La donnée de séquences nucléotidiques permet d'inférer des arbres phylogénétiques, ou phylogénies, qui décrivent leurs liens de parenté au cours de l'évolution. Associer à ces séquences leur date de prélèvement ou leur pays de collecte, permet d'inférer la localisation temporelle ou spatiale de leurs ancêtres communs. Ces données et procédures sont très utilisées pour les séquences de virus et, notamment, celles du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), afin d'en retracer l'histoire épidémique à la surface du globe et au cours du temps. L'utilisation de séquences échantillonnées à des moments différents (ou hétérochrones) sert aussi à estimer leur taux de substitution, qui caractérise la vitesse à laquelle elles évoluent. Les méthodes les plus couramment utilisées pour ces différentes tâches sont précises, mais lourdes en temps de calcul car basées sur des modèles complexes, et ne peuvent traiter que quelques centaines de séquences. Devant le nombre croissant de séquences disponibles dans les bases de données, souvent plusieurs milliers pour une étude donnée, le développement de méthodes rapides et efficaces devient indispensable. Nous présentons une méthode de distances, Ultrametric Least Squares , basée sur le principe des moindres carrés, souvent utilisé en phylogénie, qui permet d'estimer le taux de substitution d'un ensemble de séquences hétérochrones, dont on déduit ensuite facilement les dates des spéciations ancestrales. Nous montrons que le critère à optimiser est parabolique par morceaux et proposons un algorithme efficace pour trouver l'optimum global. L'utilisation de séquences échantillonnées en des lieux différents permet aussi de retracer les chaînes de transmission d'une épidémie. Dans ce cadre, nous utilisons la totalité des séquences disponibles (~3500) du sous-type C du VIH-1, responsable de près de 50% des infections mondiales au VIH-1, pour estimer ses principaux flux migratoires à l'échelle mondiale, ainsi que son origine géographique. Des outils novateurs, basés sur le principe de parcimonie combiné avec différents critères statistiques, sont utilisés afin de synthétiser et interpréter l'information contenue dans une grande phylogénie représentant l'ensemble des séquences étudiées. Enfin, l'origine géographique et temporelle de ce variant (VIH-1 C) au Sénégal est précisément explorée lors d'une seconde étude, portant notamment sur les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes.

La réponse cellulaire aux dommages de l'ADN provoqués par l'irradiation (IR) est relativement bien étudiée mais de nombreuses observations montrent l'implication de l'expression de nombreux gènes. Nous souhaitons identifier les différentes formes de la réponse transcriptionnelle à l'IR et reconstruire un réseau de régulation génique impliqué dans son contrôle. La problématique réside dans l'exploitation de dynamiques d'expression de gènes dans des conditions de perturbations génétiques et dans l'intégration d'informations biologiques systémiques. Nous définissons une approche constituée d'une étape automatisée de déduction de régulations à partir de perturbations et de deux étapes d'induction qui permettent d'analyser la dynamique d'expression des gènes et d'extraire des régulations des données additionnelles. Cela nous a permis d'identifier, chez la levure, une réponse complexe à l'IR et de proposer un modèle de régulation dont certaines relations ont été validées expérimentalement.

La modélisation des systèmes biologiques, particulièrement à l'échelle moléculaire, est une problématique nouvelle, issue de l'apport des techniques à haut débit. Le défi en modélisation mathématique est de pouvoir analyser le comportement de ces systèmes dynamiques de très grande dimension. L'enjeu est de taille, car la compréhension du fonctionnement normal et pathologique des cellules au niveau moléculaire, ouvre la voie aux thérapies ciblés pour des maladies systémiques telles que le cancer. Pour s'affranchir des problèmes liés à l'imprécision des valeurs des paramètres, cette thèse propose de travailler avec des ordres, plutôt qu'avec des valeurs précises de paramètres. Ceci conduit naturellement à l'utilisation de l'analyse tropicale pour obtenir des modèles réduits et hybrides. Ces développements ouvrent des nouvelles perspectives sur le plan mathématique, concernant l'étude de systèmes dynamiques. Cette étude propose quelques résultats concernant la tropicalisation des systèmes d'équations différentielles. Une autre partie de la thèse est consacrée à l'étude numérique des systèmes hybrides. La question ici est comment construire un modèle hybride qui reproduit un comportement expérimental donné, aussi comment identifier un modèle hybride à partir de séries temporelles. Cette thèse propose un algorithme original d'identification. Cet algorithme sépare le problème en deux sous-problèmes, notamment l'identification des paramètres des modes et l'identification des paramètres de commande des modes. Des applications à relativement grande échelle sont abordées par cette approche, notamment un modèle de cycle cellulaire chez les mammifères.

Les protéines transmembranaires canaux-β (TMBs) se trouvent dans les membranes externes des bactéries à Gram négatif, des mitochondries ainsi que des chloroplastes. Elles traversent entièrement la membrane cellulaire et exercent différentes fonctions importantes. Vu qu'il y a un petit nombre des structures des TMBs déterminées, en raison des difficultés avec les méthodes expérimentales, il est douteux que ces approches puis- sent bien trouver et prédire les TMBs qui ne sont pas homologues avec celles connues. Nous construisons un modèle de graphe pour la classification et la prédiction de structures super-secondaires permutées des TMBs à partir de leur séquence d'acides aminés, en se basant sur la minimisation d'énergie. Le modèle ne dépend essentiellement pas de l'apprentissage. Les algorithmes sont rapides, robustes avec des performances com- parables à celles des meilleures méthodes actuelles qui utilisent l'apprentissage. Cette méthode peut être donc utile pour le screening des génomes. Outre la performance de prédiction et de classification, cette étude donne une vue plus profonde de la structure des TMBs en tenant compte des contraintes physicochimiques des membranes biologiques. Les structures permutées prédites peuvent aussi aider à mieux comprendre le mécanisme du repliement des TMBs.

Les protéines transmembranaires canaux-β (TMBs) se trouvent dans les membranes externes des bactéries à Gram négatif, des mitochondries ainsi que des chloroplastes. Elles traversent entièrement la membrane cellulaire et exercent différentes fonctions importantes. Vu qu'il y a un petit nombre des structures des TMBs déterminées, en raison des difficultés avec les méthodes expérimentales, il est douteux que ces approches puis- sent bien trouver et prédire les TMBs qui ne sont pas homologues avec celles connues. Nous construisons un modèle de graphe pour la classification et la prédiction de structures super-secondaires permutées des TMBs à partir de leur séquence d'acides aminés, en se basant sur la minimisation d'énergie. Le modèle ne dépend essentiellement pas de l'apprentissage. Les algorithmes sont rapides, robustes avec des performances com- parables à celles des meilleures méthodes actuelles qui utilisent l'apprentissage. Cette méthode peut être donc utile pour le screening des génomes. Outre la performance de prédiction et de classification, cette étude donne une vue plus profonde de la structure des TMBs en tenant compte des contraintes physicochimiques des membranes biologiques. Les structures permutées prédites peuvent aussi aider à mieux comprendre le mécanisme du repliement des TMBs.

La compréhension des pathologies humaines et du mode d'action des médicaments passe par la prise en compte des réseaux d'interactions entre biomolécules. Les recherches récentes sur les systèmes biologiques produisent de plus en plus de données sur ces réseaux qui gouvernent les processus cellulaires. L'hétérogénéité et la multiplicité de ces données rendent difficile leur intégration dans les raisonnements des utilisateurs. Je propose ici des approches intégratives mettant en œuvre des techniques de gestion de données, de visualisation de graphes et de fouille de données, pour tenter de répondre au problème de l'exploitation insuffisante des données sur les réseaux dans la compréhension des phénotypes associés aux maladies génétiques ou des effets secondaires des médicaments. La gestion des données sur les protéines et leurs propriétés est assurée par un système d'entrepôt de données générique, NetworkDB, personnalisable et actualisable de façon semi-automatique. Des techniques de visualisation de graphes ont été couplées à NetworkDB pour utiliser les données sur les réseaux biologiques dans l'étude de l'étiologie des maladies génétiques entrainant une déficience intellectuelle. Des sous-réseaux de gènes impliqués ont ainsi pu être identifiés et caractérisés. Des profils combinant des effets secondaires partagés par les mêmes médicaments ont été extraits de NetworkDB puis caractérisés en appliquant une méthode de fouille de données relationnelles couplée à Network DB. Les résultats permettent de décrire quelles propriétés des médicaments et de leurs cibles (incluant l'appartenance à des réseaux biologiques) sont associées à tel ou tel profil d'effets secondaires.

Dans les dernières années, les réseaux Bayésiens (RB) sont devenus l'une des méthodes d'apprentissage automatique les plus puissantes permettant de modéliser graphiquement et de manière probabiliste différentes types de systèmes complexes. Un des problèmes communs dans l'apprentissage de la structure des RB est le problème des données de petites tailles. En effet, le résultat de l'apprentissage est sensible au nombre d'échantillons de données. En apprentissage automatique, les méthodes d'apprentissage ensemblistes telles que le bootstrap ou les algorithmes génétiques sont des méthodes souvent utilisées pour traiter le problème de la pauvreté de données. Toutefois, les méthodes existantes se limitent généralement à la fusion d'un ensemble de modèles, mais ne permettent pas de comparer deux ensembles de modèles. Inspiré par les résultats obtenus par les méthodes ensemblistes, nous proposons une nouvelle méthode basée sur le graphe quasi-essentiel (QEG - Quasi-Essential Graph) et l'utilisation d'un test multiple afin de comparer deux ensembles de RB. Le QEG permet de résumer et de visualiser graphiquement un ensemble de RB. Le test multiple permet de vérifier si les différences entre les deux ensembles de RB sont statistiquement significatives et de déterminer la position de ces différences. L'application sur des données synthétiques et expérimentales a démontré les différents intérêts de la méthode proposée dans la reconstruction des réseaux de régulation génétique et perspectivement dans les autres applications avec les données de petites tailles.

Ce mémoire est un recueil et une synthèse de plusieurs études en analyse en moyenne d'algorithmes et en bioinformatique. Il y est présenté des travaux allant de l'étude de problèmes sur les séquences à l'étude de systèmes biologiques, en gardant un fil conducteur fort: quelles que soient les applications, l'objet d'étude central est une source probabiliste qui produit des mots. Ces travaux trouvent des applications en bioinformatique qui se concrétisent par la mise au point d'algorithmes dédiés de recherche de motifs et la définition de tests statistiques et en biologie des systèmes biologiques avec des développements qui ont été appliqués, en collaboration étroite avec des équipes de biologistes, à des modèles biologiques réels.

Les processus morphogénétiques sont les processus qui sous-tendent l'émergence de la forme. Leur étude consiste à décrire, comprendre et expliquer comment les formes apparaissent et évoluent. Pour cela, une approche computationnelle basée sur la simulation numérique, c'est à dire sur la réalisation d'expérience in silico a été utilisée et appliquée à deux cas morphogénétiques en particulier. Le premier cas a concerné la motilité cellulaire, c'est à dire l'étude des mécanismes à l'origine des mouvements et de la forme de la cellule. Une plateforme de modélisation hybride a pour cela été développée. Elle couple un modèle continu des déformations membranaires qui résultent de la dynamique spatio-temporelle de l'actine à un modèle discret de type automate cellulaire pour rendre compte de la nature discrète des adhésions et des fibres du cytosquelette de la cellule. Plusieurs situations expérimentales ont été considérées de la migration de la cellule aux formes cellulaires observées sur des substrats patternés (c'est à dire qui présentent des motifs adhésifs contrôlés) et ont permis de développer progressivement les différents éléments de la plateforme. Le second cas morphogénétique considéré a concerné la croissance vasculaire à travers différentes approches. Une approche expérimentale a eu pour but de mettre en évidence l'impact de la rigidité du substrat sur la formation de cordons vasculaires in vitro. La seconde approche a porté sur le développement d'un modèle computationnel hybride pour rendre compte de la croissance vasculaire dans le contexte de l'angiogenèse tumorale. Le modèle hybride couple une formulation continue pour d écrire les processus de diffusion des différentes espèces moléculaires impliquées (tels que les facteurs de croissance ou l'oxygène) à une formulation discrète pour d écrire la migration individuelle des cellules endothéliales formant les vaisseaux. La structure modulaire du modèle computationnel a de plus permis d'int égrer les mécanismes d'adaptation du diamètre des vaisseaux qui résultent des contraintes hémodynamiques c'est à dire liées au flux sanguin. La plateforme computationnelle a été développée par la suite pour intégrer un module de croissance tumorale et un module sur les moyens d'actions thérapeutiques, dans le cadre du projet CATS pour Computer-Assisted Therapeutic Strategy. L'ambition de ce projet en cours de développement, est de mettre au point une tumeur virtuelle destinée à tester et à optimiser de nouveaux protocoles thérapeutiques.

La phylogénie permet de reconstituer l'histoire évolutive de séquences ainsi que des espèces qui les portent. Les récents progrès des méthodes de séquençage ont permis une inflation du nombre de séquences disponibles et donc du nombre d'arbres de gènes qu'il est possible de construire. La question qui se pose est alors d'optimiser la recherche d'informations dans ces arbres. Cette recherche doit être à la fois exhaustive et efficace. Pour ce faire, mon travail de thèse a consisté en l'écriture puis en l'utilisation d'un ensemble de programmes capables de parcourir et d'annoter les arbres phylogénétiques. Cet ensemble de programmes porte le nom de TPMS (Tree Pattern Matching Suite). Le premier de ces programmes (tpms_query) permet d'effectuer l'interrogation de collections à l'aide d'un formalisme dédie. Les possibilités qu'il offre sont : La détection de transferts horizontaux : Si un arbre de gènes présente une espèce branchée dans un arbre au milieu d'un groupe monophylétique d'espèces avec lesquelles elle n'est pas apparentée, on peut supposer qu'il s'agit d'un transfert horizontal, si ces organismes sont des procaryotes ou des eucaryotes unicellulaires. La détection d'orthologie : Si une partie d'un arbre de gènes correspond exactement à l'arbre des espèces, on peut alors supposer que ces gènes sont un ensemble de gènes d'orthologues. La validation de phylogénies connues : Quand l'arbre des espèces donne lieu à des débats, il peut est possible d'interroger une large collection d'arbres de gènes pour voir combien de familles de gènes correspondent à chaque hypothèse. Un autre programme, tpms_computations, permet d'effectuer des opérations en parallèle sur tous les arbres, et propose notamment l'enracinement automatique des arbres via différents critères, ainsi que l'extraction de sous arbres d'orthologues (séquence unique par espèce). Il propose aussi une méthode de détection automatique d'incongruences. La thèse présente le contexte, les différents algorithmes à la base de ces programmes, ainsi que plusieurs utilisations qui en ont été faites