L'étude de l'évolution des génomes peut être abordée par différentes stratégies. Généralement, les analyses reposent sur les polymorphismes de séquences. Cependant, il existe des génomes dont le taux de mutation est très faible et dont la principale source de polymorphisme provient de l'arrangement différent de leurs gènes le long des chromosomes. Les événements de réarrangements chromosomiques deviennent alors les seuls marqueurs utilisables pour retracer l'évolution de ces génomes. Nous nous sommes intéressés dans ce travail à l'analyse de l'évolution des génomes mitochondriaux d'espèces végétales au niveau de leur structure. En effet, ces génomes sont caractérisés par un faible taux de mutation et un taux élevé de réarrangements. Cette étude s'est portée à un niveau intraspécifique afin de limiter le nombre de réarrangements à analyser et sur deux espèces : Zea mays, le maïs, et Beta vulgaris, la betterave. Il s'avère, qu'en plus du polymorphisme de structure, ces génomes contiennent un grand nombre d'éléments dupliqués. Or les outils d'analyse d'événements de réarrangements ne permettent pas d'inclure les événements de duplication autrement qu'en distinguant les paralogues des orthologues, ce qu'il est particulièrement difficile à réaliser ici, du fait que les dupliqués sont identiques en séquence. Nous avons ici établi une stratégie basée sur l'hypothèse que les éléments dupliqués proviennent de duplications en tandem, permettant la reconnaissance, le tri et la distinction des éléments dupliqués. Cette méthode nous a conduits à proposer une histoire évolutive basée sur des réarrangements congruente avec les phylogénies de séquences. Les comparaisons entre génomes mitochondriaux de maïs et betteraves nous ont permis de montrer que des mécanismes évolutifs différents sont à l'origine de la diversité génomique observée. Nous avons également observé des différences évolutives entre les génomes à un niveau intraspécifique soulevant le problème d'échantillonnage lorsque l'on veut comparer des génomes à un niveau interspécifique.

Les maladies complexes comme l'obésité sont des maladies multifactorielles. Peu de travaux existent pour essayer de prédire les effets des différents traitements et ainsi mieux adapter les traitements aux patients. L'utilisation de modèles prédictifs pour mieux guider le choix des traitements de l'obésité reste un champ de recherche peu exploré malgré le fort impact qu'elle pourrait avoir vu la prévalence de cette maladie. Dans d'autres domaines de la médecine, comme la cancérologie par exemple, de telles méthodes sont déjà utilisées pour l'aide au diagnostic se basant notamment sur des données issues de puces à ADN. Cette technologie s'avère adaptée et son utilisation a donné lieu à des résultats intéressants pour dépister les maladies ou aider les médecins dans leur choix thérapeutique. Cependant si celle‐ci s'avère suffisante pour prédire d'une manière satisfaisante dans le domaine du cancer, en revanche elle s'avère d'un apport limité dans le cadre d'une application aux données de l'obésité. Cela suggère l'utilisation d'autres données patients pour améliorer les performances en prédiction. Les travaux de recherche présentés dans ce mémoire abordent les problèmes de la prédiction de la perte de poids suite à un régime ou une chirurgie bariatrique. Nous avons analysé le problème de la prédiction de la perte de poids à partir des données transcriptomique dans le cadre de deux projets européens et aussi à partir des données biocliniques dans le cadre de la chirurgie de l'obésité. Nous avons ensuite proposé trois concepts de combinaisons de modèles : combinaison de données, combinaison de méthodes et combinaison avec abstention. Nous avons analysé empiriquement ces trois approches et les expérimentations ont montré une amélioration des résultats pour les données de l'obésité même si ceux‐ci restent bien en deça de ce qu'on observe avec les données cancers

In this PhD, we present some algorithms and complexity results for two general problems that arise in the analysis of a metabolic network: the search for elementary modes of a network and the search for minimal precursors sets. Elementary modes is a common tool in the study of the cellular characteristic of a metabolic network. An elementary mode can be seen as a minimal set of reactions that can work in steady state independently of the rest of the network. It has therefore served as a mathematical model for the possible metabolic pathways of a cell. Their computation is not trivial and poses computational challenges. We show that some problems, like checking consistency of a network, finding one elementary mode or checking that a set of reactions constitutes a cut are easy problems, giving polynomial algorithms based on LP formulations. We also prove the hardness of central problems like finding a minimum size elementary mode, finding an elementary mode containing two given reactions, counting the number of elementary modes or finding a minimum reaction cut. On the enumeration problem, we show that enumerating all reactions containing one given reaction cannot be done in polynomial total time unless P=NP. This result provides some idea about the complexity of enumerating all the elementary modes. The search for precursor sets is motivated by discovering which external metabolites are sufficient to allow the production of a given set of target metabolites. In contrast with previous proposals, we present a new approach which is the first to formally consider the use of cycles in the way to produce the target. We present a polynomial algorithm to decide whether a set is a precursor set of a given target. We also show that, given a target set, finding a minimal precursor set is easy but finding a precursor set of minimum size is NP-hard. We further show that finding a solution with minimum size internal supply is NP-hard. We give a simple characterisation of precursors sets by the existence of hyperpaths between the solutions and the target. If we consider the enumeration of all the minimal precursor sets of a given target, we find that this problem cannot be solved in polynomial total time unless P=NP. Despite this result, we present two algorithms that have good performance for medium-size networks.

Les microARNs appartiennent à la famille des petits ARNs non-codants et agissent comme inhibiteurs des ARN messagers et/ou de leurs produits protéiques. Les mi- croARNs sont différents des petits ARNs interférants (siARN) car ils atténuent l’ex- pression au lieu de l’éliminer. Dans les dernières années, de nombreux microARNs et leurs cibles ont été découverts chez les mammifères et les plantes. La bioinforma- tique joue un rôle important dans ce domaine, et des programmes informatiques de découvertes de cibles ont été mis à la disposition de la communauté scientifique. Les microARNs peuvent réguler chacun des centaines de gènes, et les profils d’expression de ces derniers peuvent servir comme classificateurs de certains cancers. La modélisation des microARNs artificiels est donc justifiable, où l’un pourrait cibler des oncogènes surexprimés et promouvoir une prolifération de cellules en santé. Un outil pour créer des microARNs artificiels, nommé MultiTar V1.0, a été créé et est disponible comme application web. L’outil se base sur des propriétés structurelles et biochimiques des microARNs et utilise la recherche tabou, une métaheuristique. Il est démontré que des microARNs conçus in-silico peuvent avoir des effets lorsque testés in-vitro. Les sé- quences 3’UTR des gènes E2F1, E2F2 et E2F3 ont été soumises en entrée au programme MultiTar, et les microARNs prédits ont ensuite été testés avec des essais luciférases, des western blots et des courbes de croissance cellulaire. Au moins un microARN artificiel est capable de réguler les trois gènes par essais luciférases, et chacun des microARNs a pu réguler l’expression de E2F1 et E2F2 dans les western blots. Les courbes de crois- sance démontrent que chacun des microARNs interfère avec la croissance cellulaire. Ces résultats ouvrent de nouvelles portes vers des possibilités thérapeutiques. / MicroRNAs belong to the family of small non-coding RNAs and act as down regula- tors of messenger RNAs and/or their protein products. microRNAs differ from siRNAs by downregulating instead of shutting down. In recent years, numerous microRNAs and their targets have been found in mammals and plants. Bioinformatics plays a big role in this field, as software has emerged to find new microRNA targets. Each individual microRNA can regulate hundreds of genes, and it has been shown that microRNA expression profiles can classify human cancers. The need for artificially created mi- croRNAs is then justified, as one could target overexpressed oncogenes and promote healthy cell proliferation. MultiTar V1.0, a tool for creating artificial microRNAs, has been implemented and is available as a web application. The tool relies on structural and biological properties of microRNAs and uses a Tabusearch metaheuristic. A typical biological problem is presented and it is shown that an in-silico microRNA has in-vitro effects. The 3’UTR sequences of E2F1, E2F2 and E2F3 were given as input to the tool, and predicted microRNAs were then tested using luciferase essays, western blots and growth curves. At least one microRNA is able to regulate the three genes with luciferase essays and all of the created microRNAs were able to regulate the expres- sion of E2F1 and E2F2 with western blots. Growth curves were also studied in order to investigate overall biological effects, and reduction in growth was observed for all solutions. Results obtained with the predicted microRNAs and the target genes open a new door into therapeutic possibilities.

Les gènes codant pour des protéines peuvent souvent être regroupés et intégrés en modules fonctionnels par rapport à un organelle. Ces modules peuvent avoir des composantes qui suivent une évolution corrélée pouvant être conditionnelle à un phénotype donné. Les gènes liés à la motilité possèdent cette caractéristique, car ils se suivent en cascade en réponse à des stimuli extérieurs. L’hyperthermophilie, d’autre part, est interreliée à la reverse gyrase, cependant aucun autre élément qui pourrait y être associé avec certitude n’est connu. Ceci peut être dû à un déplacement de gènes non orthologues encore non résolu. En utilisant une approche bio-informatique, une modélisation mathématique d’évolution conditionnelle corrélée pour trois gènes a été développée et appliquée sur des profils phylétiques d’archaea. Ceci a permis d’établir des théories quant à la fonction potentielle du gène du flagelle FlaD/E ainsi que l’histoire évolutive des gènes lui étant liés et ayant contribué à sa formation. De plus, une histoire évolutive théorique a été établie pour une ligase liée à l’hyperthermophilie. / Protein coding gene may often be grouped and integrated in functional modules with respect to an organelle. These modules may have constituents that follow a conditional correlated evolution to a given phenotype. Genes linked to motility posses this characteristic as they follow a cascade in response to external stimuli. Similarly, hyperthermophily is related to reverse gyrase, however no other element that could be associated with certainty is known. This may be caused by an unresolved case of non-orthologous gene displacement. Using a bioinformatic approach, a mathematical model for conditional correlated evolution for three genes has been developed and applied to the phyletic profiles of archaea. This has helped to develop theories about the potential functions of the flagellar gene FlaD/E and the evolutionary history of the genes that are linked to it and that may have contributed to its formation. In addition, a theoretical evolutionary history has been established for a ligase associated with hyperthermophily.

La technologie des microarrays demeure à ce jour un outil important pour la mesure de l'expression génique. Au-delà de la technologie elle-même, l'analyse des données provenant des microarrays constitue un problème statistique complexe, ce qui explique la myriade de méthodes proposées pour le pré-traitement et en particulier, l'analyse de l'expression différentielle. Toutefois, l'absence de données de calibration ou de méthodologie de comparaison appropriée a empêché l'émergence d'un consensus quant aux méthodes d'analyse optimales. En conséquence, la décision de l'analyste de choisir telle méthode plutôt qu'une autre se fera la plupart du temps de façon subjective, en se basant par exemple sur la facilité d'utilisation, l'accès au logiciel ou la popularité. Ce mémoire présente une approche nouvelle au problème de la comparaison des méthodes d'analyse de l'expression différentielle. Plus de 800 pipelines d'analyse sont appliqués à plus d'une centaine d'expériences sur deux plateformes Affymetrix différentes. La performance de chacun des pipelines est évaluée en calculant le niveau moyen de co-régulation par l'entremise de scores d'enrichissements pour différentes collections de signatures moléculaires. L'approche comparative proposée repose donc sur un ensemble varié de données biologiques pertinentes, ne confond pas la reproductibilité avec l'exactitude et peut facilement être appliquée à de nouvelles méthodes. Parmi les méthodes testées, la supériorité de la sommarisation FARMS et de la statistique de l'expression différentielle TREAT est sans équivoque. De plus, les résultats obtenus quant à la statistique d'expression différentielle corroborent les conclusions d'autres études récentes à propos de l'importance de prendre en compte la grandeur du changement en plus de sa significativité statistique. / Microarrays remain an important tool for the measurement of gene expression, and a myriad of methods for their pre-processing or statistical testing of differential expression has been proposed in the past. However, insufficient and sometimes contradictory evidence has prevented the emergence of a strong consensus over a preferred methodology. This leaves microarray practitioners to somewhat arbitrarily decide which method should be used to analyze their data. Here we present a novel approach to the problem of comparing methods for the identification of differentially expressed genes. Over eight hundred analytic pipelines were applied to more than a hundred independent microarray experiments. The accuracy of each analytic pipeline was assessed by measuring the average level of co-regulation uncovered across all data sets. This analysis thus relies on a varied set of biologically relevant data, does not confound reproducibility for accuracy and can easily be extended to future analytic pipelines. This procedure identified FARMS summarization and the TREAT gene ordering statistic as algorithms significantly more accurate than other alternatives. Most interestingly, our results corroborate recent findings about the importance of taking the magnitude of change into account along with an assessment of statistical significance.

Le récepteur de l'acide rétinoïque RAR est une protéine de la superfamille des récepteurs nucléaires liant le ligand acide rétinoïque (AR). En présence de son ligand, RAR induit la transcription de ses gènes cibles alors qu'en son absence la transcription est inhibée. Le mécanisme de régulation de RAR est altéré dans les lignées cellulaires humaines de carcinome mammaire dû à une baisse de capacité de synthèse de l'AR. Aussi, l'expression des microARN (miR) est perturbée dans le cancer du sein et un grand nombre de gènes ont été identifiés, après une analyse in-silico, comme des cibles prédites des miRs. Ces derniers peuvent être régulés pas des facteurs de transcription et ils sont capables d'inhiber la prolifération cellulaire et d'induire l'apoptose via la régulation de leurs cibles. Ainsi, les miRs peuvent jouer un rôle dans le mécanisme de régulation de RAR et être impliqués dans des boucles de régulation avec ce récepteur. Dans le cadre de ce travail, nous décrivons une approche développée pour prédire et caractériser des circuits de régulation au niveau transcriptionnel et post-transcriptionnel dans le cancer du sein. Nous nous sommes intéressés aux boucles de régulation de type feed-forward où RAR régule un miR et en commun ils régulent un ensemble de gènes codants pour des protéines dans les cellules tumorales mammaires MCF7 et SKBR3. Ces circuits ont été construits en combinant des données de ChIP-chip de RAR et des données de micro-puces d'ADN tout en utilisant des outils in-silico de prédiction des gènes cibles de miRs. Afin de proposer le modèle approprié de régulation, une analyse in-silico des éléments de réponse de l'AR (RARE) dans les promoteurs des miRs est réalisée. Cette étape permet de prédire si la régulation par RAR est directe ou indirecte. Les boucles ainsi prédites sont filtrées en se basant sur des données d'expression de miR existantes dans des bases de données et dans différentes lignées cellulaires, en vue d'éliminer les faux positifs. De plus, seuls les circuits pertinents sur le plan biologique et trouvés enrichis dans Gene Ontology sont retenus. Nous proposons également d'inférer l'activité des miRs afin d'orienter leur régulation par RAR. L'approche a réussi à identifier des boucles validées expérimentalement. Plusieurs circuits de régulation prédits semblent être impliqués dans divers aspects du développement de l'organisme, de la prolifération et de la différenciation cellulaire. De plus, nous avons pu valider que let-7a peut être induit par l'AR dans les MCF7. / The retinoic acid receptor (RAR) is a type of nuclear receptor that is activated by the ligand retinoic acid (RA). In the presence of ligand, RAR induces the transcription of its targets whereas in the absence of ligand the transcription is blocked. The mechanism of regulation of RAR is altered in breast cancer cell lines due to a reduced capacity to synthesize RA. Also aberrant patterns of microRNA (miR) expression have been reported in human breast cancer and a number of genes involved in breast cancer progression have been identified by in-silico analysis to be targets of miRs. The miRs could be controlled by transcription factors and via the regulation of their mRNA targets, the miRs could promote apoptosis and even inhibit cell proliferation. Hence, the miRs may play a role in the mechanism of regulation of RAR and could be involved in regulatory loops with this receptor. In this work, we describe an approach developed for the prediction and characterization of mixed transcriptional and post-transcriptional regulatory circuits in breast cancer. We concentrated in particular on feed-forward loops, in which RAR regulates a miR, and together with it, a set of joint target protein coding genes in human breast cancer cell lines MCF7 and SKBR3. These loops are constructed by combining ChIP-chip datasets of RAR with datasets of DNA microarrays and by using miR target prediction tools. In order to predict the appropriate model of regulation, in-silico analysis was performed to look for retinoic acid response element (RARE) in miR promoter. This step could identify if the regulation by RAR is direct or indirect. The regulatory loops will be then filtered, in order to reduce the number of false positive, based on databases designed to represent human miR expression profiles in different tissues or cell types. Moreover, only biologically relevant circuits enriched in Gene Ontology were retained. Also, we propose to infer miR activity in order to detect their regulation by RAR. This approach was able to find some existing experimental data. Several regulatory circuits seem to be involved in various aspects of organism development, proliferation and cell differentiation. Furthermore, we were able to validate the induction of let-7a by RA in MCF7 cells.

La méthode ChIP-seq est une technologie combinant la technique de chromatine immunoprecipitation avec le séquençage haut-débit et permettant l’analyse in vivo des facteurs de transcription à grande échelle. Le traitement des grandes quantités de données ainsi générées nécessite des moyens informatiques performants et de nombreux outils ont vu le jour récemment. Reste cependant que cette multiplication des logiciels réalisant chacun une étape de l’analyse engendre des problèmes de compatibilité et complique les analyses. Il existe ainsi un besoin important pour une suite de logiciels performante et flexible permettant l’identification des motifs. Nous proposons ici un ensemble complet d’analyse de données ChIP-seq disponible librement dans R et composé de trois modules PICS, rGADEM et MotIV. A travers l’analyse de quatre jeux de données des facteurs de transcription CTCF, STAT1, FOXA1 et ER nous avons démontré l’efficacité de notre ensemble d’analyse et mis en avant les fonctionnalités novatrices de celui-ci, notamment concernant le traitement des résultats par MotIV conduisant à la découverte de motifs non détectés par les autres algorithmes. / ChIP-seq is a technology combining the chromatin immunoprecipitation method with high-throughput sequencing and allowing the analysis of transcription factors in vivo on a genome wide scale. The treatment of such amount of data generated by this method requires strong computer resources and new tools have been recently developed. Though this proliferation of software performing only one step of the analyze leads to compatibility problems and complicates the analysis. Thus, there is a real need for an integrated, powerful and flexible pipeline for motifs identification. Here we proposed a complete pipeline for the analysis of ChIP-seq data freely available in R and composed of three R packages PICS, rGADEM and MotIV. Analyzing four data sets for the human transcription factors CTCF, STAT1, FOXA1 and ER we demonstrated the efficiency of or pipeline and highlighted its new features, especially concerning the processing of the results by MotIV that led to the identification of motif not detected by other methods.

Nous présentons un ensemble de résultats concernant deux types de problèmes biologiques: (1) la comparaison de structures de molécules d'ARN et (2) le calcul de distances intergénomiques en présence de gènes dupliqués. Dans ce manuscrit, nous déterminons la complexité algorithmique de certains problèmes liés soit à la comparaison de structures de molécules d'ARN (distance d'édition, problème APS, recherche de motifs de 2-intervalles, design d'ARN), soit aux réarrangements génomiques (distances de breakpoints et d'intervalles conservés). \\ L'approche adoptée pour l'ensemble de ces problèmes a été de déterminer, si possible, des algorithmes exacts et rapides répondants aux problèmes posés. Pour tout problème pour lequel cela ne semblait pas possible, nous avons essayé de prouver qu'il ne peut être résolu de fa\ccon rapide. Pour ce faire, nous démontrons que le problème en question est algorithmiquement difficile. Enfin, le cas échéant, nous poursuivons l'étude de ce problème en proposant, essentiellement, trois types de résultats: (1) Approximation, (2) Complexité paramétrée, (3) Heuristique. Nous utilisons, dans ce manuscrit, des notions d'optimisation combinatoire, de mathématique, de théorie des graphes et d'algorithmique.

Dans un premier temps, nous avons modélisé la structure d’une famille d’ARN avec une grammaire de graphes afin d’identifier les séquences qui en font partie. Plusieurs autres méthodes de modélisation ont été développées, telles que des grammaires stochastiques hors-contexte, des modèles de covariance, des profils de structures secondaires et des réseaux de contraintes. Ces méthodes de modélisation se basent sur la structure secondaire classique comparativement à nos grammaires de graphes qui se basent sur les motifs cycliques de nucléotides. Pour exemplifier notre modèle, nous avons utilisé la boucle E du ribosome qui contient le motif Sarcin-Ricin qui a été largement étudié depuis sa découverte par cristallographie aux rayons X au début des années 90. Nous avons construit une grammaire de graphes pour la structure du motif Sarcin-Ricin et avons dérivé toutes les séquences qui peuvent s’y replier. La pertinence biologique de ces séquences a été confirmée par une comparaison des séquences d’un alignement de plus de 800 séquences ribosomiques bactériennes. Cette comparaison a soulevée des alignements alternatifs pour quelques unes des séquences que nous avons supportés par des prédictions de structures secondaires et tertiaires. Les motifs cycliques de nucléotides ont été observés par les membres de notre laboratoire dans l'ARN dont la structure tertiaire a été résolue expérimentalement. Une étude des séquences et des structures tertiaires de chaque cycle composant la structure du Sarcin-Ricin a révélé que l'espace des séquences dépend grandement des interactions entre tous les nucléotides à proximité dans l’espace tridimensionnel, c’est-à-dire pas uniquement entre deux paires de bases adjacentes. Le nombre de séquences générées par la grammaire de graphes est plus petit que ceux des méthodes basées sur la structure secondaire classique. Cela suggère l’importance du contexte pour la relation entre la séquence et la structure, d’où l’utilisation d’une grammaire de graphes contextuelle plus expressive que les grammaires hors-contexte. Les grammaires de graphes que nous avons développées ne tiennent compte que de la structure tertiaire et négligent les interactions de groupes chimiques spécifiques avec des éléments extra-moléculaires, comme d’autres macromolécules ou ligands. Dans un deuxième temps et pour tenir compte de ces interactions, nous avons développé un modèle qui tient compte de la position des groupes chimiques à la surface des structures tertiaires. L’hypothèse étant que les groupes chimiques à des positions conservées dans des séquences prédéterminées actives, qui sont déplacés dans des séquences inactives pour une fonction précise, ont de plus grandes chances d’être impliqués dans des interactions avec des facteurs. En poursuivant avec l’exemple de la boucle E, nous avons cherché les groupes de cette boucle qui pourraient être impliqués dans des interactions avec des facteurs d'élongation. Une fois les groupes identifiés, on peut prédire par modélisation tridimensionnelle les séquences qui positionnent correctement ces groupes dans leurs structures tertiaires. Il existe quelques modèles pour adresser ce problème, telles que des descripteurs de molécules, des matrices d’adjacences de nucléotides et ceux basé sur la thermodynamique. Cependant, tous ces modèles utilisent une représentation trop simplifiée de la structure d’ARN, ce qui limite leur applicabilité. Nous avons appliqué notre modèle sur les structures tertiaires d’un ensemble de variants d’une séquence d’une instance du Sarcin-Ricin d’un ribosome bactérien. L’équipe de Wool à l’université de Chicago a déjà étudié cette instance expérimentalement en testant la viabilité de 12 variants. Ils ont déterminé 4 variants viables et 8 létaux. Nous avons utilisé cet ensemble de 12 séquences pour l’entraînement de notre modèle et nous avons déterminé un ensemble de propriétés essentielles à leur fonction biologique. Pour chaque variant de l’ensemble d’entraînement nous avons construit des modèles de structures tertiaires. Nous avons ensuite mesuré les charges partielles des atomes exposés sur la surface et encodé cette information dans des vecteurs. Nous avons utilisé l’analyse des composantes principales pour transformer les vecteurs en un ensemble de variables non corrélées, qu’on appelle les composantes principales. En utilisant la distance Euclidienne pondérée et l’algorithme du plus proche voisin, nous avons appliqué la technique du « Leave-One-Out Cross-Validation » pour choisir les meilleurs paramètres pour prédire l’activité d’une nouvelle séquence en la faisant correspondre à ces composantes principales. Finalement, nous avons confirmé le pouvoir prédictif du modèle à l’aide d’un nouvel ensemble de 8 variants dont la viabilité à été vérifiée expérimentalement dans notre laboratoire. En conclusion, les grammaires de graphes permettent de modéliser la relation entre la séquence et la structure d’un élément structural d’ARN, comme la boucle E contenant le motif Sarcin-Ricin du ribosome. Les applications vont de la correction à l’aide à l'alignement de séquences jusqu’au design de séquences ayant une structure prédéterminée. Nous avons également développé un modèle pour tenir compte des interactions spécifiques liées à une fonction biologique donnée, soit avec des facteurs environnants. Notre modèle est basé sur la conservation de l'exposition des groupes chimiques qui sont impliqués dans ces interactions. Ce modèle nous a permis de prédire l’activité biologique d’un ensemble de variants de la boucle E du ribosome qui se lie à des facteurs d'élongation. / Initially, we modeled the structure of an RNA family with a graph grammar to identify sequences that correspond to it. Several other modeling approaches have been developed to derive sequences, such as stochastic context-free grammars, covariance models, secondary structures profiles and constraint networks. These modeling methods are based on secondary structure compared to our graph grammars which are based on the nucleotide cyclic motifs. To exemplify our graph grammar model, we used the loop E of the ribosome that contains the Sarcin-Ricin motif that has been widely studied since its discovery by X-ray crystallography in the early 90s. We built a graph grammar for the structure of the Sarcin-Ricin motif and derived the sequences that correspond to it. The biological relevance of these sequences is supported by an alignment of 800 bacterial ribosomal sequences. This comparison raised alternative alignments for some of the sequences that we supported by predictions of secondary and tertiary structures. According to a new tertiary structure, those alternative alignments accommodate the new derived sequences. The nucleotide cyclic motifs used in the grammar were observed by members of our laboratory in RNA tertiary structures that were solved experimentally. We study the sequences and tertiary structures of the nucleotide cyclic motifs of the Sarcin-Ricin motif. This study suggests that the space of sequences depends heavily on interactions between all nucleotides in the nearby three-dimensional space and not only between two adjacent base pairs. We compare the number of sequences generated by the graph grammar with non contextual methods and our graph grammar generates less sequences. This suggests the importance of context for the relationship between sequence and structure, hence the use of a contextual graph grammar is more expressive than context-free grammars. The graph grammars we used include the tertiary structure but neglect the interactions with extra-molecular factors, such as other macromolecules or ligands. In a second stage and to take into account these interactions, we developed a model incorporating the positioning of chemical groups on the surface of the tertiary structures. The assumption being that the chemical groups that are conserved on the surface of the RNA in active sequences are more likely to be involved in interactions with extra-molecular factors. Continuing with the example of the loop E, we searched the groups that could be involved its interactions with elongation factors. Knowledge of the groups involved in the important interactions serves to predict by three-dimensional modeling new sequences that have potentials to realize these interactions and thus the same function. There are few models that have been developed to address this problem: molecular descriptors, nucleotide adjacency matrices and others based on thermodynamics. These models use an oversimplified representation of the RNA structure, which limits their applicability. We applied our model to the tertiary structures of a set of variants of a sequence of one instance of the Sarcin-Ricin motif from a bacterial ribosome. Wool and coworkers at the University of Chicago studied this proceeding experimentally by testing the viability of twelve variants. They identified four viable variants and eight lethal. We used this set of twelve sequences for training our model and we identified a set of essential properties to their biological function. For each variant of the training set we built models of tertiary structures. We then measured the partial charges of exposed atoms on the surface and we encoded this information into vectors. We used principal component analysis to transform the vectors into a set of uncorrelated variables, called principal components. Using the weighted Euclidean distance and a nearest neighbor algorithm, we applied the technique of "Leave-One-Out Cross-Validation" to choose the best parameters to predict the activity of a new sequence to match these principal components. Finally, we validated the predictive model using a new set of eight variants whose viability has been verified experimentally in our laboratory. In conclusion, graph grammars are used to model the relationship between sequence and structure of an RNA structural element, such as the ribosomal loop E containing the Sarcin-Ricin motif. Applications range from the correction of sequence alignment to sequence design with a predetermined structure. We also developed a model to take into account the specific interactions related to a specific biological function. Our model is based on the retention of the exposure of chemical groups that are involved in these interactions. This model has allowed us to predict the biological activity of a set of variants of the loop E that binds to elongation factors.