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Les aliments riches en acides gras polyinsaturés (AGPI) à longue chaîne (LC) de la série n-3 sont recommandés pour leurs effets bénéfiques sur la santé humaine et en particulier dans la prevention du développement des maladies métaboliques. Or, la biodisponibilité de ces AGPI et leur impact métabolique pourraient être modulés par la nature chimique des molécules qui les véhiculent dans les aliments (triacylglycérols, TG ou phospholipides, PL). De plus, ces AGPI sont sensibles à la peroxydation lipidique. S'ils ne sont pas protégés de l'oxydation, ils peuvent former des espèces réactives toxiques comme le 4-hydroxy-hexénal (4-HHE). Dans ce contexte, le but de notre étude a été d'évaluer l'impact de l'enrichissement de régimes hyperlipidiques en AGPI n-3 (i) portés par des TG ou des PL et (ii) sous forme non-oxydée ou oxydée, sur l'inflammation et le stress oxydant métaboliques et d'en comprendre certains mécanismes liés à l'absorption intestinale et la réactivité du 4-HHE. D'une part, notre étude a confirmé que la consommation d'AGPI-LC n-3 empêche l'induction du stress oxydant et de l'inflammation lors d'un régime hyperlipidique chez la souris. Cependant, par rapport aux TG, les PL vecteurs d'AGPI n-3 permettent de réduire la taille des adipocytes et de stimuler le système antioxydant. D'autre part, notre étude a montré que la consommation d'AGPI n-3 oxydés de manière modérée aboutit à une élévation des concentrations plasmatiques de 4-HHE et des marqueurs inflammatoires. De plus, une activation des voies inflammatoires ainsi que du stress du réticulum endoplasmique ont été détectées au niveau de l'intestin grêle. Nos résultats in vivo et in vitro sur cellules intestinales Caco-2/TC7 indiquent que cela peut être dû en partie à une absorption au niveau intestinal du 4-HHE, produit d'oxydations des AGPI n-3. Dans le contexte du développement des aliments contenant des AGPI-LC n-3, nos résultats contribuent à identifier les structures vectrices de ces acides gras les plus efficaces du point de vue métabolique. En santé publique et en pratique clinique, nos résultats constituent une nouvelle base de réflexion pour la mise en place de bonnes pratiques de production et de conservation des aliments et des compléments nutritionnels enrichis en AGPI-LC n-3 pour éviter leur oxydation et ses possibles effets délétères.

Dans le cadre de la sécurité routière, les essais de choc ne permettent pas la prédiction des blessures internes, notamment aux organes abdominaux. La simulation numérique apparaît comme un outil prometteur pour évaluer le risque lésionnel d'une configuration d'impact en permettant de décrire les sollicitations relatives aux différents organes. Afin de quantifier le risque de blessure, il est nécessaire de connaître le comportement à rupture des tissus du corps humain. L'objet de cette étude est le foie, dont les blessures sont souvent graves. L'attention s'est portée sur les lacérations surfaciques, qui impliquent le parenchyme et la capsule hépatiques. L'objectif de cette thèse est de caractériser et modéliser le comportement et la rupture de ces deux tissus. L'étude expérimentale s'est progressivement focalisée sur les tissus impliqués dans la lacération surfacique. Un protocole de compression de foie entier pressurisé a mis en évidence le mécanisme d'apparition des lésions, liées à une sollicitation de traction biaxiale. Une série d'essais de traction uniaxiale sur parenchyme et capsule a permis la quantification des propriétés à rupture de ces tissus. Enfin, les essais de gonflement de capsule ont permis la caractérisation indépendante de celle-ci sous une sollicitation plus réaliste. La mesure de champ par corrélation d'images 2D puis 3D a été utilisée dans ces deux derniers protocoles, révélant les phénomènes locaux tels que la localisation de la déformation avant rupture. Le module élastique du parenchyme a été évalué ; un modèle linéaire puis hyperélastique a été identifié pour le comportement de la capsule. Lors de ces campagnes d'essais, les influences de l'origine biologique -porc ou humain - et de la congélation sur les propriétés mécaniques des tissus ont été évaluées par des tests statistiques. Le travail de modélisation s'est porté sur l'endommagement et la rupture d'un tissu fibreux membranaire initialement isotrope. Les fibres sont supposées élastiques linéaires fragiles. L'endommagement est modélisé comme le résultat de la rupture des fibres à l'échelle microscopique. Deux méthodes d'homogénéisation issues de la littérature sont utilisées et comparées. Le modèle obtenu permet de décrire l'endommagement par deux variables scalaires macroscopiques. Plusieurs phénomènes observés expérimentalement - dépliement progressif des fibres, fibres endommageables, propriétés variables d'une fibre à l'autre - constituent des extensions au modèle. Construit dans un cadre très général, ce modèle est identifié sur les essais de gonflement de la capsule hépatique. La simulation des essais est réalisée en appliquant les conditions aux limites expérimentales ; le module élastique et la déformation à rupture des fibres sont identifiés par un algorithme d'optimisation. Les modèles et propriétés mécaniques à rupture ainsi définis peuvent être inclus dans un modèle de foie entier en vue de la simulation d'un choc.

Afin de mieux comprendre le comportement mécanique de l'os trabéculaire et d'améliorer la prédiction du risque de fracture, l'objectif de cette thèse est de développer un modèle numérique " bio-fidèle " prenant en compte l'hétérogénéité tissulaire, et de déterminer les contraintes mécaniques au sein des travées osseuses, dans le domaine de déformation élastique. À l'échelle tissulaire, une étude par nanoindentation a permis de dissocier les comportements élastiques et plastiques de l'os en fonction de sa composition (minéral/collagène). Ainsi, le comportement élastique du tissu osseux serait principalement lié à sa quantité de minéral alors que ses propriétés plastiques seraient davantage liées à la phase organique. Une loi reliant le degré de minéralisation de l'os (DMB) au module élastique a été déterminée dans l'os humain. La création d'un modèle numérique reproduisant de manière rigoureuse le comportement élastique de l'os trabéculaire, nécessite la prise en compte de l'hétérogénéité de la quantité de minéral (DMB) et donc son acquisition en 3D. Grâce à une méthode de recalage d'image 2D/3D, les acquisitions de microtomographie ont été comparées aux valeurs obtenues par microradiographie quantitative, méthode de référence de mesure du DMB. Sous certaines conditions, la microtomographie permet une évaluation correcte de l'hétérogénéité minérale. La création et l'analyse d'un modèle numérique par éléments finis de l'os trabéculaire, à partir des images de tomographie, a montré l'importance des paramètres du modèle (taille et formulation des éléments) ainsi que le rôle de l'hétérogénéité minérale sur l'évaluation des contraintes locales appliquées aux travées osseuses.

Un contexte réglementaire de plus en plus strict en évaluation du risque écotoxicologique des milieux aquatiques exige de renforcer les outils d'évaluation. A ce titre, l'étude des biomarqueurs de génotoxicité doit être privilégiée, compte tenu du rôle central de l'ADN dans le fonctionnement du vivant. L'exposition à des agents génotoxiques peut générer des dommages par interaction directe avec l'ADN, mais aussi indirectement, en modulant l'efficacité des mécanismes de réparation de l'ADN, ou la régulation épigénétique de l'expression des gènes. Aujourd'hui, la plupart des biomarqueurs de génotoxicité visent les dommages primaires à l'ADN ou la mutagènicité mais les effets indirects sur sa fonctionnalité sont encore peu étudiés. Dans ce contexte, à l'issue d'une analyse bibliographique comprenant la rédaction d'une revue sur les mécanismes de réparation des dommages à l'ADN chez le poisson, ce travail visait au développement méthodologique de plusieurs biomarqueurs de génotoxicité à l'aide de trois lignées cellulaires pisciaires (RTL-W1, RTGill-W1 et PLHC-1). Pour ce faire, l'essai des comètes en conditions alcalines a été décliné sous plusieurs versions dans l'objectif d'utiliser une technique de base unique permettant la mesure complémentaire de plusieurs biomarqueurs de génotoxicité : les dommages primaires à l'ADN, les activités de réparation et le niveau de méthylation des cytosines du génome. Les résultats soulignent l'intérêt des trois lignées en évaluation de la génotoxicité 1) pour détecter in vitro de manière sensible des atteintes primaires à l'ADN de natures variées à de faibles concentrations grâce à un essai des comètes modifié par une étape de digestion enzymatique avec une glycosylase (Fpg), 2) pour évaluer l'influence des contaminants sur l'activité de réparation par excision de bases (BER) via la mesure de la capacité d'incision d'un ADN substrat porteur de lésions de type 8-oxoGua par des extraits cellulaires (essai BERc). Le niveau de méthylation des cytosines (5-meCyt) des lignées RTgill-W1et RTL-W1 a été mesuré par HPLC-MS-MS, leur valeur élevée permet d'envisager le paramètre méthylation comme biomarqueur potentiel. Ce volet nécessitera cependant des étapes de validations ultérieures car il n'a pas été techniquement possible de mettre au point un essai des comètes modifié pour la mesure du niveau de méthylation de l'ADN. Plusieurs activités de réparation des lignées RTgill-W1 et RTL-W1 ont été caractérisées et révèlent de bonnes aptitudes de réparation de type " Base Excision Repair " (BER) et " Photo Enzymatic Repair " (PER) et une plus faible capacité au " Nucleotide Excision Repair " (NER), soit un profil proche de celui décrit in vivo et sans différence marquée entre les deux lignées. Les biomarqueurs développés sur les lignées cellulaires de poisson au cours de ce travail ont également été appliqués à la mesure des effets génotoxiques d'effluents issus du lessivage de revêtements routiers.

Made available in DSpace on 2016-04-28T14:16:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 AntonioCoppiNavarro.pdf: 978149 bytes, checksum: 639e1af4935250241e8484e57a370697 (MD5) Previous issue date: 2005-10-26 / The purpose of this case study concerning Science in Brazil is pondering about the complexity of the historical process relating to Institutionalization of Science in the country through Papers on Physiology at Biomedical Sciences Institute and at Biosciences Institute of São Paulo University. This way, the study comes to contribute with the History of Science in Brazil, and with the program of Post-Graduation Studies in History of Science at Pontifícia Universidade Católica de São Paulo. On this study, it was intended answering questions of how, historically, occurred the Institutionalization of Physiology at Universidade de São Paulo. Consequently, on the ambit of Science History in Brazil, the analysis has become effective through the conception, on which, the Institutionalization of Science comes to occur through the conjoined manifestation of teaching, research and the publication/ publicizing. And for so, it was accomplished, by means of primary and secondary sources, the internal and external analysis, referring to the process on which the object is inserted. We have concluded that, through Biomedical Sciences Institute and the Biosciences Institute, both, created after the academic reform occurred in Brazil and at Universidade de São Paulo in the 60s, the Institutionalization of Physiology was made possible, as on the period between the 70s and 2000 it became viable in a conjoined manner the Teaching of Physiology at the Bachelor years of Nursing, Physiotherapy, Occupational Therapy, Speech Therapy, Nutrition, Pharmaceutical Sciences, Physical Education, Odontology, Veterinary Medicine, Medicine, Biological Sciences, Psychology courses, and through Researches on the Post-Graduation in Physiology, entitling 296 Masters, 309 PhDs and 37 Academics, besides the publishing of 1087 Articles, 234 Books and the participation in Events with more than 3000 scientific work, whose Teaching, on Research and the Publication run upon studies in level molecular and cellular in the organs in operation on pathological terms or not, in a systemic form and in homeostasis / O objetivo deste estudo de caso sobre a Ciência no Brasil é o de refletir sobre a complexidade do processo histórico acerca da Institucionalização da Ciência no Brasil através dos Trabalhos em Fisiologia no Instituto de Ciências Biomédicas e no Instituto de Biociências da Universidade de São Paulo. Dessa forma, o estudo vem contribuir com a História da Ciência no Brasil e com o programa de Estudos Pós-Graduados em História da Ciência da Pontifícia Universidade Católica de São Paulo. Procurou-se, nesse estudo, responder a questões de como historicamente se processou a Institucionalização da Fisiologia na Universidade de São Paulo. Desse modo, no âmbito da História da Ciência no Brasil, a análise se efetivou através da concepção, na qual, a Institucionalização da Ciência vem a ocorrer através da manifestação conjunta do ensino, da pesquisa e da publicação/ divulgação. E para isso, realizou-se através das fontes primárias e secundárias a análise interna e externa, referente ao processo no qual se insere o objeto. Concluímos que através do Instituto de Ciências Biomédicas e do Instituto de Biociências, ambos, criados após a reforma universitária ocorrida no Brasil e na Universidade de São Paulo nos anos de 1960, possibilitou à Fisiologia a sua Institucionalização, na medida em que no período entre os anos de 1970 a 2000 viabilizou-se de maneira conjunta o Ensino de Fisiologia na Graduação dos cursos de Enfermagem, Fisioterapia, Terapia Ocupacional, Fonoaudiologia, Nutrição, Ciências Farmacêuticas, Educação Física, Odontologia, Medicina Veterinária, Medicina Humana, Ciências Biológicas, Psicologia e através das Pesquisas na Pós-Graduação em Fisiologia, titulando-se 296 Mestres, 309 Doutores e 37 Livre-Docentes, além de publicar 1087 Artigos, 234 Livros e participar em Eventos com mais de 3000 trabalhos científicos, cujo Ensino, a Pesquisa e a Publicação versaram sobre estudos a nível molecular e celular dos órgãos em funcionamento em condições patológicas ou não, em homeostase, de forma sistêmica

Les bactéries pathogènes coordonnent de manière très stricte l’expression de leurs facteurs de virulence en fonction de leur état métabolique, des conditions externes et de l’état de l’hôte. La topologie du chromosome bactérien est également modulée par les conditions environnementales et l’état métabolique des cellules. Le surenroulement de l’ADN, est considéré désormais comme un élément clé de la régulation de l’expression génique. L’objectif de cette thèse est d’identifier les acteurs essentiels de la réponse aux conditions rencontrées durant l’infection chez la bactérie phytopathogène Dickeya dadantii, responsable de la pourriture molle d’une large gamme d’hôtes. Les symptômes de pourriture molle sont principalement associés à la synthèse d'enzymes extracellulaires, en particulier les pectinases qui vont dégrader la paroi des cellules végétales. Cependant une colonisation efficace de la plante requiert de nombreux facteurs additionnels. L’analyse du transcriptome de D. dadantii dans 32 conditions de culture proches de celles rencontrées lors du cycle infectieux a révélé qu’en moyenne 63% des gènes sont exprimés dans chacune des conditions testées alors que 82% des gènes sont exprimés dans au moins une des conditions analysées. Deux facteurs modifient profondément l’expression génique: la phase de croissance et la nature des stress appliqués. L’analyse des gènes différentiellement exprimés a permis d’établir des signatures transcriptionnelles et fonctionnelles spécifiques de chaque stress et d’identifier de nouveaux régulateurs potentiellement impliqués dans la survie aux stress. L’adaptation au stress acide étant peu connue chez les pathogènes de plante, la régulation de quelques gènes spécifiquement induits en stress acide a été approfondie. Ces études ont révélé que le régulateur OmpR est un élèment clé de la réponse au stress acide chez Dickeya. Afin d’établir un lien entre réponse aux stress et impact de la topologie de l’ADN et des NAPs, les profils transcriptionnels obtenus lors des stress ont été comparés à ceux obtenus dans des conditions de relaxation artificielle de l’ADN et chez des mutants fis ou hns. La distribution chromosomique des GDE a révélé des profils cohérents de gènes activés ou réprimés lors des variations de conditions environnementales quelque soit le milieu de culture utilisé et l’existence de patchs d’expression qui illustre l’organisation en domaines du chromosome bactérien.L’expression des gènes au sein des domaines est dépendante de leur propriété thermodynamique, de leur préférence vis à vis du surenroulement, et de leur réponse aux NAPs. Ainsi, Dickeya tire partie des variations topologiques de l’ADN au cours de l’infection pour coordonner son programme de virulence. Ces résultats illustrent la complexité des processus utilisés par D. dadantii pour s’adapter aux conditions de l’infection et coloniser ses hôtes. / Pathogenic bacteria strictly coordinate the expression of their virulence factors according to their metabolic states, external conditions and the host environment. The topology of the bacterial chromosome is also modulated by environmental conditions and the metabolic state of the cells. The DNA supercoiling is now considered as a key factor in the regulation of gene expression. The objective of this thesis is to provide a comprehensive picture of the Dickeya infection process by integrated analyses of gene expression patterns obtained under various stress conditions encountered by this pathogen in the course of infection. Dickeya dadantii is a plant pathogenic bacterium that causes soft-rot disease in a wide range of plant species. Soft rot symptoms are mainly associated with the synthesis of extracellular enzymes, particularly pectinases which degrade the plant cell wall. However, an effective colonization of the plant requires a number of additional factors. The transcriptome analysis of D. dadantii, grown in a suite of thirty-two different growth conditions similar to those conditions encountered during the infection cycle revealed that an average of 63% of genes was expressed in each individual condition, while 82% of genes are expressed in at least one of the analyzed conditions. Two factors profoundly alter gene expression: the growth phase and the nature of applied stress. Analysis of differentially expressed genes in this work has established specific transcriptional and functional signatures of each stress and proposed new regulators potentially involved in survival under stress conditions. In this way, we obtained the apparent « temporal map » of the bacterial responses to sequential stress conditions encountered during the infection. The chromosomal distribution of DEG revealed coherent patches of genes activated or repressed during changes in environmental conditions and highlighted a rational organization of the DEG in the chromosomal space. Gene expression within the chromosomal domains is dependent on primary sequence organisation, DNA thermodynamic stability, supercoil dynamics, and binding effects of two abundant nucleoid associated proteins, FIS and H-NS. Therefore, Dickeya takes advantage of DNA topological variations during the infection to coordinate its virulence program. These results illustrate the complexity of mechanisms used by D. dadantii to adapt to stress conditions and colonize its hosts.

<p>Cyclooxygenase-2 (COX-2) catalyses prostaglandin synthesis from arachidonic acid during inflammation. COX-2 is expressed in the normal brain and is induced in neurological disorders. There is evidence that COX-2 is involved in secondary events leading to cell death in the brain. The first objective was to study the expression of COX-2 in the brain after kainate (KA)-induced limbic seizures and brain trauma caused by controlled cortical contusion (CCC) and fluid percussion injury (FPI). COX-2 mRNA and protein were strongly induced by limbic seizures in the hippocampus, amygdala and piriform cortex. CCC and FPI resulted in an upregulation of COX-2 mainly in the dentate gyrus and cortex, with differences in expression levels in these regions between the models. The second objective was to evaluate the effects of selective COX-2 inhibitors on delayed cell death. Limbic seizures induced cell death in parts of the hippocampus, amygdala and functionally connected regions. Treatment with the selective COX-2 inhibitor rofecoxib 8 h after KA injection significantly reduced hippocampal cell death. Pre-treatment with the COX-2 inhibitor nimesulide augmented acute seizures with increased mortality and thus the effect of nimesulide on delayed cell death could not be evaluated. Effects of rofecoxib on trauma-induced cell death were studied in the FPI model. FPI induced delayed cell death mainly in the ipsilateral cortex and bilaterally in the dentate gyrus. Rofecoxib treatment, starting directly after injury was caused, had no protective effect against cell death. </p><p>The results suggest that COX-2 inhibition may be both detrimental and beneficial and largely dependent on the time schedule of treatment. COX-2 inhibitors might thus be of value as a neuroprotective treatment approach, provided that the role of COX-2 and the time course of effects of its metabolites in the brain are elucidated.</p>

Cyclooxygenase-2 (COX-2) catalyses prostaglandin synthesis from arachidonic acid during inflammation. COX-2 is expressed in the normal brain and is induced in neurological disorders. There is evidence that COX-2 is involved in secondary events leading to cell death in the brain. The first objective was to study the expression of COX-2 in the brain after kainate (KA)-induced limbic seizures and brain trauma caused by controlled cortical contusion (CCC) and fluid percussion injury (FPI). COX-2 mRNA and protein were strongly induced by limbic seizures in the hippocampus, amygdala and piriform cortex. CCC and FPI resulted in an upregulation of COX-2 mainly in the dentate gyrus and cortex, with differences in expression levels in these regions between the models. The second objective was to evaluate the effects of selective COX-2 inhibitors on delayed cell death. Limbic seizures induced cell death in parts of the hippocampus, amygdala and functionally connected regions. Treatment with the selective COX-2 inhibitor rofecoxib 8 h after KA injection significantly reduced hippocampal cell death. Pre-treatment with the COX-2 inhibitor nimesulide augmented acute seizures with increased mortality and thus the effect of nimesulide on delayed cell death could not be evaluated. Effects of rofecoxib on trauma-induced cell death were studied in the FPI model. FPI induced delayed cell death mainly in the ipsilateral cortex and bilaterally in the dentate gyrus. Rofecoxib treatment, starting directly after injury was caused, had no protective effect against cell death. The results suggest that COX-2 inhibition may be both detrimental and beneficial and largely dependent on the time schedule of treatment. COX-2 inhibitors might thus be of value as a neuroprotective treatment approach, provided that the role of COX-2 and the time course of effects of its metabolites in the brain are elucidated.