In risk assessment of risk chemicals, variability in susceptibility in the population is an important aspect. The health hazard of a pollutant is related to the internal exposure to the chemical, i.e. the target dose, rather than the external exposure. The target dose may be calculated by physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling. Furthermore, variability in target dose may be estimated by introducing variability in the physiological, anatomical, and biochemical parameters of the model. Data on these toxicokinetic model parameters may be found in the scientific literature. Since the early seventies, a large number of experimental inhalation studies of the kinetics of several volatiles in human volunteers have been performed at the National Institute for Working Life in Solna. To this day, only very limited analyses of these extensive data have been performed. A Bayesian analysis makes it possible to merge a priori knowledge from the literature with the information in experimental data. If combined with population PBPK modeling, the Bayesian approach may yield posterior estimates of the toxicokinetic parameters for each subject, as well as for the population. One way of producing these estimates is by so-called Markov-chain Monte Carlo (MCMC) simulation. The aim of the thesis was to apply the MCMC technique on previously published experimental data. Another objective was to assess the reliability of PBPK models in general by the combination of the extensive data and Bayesian population techniques. The population kinetics of methyl chloride, dichloromethane, toluene and styrene were assessed. The calibrated model for dichloromethane was used to predict cancer risk in a simulated Swedish population. In some cases, the respiratory uptake of volatiles was found to be lower than predicted from reference values on alveolar ventilation. The perfusion of fat tissue was found to be a complex process that needs special attention in PBPK modeling. These results provide a significant contribution to the field of PBPK modeling of risk chemicals. Appropriate statistical treatment of uncertainty and variability may increase confidence in model results and ultimately contribute to an improved scientific basis for the estimation of occupational health risks.

Ce rapport présente brièvement l'essentiel de mon activité de recherche depuis ma thèse de doctorat [53], laquelle visait principalement à étendre l'utilisation des progrès récents de l'Analyse Harmonique Algorithmique pour l'estimation non paramétrique adaptative dans le cadre d'observations i.i.d. (tels que l'analyse par ondelettes) à l'estimation statistique pour des données markoviennes. Ainsi qu'il est éxpliqué dans [123], des résultats relatifs aux propriétés de concentration de la mesure (i.e. des inégalités de probabilité et de moments sur certaines classes fonctionnelles, adaptées à l'approximation non linéaire) sont indispensables pour exploiter ces outils d'analyse dans un cadre probabiliste et obtenir des procédures d'estimation statistique dont les vitesses de convergence surpassent celles de méthodes antérieures. Dans [53] (voir également [54], [55] et [56]), une méthode d'analyse fondée sur le renouvellement, la méthode dite 'régénérative' (voir [185]), consistant à diviser les trajectoires d'une chaîne de Markov Harris récurrente en segments asymptotiquement i.i.d., a été largement utilisée pour établir les résultats probabilistes requis, le comportement à long terme des processus markoviens étant régi par des processus de renouvellement (définissant de façon aléatoire les segments de la trajectoire). Une fois l'estimateur construit, il importe alors de pouvoir quantifier l'incertitude inhérente à l'estimation fournie (mesurée par des quantiles spécifiques, la variance ou certaines fonctionnelles appropriées de la distribution de la statistique considérée). A cet égard et au delà de l'extrême simplicité de sa mise en oeuvre (puisqu'il s'agit simplement d'eectuer des tirages i.i.d. dans l'échantillon de départ et recalculer la statistique sur le nouvel échantillon, l'échantillon bootstrap), le bootstrap possède des avantages théoriques majeurs sur l'approximation asymptotique gaussienne (la distribution bootstrap approche automatiquement la structure du second ordre dans le développement d'Edegworth de la distribution de la statistique). Il m'est apparu naturel de considérer le problème de l'extension de la procédure traditionnelle de bootstrap aux données markoviennes. Au travers des travaux réalisés en collaboration avec Patrice Bertail, la méthode régénérative s'est avérée non seulement être un outil d'analyse puissant pour établir des théorèmes limites ou des inégalités, mais aussi pouvoir fournir des méthodes pratiques pour l'estimation statistique: la généralisation du bootstrap proposée consiste à ré-échantillonner un nombre aléatoire de segments de données régénératifs (ou d'approximations de ces derniers) de manière à imiter la structure de renouvellement sous-jacente aux données. Cette approche s'est révélée également pertinente pour de nombreux autres problèmes statistiques. Ainsi la première partie du rapport vise essentiellement à présenter le principe des méthodes statistiques fondées sur le renouvellement pour des chaînes de Markov Harris. La seconde partie du rapport est consacrée à la construction et à l'étude de méthodes statistiques pour apprendre à ordonner des objets, et non plus seulement à les classer (i.e. leur aecter un label), dans un cadre supervisé. Ce problème difficile est d'une importance cruciale dans de nombreux domaines d' application, allant de l'élaboration d'indicateurs pour le diagnostic médical à la recherche d'information (moteurs de recherche) et pose d'ambitieuses questions théoriques et algorithmiques, lesquelles ne sont pas encore résolues de manière satisfaisante. Une approche envisageable consiste à se ramener à la classification de paires d'observations, ainsi que le suggère un critère largement utilisé dans les applications mentionnées ci-dessus (le critère AUC) pour évaluer la pertinence d'un ordre. Dans un travail mené en collaboration avec Gabor Lugosi et Nicolas Vayatis, plusieurs résultats ont été obtenus dans cette direction, requérant l'étude de U-processus: l'aspect novateur du problème résidant dans le fait que l'estimateur naturel du risque a ici la forme d'une U-statistique. Toutefois, dans de nombreuses applications telles que la recherche d'information, seul l'ordre relatif aux objets les plus pertinents importe véritablement et la recherche de critères correspondant à de tels problèmes (dits d'ordre localisé) et d'algorithmes permettant de construire des règles pour obtenir des 'rangements' optimaux à l'égard de ces derniers constitue un enjeu crucial dans ce domaine. Plusieurs développements en ce sens ont été réalisés dans une série de travaux (se poursuivant encore actuellement) en collaboration avec Nicolas Vayatis. Enfin, la troisième partie du rapport reflète mon intérêt pour les applications des concepts probabilistes et des méthodes statistiques. Du fait de ma formation initiale, j'ai été naturellement conduit à considérer tout d'abord des applications en finance. Et bien que les approches historiques ne suscitent généralement pas d'engouement dans ce domaine, j'ai pu me convaincre progressivement du rôle important que pouvaient jouer les méthodes statistiques non paramétriques pour analyser les données massives (de très grande dimension et de caractère 'haute fréquence') disponibles en finance afin de détecter des structures cachées et en tirer partie pour l'évaluation du risque de marché ou la gestion de portefeuille par exemple. Ce point de vue est illustré par la brève présentation des travaux menés en ce sens en collaboration avec Skander Slim dans cette troisième partie. Ces dernières années, j'ai eu l'opportunité de pouvoir rencontrer des mathématiciens appliqués et des scientifiques travaillant dans d'autres domaines, pouvant également bénéficier des avancées de la modélisation probabiliste et des méthodes statistiques. J'ai pu ainsi aborder des applications relatives à la toxicologie, plus précisément au problème de l'évaluation des risque de contamination par voie alimentaire, lors de mon année de délégation auprès de l'Institut National de la Recherche Agronomique au sein de l'unité Metarisk, unité pluridisciplinaire entièrement consacrée à l'analyse du risque alimentaire. J'ai pu par exemple utiliser mes compétences dans le domaine de la modélisation maarkovienne afin de proposer un modèle stochastique décrivant l'évolution temporelle de la quantité de contaminant présente dans l'organisme (de manère à prendre en compte à la fois le phénomène d'accumulation du aux ingestions successives et la pharmacocinétique propre au contaminant régissant le processus d'élimination) et des méthodes d'inférence statistique adéquates lors de travaux en collaboration avec Patrice Bertail et Jessica Tressou. Cette direction de recherche se poursuit actuellement et l'on peut espérer qu'elle permette à terme de fonder des recommandations dans le domaine de la santé publique. Par ailleurs, j'ai la chance de pouvoir travailler actuellement avec Hector de Arazoza, Bertran Auvert, Patrice Bertail, Rachid Lounes et Viet-Chi Tran sur la modélisation stochastique de l'épidémie du virus VIH à partir des données épidémiologiques recensées sur la population de Cuba, lesquelles constituent l'une des bases de données les mieux renseignées sur l'évolution d'une épidémie de ce type. Et bien que ce projet vise essentiellement à obtenir un modèle numérique (permettant d'effectuer des prévisions quant à l'incidence de l'épidémie à court terme, de manière à pouvoir planifier la fabrication de la quantité d'anti-rétroviraux nécéssaire par exemple), il nous a conduit à aborder des questions théoriques ambitieuses, allant de l'existence d'une mesure quasi-stationnaire décrivant l'évolution à long terme de l'épidémie aux problèmes relatifs au caractère incomplet des données épidémiologiques disponibles. Il m'est malheureusement impossible d'évoquer ces questions ici sans risquer de les dénaturer, la présentation des problèmes mathématiques rencontrés dans ce projet mériterait à elle seule un rapport entier.

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