focus in this thesis on statistical approaches which virtually screen a large set of compounds against a large set of proteins, which can help to identify drug candidates for known therapeutic targets, anticipate potential side effects or to suggest new therapeutic indications of known drugs. This thesis is conceived following two lines of approaches to perform drug virtual screening : data-blinded feature-based approaches (in which molecules and proteins are numerically described based on experts' knowledge), and data-driven feature-based approaches (in which compounds and proteins numerical descriptors are learned automatically from the chemical graph and the protein sequence). We discuss these approaches, and also propose applications of virtual screening to guide the drug discovery process.

Les méthodes de recherche de similarités les plus fréquemment utilisées dans le cadre de la génomique sont heuristiques.<br />Elles se basent sur un principe de filtrage du texte qui permet de localiser les régions potentiellement similaires.<br />Dans cette thèse, nous proposons de nouvelles définitions de filtres pour la recherche de similarités sur les séquences génomiques et des algorithmes associés pour mesurer leurs caractéristiques.<br /> Plus précisément, nous avons étudié le modèle des graines espacées, et proposé un algorithme d'évaluation de l'efficacité des graines sur des similarités d'une classe particulière (similarités dites homogènes). Nous avons également développé un algorithme général pour la mesure de l'efficacité des graines, ainsi qu'un nouveau modèle de graine appelé graine sous-ensemble, extension du modèle des graines espacées. Enfin nous donnons, dans le cadre du filtrage sans perte, une extension à l'aide de graines multiples, que nous analysons et appliquons au problème de la conception d'oligonucléotides.<br /> Nous avons réalisé et donnons accès à des outils pour la conception des filtres, ainsi que pour la recherche de similarités.

Cette thèse porte sur des classes d'objets combinatoires, qui modélisent des données en bio-informatique. Nous étudions notamment deux méthodes de mutation des gènes à l'intérieur du génome : la duplication et l'inversion. Nous étudions d'une part le problème de la duplication-miroir complète avec perte aléatoire en termes de permutations à motifs exclus. Nous démontrons que la classe de permutations obtenue avec cette méthode après p duplications à partir de l'identité est la classe de permutations qui évite les permutations alternées de longueur 2^p+1. Nous énumérons également le nombre de duplications nécessaires et suffisantes pour obtenir une permutation quelconque de longueur n à partir de l'identité. Nous proposons également deux algorithmes efficaces permettant de reconstituer deux chemins différents entre l'identité et une permutation déterminée. Nous donnons enfin des résultats connexes sur d'autres classes proches. La restriction de la relation d'ordre < induite par le code de Gray réfléchi à l'ensemble des compositions et des compositions bornées induit de nouveaux codes de Gray pour ces ensembles. La relation d'ordre < restreinte à l'ensemble des compositions bornées d'un intervalle fournit encore un code de Gray. L'ensemble des n compositions bornées d'un intervalle généralise simultanément l'ensemble produit et l'ensemble des compositions d'un entier et donc la relation < définit de façon unifiée tous ces codes de Gray. Nous réexprimons les codes de Gray de Walsh et Knuth pour les compositions (bornées) d'un entier à l'aide d'une unique relation d'ordre. Alors, le code de Gray deWalsh pour des classes de compositions et de permutations devient une sous-liste de celui de Knuth, lequel est à son tour une sous-liste du code de Gray réfléchi.

Depuis le début des années 80, les bases de données biologiques n'ont cessé de gagner en volume. Une recherche sur ces bases qui ne prenait que quelques minutes peut désormais nécessiter plusieurs jours. En parallèle, la communauté de recherche en bioinformatique s'est développée et des laboratoires spécialisés sont nés partout dans le monde. La collaboration et l'échange de données entre équipes de recherche parfois géographiquement très éloignées a conduit à considérer la grille comme un moyen adapté à la fois aux nouveaux besoins en terme de puissance de calcul mais aussi comme outil de partage et de distribution des données biologiques entre chercheurs. L'utilisation de la grille pour la recherche en biologie et bioinformatique est un atout considérable, cependant de nouvelles problématiques apparaissent quant `a la gestion des données ainsi que dans l'ordonnancement des tâches qui doit prendre en compte la taille et la disponibilité des données. Cette thèse aborde ces problématiques nouvelles en prenant en compte les spécificités des bases de données biologiques pour une utilisation efficace de la grille. Nous montrons l'intérêt des approches semi-statiques joignant réplications de données et ordonnancement des tâches. Pour cela, nous avons procédé en trois étapes : une analyse théorique, une première validation par simulation et enfin une implantation sur plateforme réelle. La mise en place de la plateforme a mené à la conception d'un nouveau gestionnaire de données pour l'intergiciel DIET : DAGDA. Au-delà des applications de bioinformatique, ce gestionnaire de données peut répondre aux besoins de nombreuses applications portées sur les grilles de calcul