Esta dissertação está desenvolvida de forma a serem apresentados dois artigos científicos. Inicialmente, é apresentada uma revisão bibliográfica a respeito do assunto. Após a revisão bibliográfica, são expostas as justificativas para que fosse realizada a presente dissertação e, a seguir, os objetivos do trabalho. Na seqüência, apresentam-se os dois artigos. O primeiro artigo apresenta achados referentes ao diagnóstico da comorbidade em questão. Neste artigo, discute-se a prevalência da comorbidade nesta amostra e os dois instrumentos utilizados para o diagnóstico de transtornos alimentares, avaliando-se a concordância entre ambos. Este artigo mostrou que a prevalência de transtornos alimentares em amostra de pacientes com transtorno de humor bipolar é superior à prevalência encontrada na população geral, especialmente quando se incluem formas mais brandas e atípicas de transtornos alimentares. Também verificou-se que a concordância entre os dois instrumentos utilizados no diagnóstico dos transtornos alimentares é moderada, tendo-se obtido o índice kappa de 0,42. A seguir, o segundo artigo compara a Qualidade de Vida entre os dois grupos - Transtorno de Humor Bipolar sem comorbidade ou com comorbidade com os Transtornos Alimentares - e aborda a questão dos transtornos alimentares subsindrômicos e sua interferência na Qualidade de Vida. Este trabalho mostrou que existe um prejuízo na Qualidade de Vida daqueles pacientes que apresentam a comorbidade em relação aos que não apresentam, mesmo quando os transtornos alimentares são incompletos ou atípicos. Finalizando a dissertação, conclui-se pela importância do tema e da investigação de quadros de transtornos alimentares em pacientes com transtorno de humor bipolar, já que a prevalência desta comorbidade não é pequena. Além disso, o tema assume relevância em função da possibilidade de melhora na Qualidade de Vida dos pacientes com transtorno de humor bipolar ao serem investigados e tratados, quando presentes, também os transtornos alimentares. Também se conclui pela necessidade da utilização de métodos diagnósticos sensíveis e específicos aos transtornos alimentares, sejam eles entrevistas estruturadas ou avaliações clínicas, e que incluam também o diagnóstico de transtornos alimentares parciais e atípicos. Além disso, enfatiza-se a importância de que mais pesquisas a respeito do tema sigam sendo desenvolvidas.

GOMES, Júlia Ariana de Souza. Evidências pré-clínicas do efeito antimaníaco de um antagonista do receptor da angiotensina. 2014. 95 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2014. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2014-02-07T13:33:49Z No. of bitstreams: 1 2014_dis_jasgomes.pdf: 1738368 bytes, checksum: 1b4031b9283720e2b14a9a818a19c976 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2014-02-07T13:34:38Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_dis_jasgomes.pdf: 1738368 bytes, checksum: 1b4031b9283720e2b14a9a818a19c976 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-02-07T13:34:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_dis_jasgomes.pdf: 1738368 bytes, checksum: 1b4031b9283720e2b14a9a818a19c976 (MD5) Previous issue date: 2014 / The Bipolar Disorder (BD) is a highly prevalent and chronic psychiatric disorder, associated with functional disability and excessive cost to the health system. The pharmacological therapy of BD displays low efficacy due the complex and poorly understood etiology, which makes it imperative to find new therapeutic targets for this disorder. The renin-angiotensin system (RAS) has been studied concerning neurological diseases, and is currently recognized important role of angiotensin II in anxiety and mood disorders. The deregulation of SRA brain is associated with the formation of reactive oxygen species, activation of proinflammatory pathways, reduced neuroplasticity and mitochondrial dysfunction. It is noteworthy that all these events are related to the pathophysiology of BD. Thus, this study aimed to evaluate the effect of candesartan (CDS) in an animal model of mania induced by d-amphetamine (AMPH). The animals were submitted to two treatment protocols. In prevention protocol, animals received CDS (0.1; 0.3; 1 or 3 mg/kg/day), lithium (47.5 mg/kg/day) or vehicle for 14 days and between the 8th and 14th day received AMPH (2 mg/kg/day ip) or saline. In reversal protocol, was administered AMPH or saline for 14 days and between the 8th and 14th day the animals were treated with CDS, lithium or vehicle. The effect of CDS was evaluated on 14th day by exploratory behavior of animals in the open field test used for pre-clinical study of antimanic drugs. The working memory was also evaluated by Y Maze test. Neurochemical analisis of oxidative stress (TBARS and GSH), was assessed in cerebellar vérmix (CV), prefrontal cortex (PF), hippocampus (HPC) and striatum (ST). For evaluate the levels of BDNF, TNF-α e fosfo-Ser9-GSK-3β,we used CDS 0,3 and CDS 1. BDNF and fosfo-Ser9-GSK-3β was assessed only in HPC and TNF-α in HPC and CV. In both treatment protocols, there was an increase in locomotor activity in the animals that received only AMPH, which was prevented and reversed by CDS, whose results were similar to the control group and the animals that received AMPH and lithium. In the memory test, the CDS prevented and reversed the cognitive impairment caused by AMPH and only the CDS doses of 0.1 in prevention protocol and 0.3 in reversal protocol were not successful. Lithium treatment neither prevented nor reversed the cognitive impairment. The CDS increased GSH levels in HPC and CV in the prevention protocol and in PF, HPC and ST in the reversal protocol. The TBARS levels were reduced by CDS in PF, HPC and CV in the prevention protocol and in PF, HPC and ST in the reversal protocol. However, MDA level was increased by higher dose of CDS in ST in prevention protocol and by the two lower doses of CDS in CV in reversal protocol. In both treatment protocols, AMPH reduced BDNF and lithium and both doses of CDS restored the levels of this neurotrophin. In the prevention protocol, AMPH and both doses of CDS reduced the level of phospho-Ser9-GSK-3β that was significantly increased by lithium. The levels of TNF-α were increased by AMPH and reduced by lithium in HPC and VC. CDS prevented the increase of TNF-α in HPC and prevented and reversed this increase in CV. Our findings showed that CDS, similarly to Li, is effective in reversing and preventing AMPH-induced behavioral and neurochemical alterations, providing a rationale for evaluating CDS as a novel antimanic agent, however new pre-clinical studies are necessary. / O Transtorno Afetivo Bipolar (TAB) é uma doença crônica, altamente incapacitante e associada a custo excessivo aos sistemas de saúde. Atualmente, reconhece-se o papel importante da Angiotensina II em transtornos de ansiedade e humor. A desregulação do Sistema renina-angiotensina (SRA) cerebral pela ativação de receptores da angiotensina II subtipo 1 (AT1Rs) está associada à formação de espécies reativas de oxigênio, ativação de vias pró-inflamatórias, redução da neuroplasticidade e disfunção mitocondrial, estando esses eventos relacionados com a fisiopatologia do TAB. Assim, objetivou-se avaliar a ação da candesartana (CDS) em um modelo animal de mania induzido por d-anfetamina (AMPH). Utilizou-se camundongos Swiss machos (peso: 20-25g) submetidos a dois protocolos de tratamento. No protocolo de prevenção (PP), os animais receberam CDS (0,1; 0,3; 1 ou 3 mg/Kg/dia), lítio (47,5 mg/Kg/dia) ou veículo por 14 dias e entre o 8º e o 14º dia receberam AMPH (2 mg/Kg/dia i.p) ou salina. No protocolo de reversão (PR), administrou-se AMPH ou salina por 14 dias e entre o 8º e o 14º dia os animais foram tratados com CDS, lítio ou veículo. No 14º dia, os animais foram submetidos aos testes comportamentais, campo aberto e Y Maze. Foram realizadas análises neuroquímicos para avaliar o estresse oxidativo (TBARS e GSH) no vérmis cerebelar (VC), córtex pré-frontal (PF), hipocampo (HPC) e corpo estriado (CE). Além disso, foram avaliados os níveis de BDNF, TNF-α e fosfo-Ser9-GSK-3β para as doses de 0,3 e 1 mg/Kg de CDS. Os níveis de fosfo-Ser9-GSK-3β e BDNF foram avaliados apenas no HPC e os níveis de TNF-α no HPC e VC. Em ambos os protocolos de tratamento, observou-se aumento da atividade locomotora nos grupos que receberam apenas AMPH, que foi prevenida e revertida pela CDS. Os resultados obtidos nos animais tratados com CDS + AMPH foram semelhantes aos do grupo controle e dos animais que receberam Lítio + AMPH. No teste de Y maze, a CDS conseguiu prevenir e reverter o prejuízo cognitivo causado pela AMPH e apenas as doses de CDS 0,1 no PP e 0,3 no PR não tiveram efeito, assim como o tratamento com lítio em ambos os protocolos. A CDS aumentou os níveis de GSH no HPC e VC no PP e no PF, HPC e CE no PR. Os níveis de TBARS foram reduzidos pela CDS no PF, HPC e VC no PP e no PF, HPC e CE no PR. Em ambos os protocolos de tratamento, a AMPH reduziu os níveis hipocampais de BDNF e o lítio e ambas as doses de CDS avaliadas restauraram os níveis dessa neurotrofina. No PP, a AMPH e ambas as doses de CDS reduziram o nível de fosfo-Ser9-GSK-3β que foi expressivamente aumentado pelo lítio. Os níveis de TNF-α foram aumentados pela AMPH e reduzidos pelo lítio no HPC e VC. Ambas as doses de CDS avaliadas tiveram efeito na prevenção do aumento de TNF-α no HPC e preveniram e reverteram esse aumento no VC. Juntos, os dados mostraram que a CDS, semelhante ao Li, é efetiva na prevenção e reversão de alterações comportamentais e neuroquímicas induzidas pela AMPH, com exceção da fosfo-Ser9-GSK-3β, sugerindo que estudos sejam desenvolvidos para avaliação da atividade antimaníaca desse fármaco em pacientes bipolares, porém mais estudos pré-clínicos são necessários.

SOUZA, Greicy Coelho de. Estudo dos efeitos do carvedilol em um modelo animal de mania em ratos. 79 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2013. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2014-04-09T12:26:56Z No. of bitstreams: 1 2013_dis_gcsouza.pdf: 838295 bytes, checksum: 196f112b0c07b10b688e99fb93c04931 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2014-04-09T12:27:48Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2013_dis_gcsouza.pdf: 838295 bytes, checksum: 196f112b0c07b10b688e99fb93c04931 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-04-09T12:27:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2013_dis_gcsouza.pdf: 838295 bytes, checksum: 196f112b0c07b10b688e99fb93c04931 (MD5) Previous issue date: 2013 / Bipolar disorder (BD) is a psychiatric disorder with multifactorial development and neuroprogressive characterized by oscillation between periods of manic and depressive episodes. It is estimated that the disease affects about 1 - 2% of the worldwide population and it takes about 10 years to a definitive diagnosis and appropriate treatment. BD brings many impairment of quality of life of patients, generating high rates of functional disability, comorbidities such as hypertension during the clinical course of the disease and presenting a high prevalence of suicide. The pathophysiology of the disease remains unclear, but many efforts are employed in research to try to elucidate the possible mechanisms involved in BD. The pathways hypothesized to take part of BD pathophysiology includes: dopamine deregulation, increased oxidative stress, decreased levels of neurotrophins such as BDNF, mitochondrial dysfunction among others. Based on the described above we sought to investigate the effects of carvedilol, (CVD), a nonseletive beta-blocker widely used in the treatment of hypertension with antioxidant properties, in a model of mania induced by dimesilate of lisdexamfetamine (LDX) a prodrug metabolized to D-amphetamine, in rats. The experimental design of the study consisted evaluation of CVD against behavioral changes and oxidative stress alterations in two protocols of treatment, prevention and reversal using valproate (VAL) a humor stabilizer as standard drug to assess the effectiveness of CVD. In the prevention protocol the animals were pre-treated for 7 days with CVD, saline or VAL). In the reversal protocol the animals were pre-treated for 7 days with LDX and for further 7 days received CVD, saline or VAL plus LDX. The behavioral determinations of locomotor activity and social interaction were conducted 2 h after the last administration of LDX. Reduced glutathione (GSH) and lipid peroxidation (TBARS) levels were determined in brain areas of the prefrontal cortex (PFC) and striatum (EC) and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in the hippocampus (HC) rats. The results indicated that CVD prevented and reversed the hyperlocomotion and deficit in social contacts induced by LDX. In the neurochemical determinations CVD significantly prevented and reversed the alterations in BDNF, GSH and MDA levels induced by LDX presenting results comparable to those of saline and VAL groups. Therefore, the results of the present study indicates that CVD prevents reverts the behavioral and neurochemical alterations induced by LDX used as an animal model of mania being, thus, a potential drug for the treatment of BD. / O transtorno afetivo bipolar (TAB) é um transtorno psiquiátrico multifatorial, progressivo, que se caracteriza por uma oscilação entre episódios maníacos ou hipomaníacos e depressivos. Estima-se que o transtorno afete cerca de 1 – 2 % da população mundial. O diagnóstico definitivo e o tratamento adequado podem demorar 10 anos para se concretizar. Leva a grande prejuízo à qualidade de vida dos pacientes, gerando altas taxas de incapacidade funcional, comorbidades clínicas, como hipertensão e alta prevalência de suicídio. A fisiopatologia do transtorno ainda permanece obscura, porém muitos esforços são empregados em pesquisas para tentar elucidar os possíveis mecanismos envolvidos no TAB, bem como para melhorar seu tratamento. As hipóteses para explicar a fisiopatologia do TAB incluem: desregulação da dopamina, alterações mitocondriais, aumento do estresse oxidativo, redução dos níveis de neurotrofinas, dentre outras. Diante deste cenário, buscou-se investigar os possíveis efeitos antimaníacos do carvedilol (CVD), um beta-bloqueador não seletivo usado amplamente no tratamento da hipertensão arterial com comprovada ação antioxidante e neuroprotetora. Para tanto, se utilizou um modelo animal de mania induzido por dimesilado de lisdexanfetamina (LDX), recentemente validado por nosso grupo de pesquisa. O LDX é um pró-fármaco que se converte a D-anfetamina, a qual possui efeito psicoestimulante. O CVD foi avaliado em dois protocolos de tratamento, prevenção (simulando a fase de manutenção do TAB) e reversão (simulando a fase de crise do TAB), em ambos o valproato (VAL) foi utilizado como estabilizante do humor padrão. Foram avaliadas no presente estudo alterações comportamentais e de estresse oxidativo. Os animais submetidos aos protocolos de prevenção (animais pré-tratados durante 7 dias com CVD, VAL e Salina e por mais 7 dias com LDX 10 mg/kg) e reversão (pré-tratados durante 7 dias com LDX e posteriormente tratados com CVD, VAL e Salina) tiveram os níveis de glutationa reduzida (GSH) e de peroxidação lipídica (TBARS) determinados nas áreas cerebrais do córtex pré-frontal (PFC) e corpo estriado (CE) e o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) no hipocampo (HC). Os resultados indicaram que o CVD preveniu e reverteu a hiperlocomoção e comprometimento da interação social induzidas por LDX. Na avaliação neuroquímica o CVD foi capaz de aumentar prevenir e reverter as alterações nos níveis de GSH, BDNF e peroxidação lipídica dos animais submetidos ao modelo de mania com resultados comparáveis aos dos animais tratados com VAL e controles. Em conclusão, os resultados deste estudo revelaram que o CVD é um fármaco em potencial para o tratamento da mania, sendo indicados, portanto, estudos clínicos que comprovem a ação deste fármaco.

O transtorno bipolar é um transtorno grave, geralmente associado a elevadas taxas de inatividade física e comorbidades clínicas relacionadas a essa condição. Os benefícios da prática regular de exercício físico para pessoas com transtorno bipolar são bem documentados. Tal prática é capaz de prevenir e auxiliar no tratamento dessas comorbidades, além afetar desfechos críticos para tais pacientes, como a adesão ao tratamento, funcionamento e qualidade de vida. Contudo, apesar dessas evidências, pessoas com transtorno bipolar tendem a ser mais sedentárias que a população em geral e pouco tem se investigado, do ponto de vista do paciente, sobretudo na população brasileira, quais são as barreiras e os facilitadores percebidos para tal prática. O objetivo deste estudo foi conhecer quais são as barreiras e os facilitadores percebidos por pessoas com transtorno bipolar para praticar exercício físico, a partir de uma abordagem qualitativa. Foram selecionados para este estudo, de forma intencional, indivíduos com diagnóstico de transtorno bipolar em atendimento no Programa de Transtorno Bipolar (PROTAHBI) e na unidade de internação psiquiátrica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre que estivessem em condições de consentir com a pesquisa. Esses indivíduos participaram de uma entrevista em profundidade com questões abertas relacionadas à prática de exercício físico e os cuidados com saúde. A análise dos conteúdos emergidos nas entrevistas foi realizada a partir da Grounded Theory de Corbin e Strauss, e gerou quatro principais áreas de interesse: prática e trajetória de exercício, cuidados com a saúde, barreiras e facilitadores para a prática. Apesar dos potenciais benefícios da prática regular de exercício físico, constatamos que a maioria da nossa amostra não pratica regularmente. Isso indica que devemos conhecer as barreiras bem como os facilitadores percebidos por estas pessoas para praticar exercício físico a fim de viabilizar ofertas de atividades onde estes sujeitos possam participar e se beneficiar de maneira eficaz. / Bipolar disorder is a serious disorder, generally associated with levels of physical inactivity and rates of clinical comorbidities. The benefits of regular exercise practice for people with bipolar disorder are well documented. This practice is potentially capable of preventing and helping in the treatment of these comorbidities. Besides to affect relevant outcomes for patients, such as adherence to treatment, functioning and quality of life. However, in spite of this evidence, people with bipolar disorder tend to be more sedentary than the general population and little has been investigated from the viewpoint of the patients, especially in the Brazilian population, about the barriers and facilitators to such a practice. The aim of this study was to know what are the barriers and facilitators perceived for people with bipolar disorder to practice exercise, employing a qualitative approach. Individuals with diagnosis of bipolar disorder currently treated at the Bipolar Disorders Program (PROTAHBI) and at the psychiatric hospitalization unit of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre, with conditions to provide consent for the study were purposefully selected. These individuals participated in an in-depth interview with open questions related to physical activity and health care. The interviews were recorded and transcribed. The analysis of the contents that emerged in interviews was analyzed using Corbin Strauss and Strauss’s Grounded Theory. The analysis pointed to 4 main areas of interest: practice and trajectory of exercise, health care, barriers and facilitators to practice. Despite the benefits of regular physical exercise, we noticed that most of our sample does not practice it regularly. This indicates the benefits of knowing the barriers and facilitators perceived by these people to practice exercise in order to facilitate the provision of activities where they can participate and benefit effectively.

O Transtorno Bipolar (TB) é uma patologia prevalente, grave, crônica, e que apresenta um curso longitudinal muito pior que se imaginava décadas atrás. Além da alternância entre períodos de depressão, mania e eutimia, a recorrência e a progressão do TB conferem gravidade e frequência crescentes aos episódios. A neuroprogressão foi um termo cunhado para definir a aceleração do processo de doença e seus fatores subjacentes, como alterações de biomarcadores periféricos, funções cognitivas, neuroimagem e funcionalidade, que emergem em graus variáveis dependendo da fase de evolução. Todas estas evidências justificaram a classificação do TB em estágios clínicos teóricos distintos, que ainda carecem de validação empírica. Um dos mais recentes deles propõe 1 estágio latente e 4 estágios clínicos distintos (Kapczinski et al, 2009) (1). O presente trabalho avaliou, portanto, as diferentes estratégias farmacológicas para a manutenção da eutimia em uma amostra de pacientes com TB em diferentes estágios (artigo 1), e a associação do atraso no tratamento do primeiro episódio com fatores de pior prognóstico e com os estágios do TB (artigo 2). Em conjunto, os resultados mostraram que a abordagem farmacológica instituída pelo psiquiatra clínico, necessária para manter o paciente em eutimia, é diferente conforme a classificação em estágios. O número de fármacos prescrito também está relacionado ao declínio da funcionalidade. Além disso, o atraso no início do tratamento do TB é diretamente proporcional ao estágio de evolução da doença, e está relacionado a fatores de pior prognóstico, como o número de episódios. Os achados fornecem evidência para modificar certas intervenções no TB: a primeira, que diretrizes de tratamento poderiam considerar os estágios, visando um tratamento mais personalizado para guiar a eficácia do tratamento; e por último, que o esforço em diagnosticar e tratar o TB com precisão e rapidez pode ser uma das medidas para frear a neuroprogressão. / Bipolar Disorder (TB) is a severe, prevalent, and chronic disease, that exhibits worse longitudinal course than previously thought. Beyond the switching phases of depression, mania and euthymia, recurrence and progression of TB increases severity and frequency of episodes. The neuroprogression was a term created to define the acceleration of the disease and its underlying factors, such as changes in peripheral biomarkers, in cognitive performance, in neuroimaging and functioning, that emerge in different degrees depending on the stage of evolution. All those evidences justify the classification of TB in different clinical stages, which still lack empirical validation. One of most recently proposed staging model describes 1 latent stage and 4 clinical stages (Kapczinski et al, 2009) (1). The present study therefore evaluated the different pharmacological strategies for the maintenance of euthymia in a sample of TB patients at different stages (Article 1), and the association of first-episode tretament delay with poor prognosis and BD stages (Article 2). Together, the results showed that maintenance pharmacological treatment in a naturallistic setting is different according to the staging classification. The number of drugs prescribed is also associated to functioning. Moreover, the treatment delay is positively correlated to the stage of the disease, and is related to poor outcomes (i.e. number of episodes). The findings provide evidence to modify certain interventions in TB: first, that treatment guidelines might consider staging to provide tailored approaches and to guide treatment efficacy; and secondly, that the effort to accurately diagnose and treat TB can be one of the measures to restrain neuroprogression.

Esta dissertação está desenvolvida de forma a serem apresentados dois artigos científicos. Inicialmente, é apresentada uma revisão bibliográfica a respeito do assunto. Após a revisão bibliográfica, são expostas as justificativas para que fosse realizada a presente dissertação e, a seguir, os objetivos do trabalho. Na seqüência, apresentam-se os dois artigos. O primeiro artigo apresenta achados referentes ao diagnóstico da comorbidade em questão. Neste artigo, discute-se a prevalência da comorbidade nesta amostra e os dois instrumentos utilizados para o diagnóstico de transtornos alimentares, avaliando-se a concordância entre ambos. Este artigo mostrou que a prevalência de transtornos alimentares em amostra de pacientes com transtorno de humor bipolar é superior à prevalência encontrada na população geral, especialmente quando se incluem formas mais brandas e atípicas de transtornos alimentares. Também verificou-se que a concordância entre os dois instrumentos utilizados no diagnóstico dos transtornos alimentares é moderada, tendo-se obtido o índice kappa de 0,42. A seguir, o segundo artigo compara a Qualidade de Vida entre os dois grupos - Transtorno de Humor Bipolar sem comorbidade ou com comorbidade com os Transtornos Alimentares - e aborda a questão dos transtornos alimentares subsindrômicos e sua interferência na Qualidade de Vida. Este trabalho mostrou que existe um prejuízo na Qualidade de Vida daqueles pacientes que apresentam a comorbidade em relação aos que não apresentam, mesmo quando os transtornos alimentares são incompletos ou atípicos. Finalizando a dissertação, conclui-se pela importância do tema e da investigação de quadros de transtornos alimentares em pacientes com transtorno de humor bipolar, já que a prevalência desta comorbidade não é pequena. Além disso, o tema assume relevância em função da possibilidade de melhora na Qualidade de Vida dos pacientes com transtorno de humor bipolar ao serem investigados e tratados, quando presentes, também os transtornos alimentares. Também se conclui pela necessidade da utilização de métodos diagnósticos sensíveis e específicos aos transtornos alimentares, sejam eles entrevistas estruturadas ou avaliações clínicas, e que incluam também o diagnóstico de transtornos alimentares parciais e atípicos. Além disso, enfatiza-se a importância de que mais pesquisas a respeito do tema sigam sendo desenvolvidas.

Embora há muito tempo se considere que alterações neurobiológicas tenham um papel central no transtorno bipolar (TB), os mecanismos moleculares ligados à sua fisiopatologia permanecem desconhecidos. A hipótese atual sugere que alterações nos circuitos cerebrais associados à regulação do humor e alterações em sistemas de sinalização intracelular associados à plasticidade e sobrevivência neuronal estão envolvidas no TB. Modelos animais são ferramentas úteis que nos permitam testar estas hipóteses e a resposta aos agentes farmacológicos. Um dos mais bem estabelecidos modelos animais de mania é o de hiperatividade induzida por psicoestimulantes. Portanto, o objetivo dos nossos estudos foi desenvolver um modelo animal de mania avaliando os efeitos do tratamento agudo e crônico com d-anfetamina (ANF) na atividade locomotora em ratos Wistar adultos. Em paralelo, nós investigamos o estresse oxidativo induzido pela ANF no córtex pré-frontal (CPF), hipocampo (HIPO) e estriado. A atividade locomotora foi avaliada através do teste de campo aberto e o malondialdeído (TBARS), proteinas carbonila, superóxido dismutase (SOD) e a catalase (CAT) foram usados como parâmetros de estresse oxidativo. O uso agudo e crônico de ANF aumentou a atividade locomotora e induziu um estado de estresse oxidativo no CPF, HIPO e estriado. Além disso, o tratamento crônico com ANF aumentou a formação de superóxido e TBARS em partículas submitocondriais no CPF e HIPO. Em conjunto, estes resultados sugerem que o tratamento crônico com ANF induz hiperatividade e aumenta o estresse oxidativo no cérebro de ratos. Em uma segunda etapa, estudamos se os estabilizadores de humor litio (Li) e valproato (VPT) previnem e revertem a hiperatividade e as alterações dos marcadores bioquímicos induzidos pela ANF no HIPO de ratos. Com este modelo, observamos que o Li e o VPT reverteram e preveniram a hiperatividade e o estresse oxidativo induzidos pela ANF. Ainda, observamos que o Li e o VPT aumentaram o fator neurotrófico derivado do cérebro e que este efeito pode estar envolvido com o comportamento locomotor. Entretanto, embora o Li tenha aumentado o fator de crescimento neural no HIPO dos ratos, este efeito foi independente ao comportamento locomotor. Nós também estudamos os níveis de SOD, CAT, TBARS e o dano em DNA no soro de duas gemas monozigóticas durante episódio maníaco. As gêmeas bipolares apresentaram elevação em SOD, TBARS e dano ao DNA e redução da CAT que o controle. Os níveis de SOD e de TBARS normalizaram após o tratamento com Li e antipsicóticos. Estes achados estão de acordo com os resultados do modelo animal e indicam que o estresse oxidativo pode estar associado à fisiopatologia do TB. Em conclusão, nossos estudos sugerem que nosso modelo animal apresenta uma boa validade aparente, interpretativa e preditiva como um modelo animal de mania. / Although it has long been considered that neurobiological changes play a critical role in bipolar disorder (BD), the molecular mechanisms underlying its pathophysiology remain largely unknown. Current hypothesis suggests that changes within the brain circuits associated with mood regulation, and altered intracellular signaling system associated with neuronal plasticity and survival are involved in BD. Animal models are useful tools that allow us to test these hypotheses and the response to pharmacological agents. One of the best established animal models of mania is the psychostimulant-induced hyperactivity. Therefore, the aim of our studies was to develop an animal model of mania assessing the effects of acute and chronic treatment of d-amphetamine (AMPH) on locomotor activity in adult Wistar rats. In parallel, we investigated AMPH-induced oxidative stress in the prefrontal cortex (PFC), hippocampus (HIPPO), and striatum. Locomotor activity was assessed using the open field test and malondialdehyde (TBARS), protein carbonyl, superoxide dismutase (SOD), and catalase (CAT) were used as oxidative stress parameters. Acute and chronic AMPH exposure increased the locomotor activity and induced an oxidative stress status in the PFC, HIPPO, and striatum. Moreover, chronic AMPH treatment increased superoxide and TBARS formation in submitochondrial particles in the PFC and HIPPO. Taken together, these results suggest that chronic AMPH treatment induces hyperactivity and increased oxidative stress in rat brain. As a second step we studied whether the mood stabilizers lithium (Li) and valproate (VPT) prevent and reverse AMPH-induced hyperactivity and changes in biochemical markers in rat HIPPO. Using this model, we observed that Li and VPT reversed and prevented AMPH-induced hyperactivity and oxidative stress. Further, we found that Li and VPT increased brain-derived neurotrophic factor, and that this effect may be associated with the locomotor behavior. However, although Li was able to increase nerve growth factor level in rat HIPPO, this effect was independent on locomotor behavior. We also studied serum SOD, CAT, TBARS, and DNA damage levels in two monozygotic twins during a manic episode. The bipolar twins had higher SOD, TBARS and DNA damage, and lower CAT than the control. SOD and TBARS levels were normalized after treatment with Li and antipsychotics. These findings are in accordance with the results from the animal model, and further indicate that oxidative stress may be associated with the pathophysiology of BD. In conclusion, our studies suggest that our model presents adequate face, construct, and predictive validity as an animal model of mania.

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:07:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000442430-Texto+Completo-0.pdf: 2901047 bytes, checksum: 0f5e0d3b0614a4d95933001aba51b1d6 (MD5) Previous issue date: 2012 / The development of mental health policies relies on information concerning prevalence and distribution of mental health disorders in the general population. In the past few decades there has been a growing interest in the epidemiology of Humor Disorders and, in special, in the prevalence of Bipolar Disorders (BD). This interest has followed the accumulated researchbased evidence that sub threshold forms of the disorder comprise a wider syndrome named Bipolar Spectrum (BS) and are not detected via the most used standardized criteria. Nevertheless, there is little information in Brazil regarding both BD and BS and, in particular, there is a lack of research about its prevalence and associated factors. Therefore, this study aimed to investigate the prevalence of both BD and BS in a sample of health care users of Porto Alegre city/Brazil. Three studies (one theoretical and two empirical) were developed and presented in manuscript format. The first paper consists of a systematic review of 14 years of publications about the prevalence of BD and BS in population studies.A total of 18 studies met inclusion criteria and the results revealed variable findings with the greater prevalence being 7,5% and 15,1%, respectively. The second paper investigated the prevalence of BD and its subtypes via the diagnostic criteria established by the SCID, and the association between BD and demographic variables, health and intervention indicators. Results revealed a lifetime prevalence of 17,0% for any BD, 4,8% for BDI I, 8,8% for BD II and 3,4% for BD NOS. Being female, young and religious emerged as moderators for the prevalence of BD. Among health and intervention indicators, smoking, taking part in psychological or psychiatric treatment, use of medication and admission in mental health hospital were associated with any BD. The third paper presents the prevalence of BS accessed via the Hypomania Checklist (HCL-32) and the relationship between BS diagnosis and BD categorical diagnosis accessed via the SCID, as well as demonstrated the psychometric properties of the HCL-32.Results revealed good internal consistency for the HCL-32. Using the ³14 threshold a high prevalence of BS was observed (70,0%), whereas using the ³26 threshold the observed prevalence was 10,7%. The three studies suggest a high prevalence of both BD and indicate that the use of appropriated instruments for diagnosis of hypomania and its lighter forms may expand this diagnosis for the BS. Findings of this thesis relate to a somewhat small sample and therefore larger studies are needed in an attempt to confirm the prevalence of BD and BS and its associated factors in the Brazilian population. / A formulação de políticas em saúde mental depende de informações a respeito da frequência e distribuição dos transtornos psiquiátricos na população. Nas últimas décadas, tem havido um crescente interesse na epidemiologia dos Transtornos do Humor, principalmente do Transtorno Bipolar (TB), devido ao conhecimento, cada vez maior, por parte dos pesquisadores, de que formas sintomáticas mais atenuadas deste não são captadas pelos critérios e sistemas diagnósticos atuais e formam uma dimensão maior de síndromes chamada de Espectro Bipolar (EB). No entanto, no Brasil ainda são poucos os estudos acerca do TB e do EB, em especial há uma lacuna no que diz respeito aos indicadores de prevalência e fatores associados. Neste sentido, a presente tese teve como objetivo investigar a prevalência do TB e EB em uma amostra de usuários de um serviço de saúde da cidade de Porto Alegre/RS. Para tanto, foram desenvolvidos três estudos, sendo um teórico e dois empíricos – apresentados no formato de artigos. No primeiro artigo é apresentado o resultado de uma revisão sistemática de publicações nos últimos 14 anos que objetivou investigar achados sobre as prevalências do TB e do EB em estudos populacionais. Um total de 18 estudos foram selecionados e os resultados indicaram dados heterogêneos na prevalência do TB e EB com taxas variando entre 7,5% e 15,1%, respectivamente.O segundo artigo apresenta as prevalências dos subtipos do TB segundo o diagnóstico categórico baseado na SCID, o efeito sobre o transtorno de variáveis demográficas e a relação entre a prevalência deste transtorno e indicadores de saúde e intervenção psicoterápica. Os resultados indicaram prevalência para a vida para Qualquer TB de 17,0%, sendo 4,8% para TB I, 8,8% para TB II e 3,4% para o TB SOE. Ser do sexo feminino, jovem e nível de religiosidade emergiram como moderadores importantes para a prevalência de TB. Dentre as variáveis de saúde e intervenção, uso de tabaco, tratamento psicológico ou psiquiátrico passado ou presente, uso de medicação e internação psiquiátrica estão associados ao TBO. O terceiro artigo apresenta as prevalências do EB, na mesma amostra populacional, obtidas através do instrumento Hypomania Checklist (HCL-32) e a relação do diagnóstico espectral com o diagnóstico categórico de TB, estabelecido através da SCID, além de apresentar evidências de validade de construto e propriedades psicométricas do HCL-32.Os resultados indicaram que o HCL-32 demonstrou uma boa consistência interna. No ponto de corte ³14 observou-se uma prevalência muito alta do espectro bipolar (70,0%), enquanto no ponto de corte ³26 a prevalência foi de 10,7%. Observa-se através dos três estudos uma prevalência elevada do TB e sugere-se que o uso de instrumentos adequados de detecção de hipomania em suas formas atenuadas possa ampliar este diagnóstico para o já reconhecido EB. Os achados desta tese, em uma amostra reduzida da população local, estimulam que estudos maiores sejam feitos no Brasil, objetivando a obtenção de prevalências do TB e do EB e suas variáveis sociodemográficas.

Nas últimas décadas as pesquisas tem evidenciado o papel do sistema imune na fisiopatologia dos transtornos mentais. No Transtorno de Humor Bipolar (THB) os marcadores inflamatórios, destacando-se citocinas e neurotrofinas, tem recebido especial atenção. Citocinas pró-inflamatórias, anti-inflamatórias e BDNF (brain derived neurotrophic fator) encontram-se alterados em episódios agudos de humor, principalmente na mania. O balanço destas biomarcadores parece estar diretamente relacionado com a neuroprogressão da doença. Entretanto os estudos até o momento são predominantemente em adultos e, na maioria, com doença crônica. A investigação de biomarcadores em crianças e adolescentes com Transtorno Bipolar pode contribuir para o entendimento da fisiopatologia da doença. Objetivo: investigar o comportamento dos biomarcadores (IL-6, IL-10 e BDNF) em crianças e adolescentes com Transtorno Bipolar. Método: citocinas séricas e BDNF de 30 pacientes do Programa de Crianças e Adolescentes Bipolares (ProCAB) foram dosadas no momento do ingresso no programa e comparados com um grupo controle de crianças e adolescentes sem doenças psiquiátricas. Resultados: Não houve diferença significativa entre pacientes bipolares e controles em relação a IL-6, IL-10 e BDNF. As variáveis clínicas e metabólicas também não foram correlacionadas aos biomarcadores estudados. Conclusão: Diferentemente do que já está bem estabelecido na população adulta com THB, nosso estudo sugere que em crianças e adolescentes o THB não está associado a disfunção do sistema imune e alterações de neurotrofinas. A ausência de literatura nesta população torna importante mais estudos que possam auxiliar para o melhor entendimento da fisiopatologia do THB na população pediátrica. / Over the last decades, research has highlighted the role of the immune system in the pathophyisiology of mental disorders. In Bipolar Disorders the inflammatory biomarkers, highlighting the cytokines and neurotrophins, have received special attention. Proinflammatory, anti inflammatory cytokines and BDNF are altered in acute episodes of humor, mainly in mania. The balance among them seems to be directly related to the neuroprogression of the disease. Nonetheless the researches up to this moment are predominantly in adults and, in majority, with chronic disease. The investigation of this biomarkers in children and adolescents with Bipolar Disorder may contribute to the understanding of the pathophysiology of the disorder. Objective: to look through the biomarkers behavior (IL-6, IL-10 and BDNF) in children and adolescents diagnosed with Bipolar Disorder. Method: Serum cytokines and BDNF of 30 patients from ProCAB (Programa de Crianças e Adolescentes Bipolares) were dosed when the patients iniciated the program, and compared with a healthy control group. Results: There were no meaningful differences between bipolar patients and controls in relation to IL-6, IL-10 and BDNF. The clinical and metabolic variables have also been correlated to the biomarkers. Conclusion: Apart from what has already been established in the Bipolar Disorder adult population, our results suggest that in children and adolescents the disease is not associated to a disfunction of the imune system and neurotrophins alterarion. The lack of literature in this population makes it important for more studies to better undertand the pathophysiology of Bipolar Disorder in pediatric population.

O Transtorno Bipolar (TB) é uma patologia prevalente, grave, crônica, e que apresenta um curso longitudinal muito pior que se imaginava décadas atrás. Além da alternância entre períodos de depressão, mania e eutimia, a recorrência e a progressão do TB conferem gravidade e frequência crescentes aos episódios. A neuroprogressão foi um termo cunhado para definir a aceleração do processo de doença e seus fatores subjacentes, como alterações de biomarcadores periféricos, funções cognitivas, neuroimagem e funcionalidade, que emergem em graus variáveis dependendo da fase de evolução. Todas estas evidências justificaram a classificação do TB em estágios clínicos teóricos distintos, que ainda carecem de validação empírica. Um dos mais recentes deles propõe 1 estágio latente e 4 estágios clínicos distintos (Kapczinski et al, 2009) (1). O presente trabalho avaliou, portanto, as diferentes estratégias farmacológicas para a manutenção da eutimia em uma amostra de pacientes com TB em diferentes estágios (artigo 1), e a associação do atraso no tratamento do primeiro episódio com fatores de pior prognóstico e com os estágios do TB (artigo 2). Em conjunto, os resultados mostraram que a abordagem farmacológica instituída pelo psiquiatra clínico, necessária para manter o paciente em eutimia, é diferente conforme a classificação em estágios. O número de fármacos prescrito também está relacionado ao declínio da funcionalidade. Além disso, o atraso no início do tratamento do TB é diretamente proporcional ao estágio de evolução da doença, e está relacionado a fatores de pior prognóstico, como o número de episódios. Os achados fornecem evidência para modificar certas intervenções no TB: a primeira, que diretrizes de tratamento poderiam considerar os estágios, visando um tratamento mais personalizado para guiar a eficácia do tratamento; e por último, que o esforço em diagnosticar e tratar o TB com precisão e rapidez pode ser uma das medidas para frear a neuroprogressão. / Bipolar Disorder (TB) is a severe, prevalent, and chronic disease, that exhibits worse longitudinal course than previously thought. Beyond the switching phases of depression, mania and euthymia, recurrence and progression of TB increases severity and frequency of episodes. The neuroprogression was a term created to define the acceleration of the disease and its underlying factors, such as changes in peripheral biomarkers, in cognitive performance, in neuroimaging and functioning, that emerge in different degrees depending on the stage of evolution. All those evidences justify the classification of TB in different clinical stages, which still lack empirical validation. One of most recently proposed staging model describes 1 latent stage and 4 clinical stages (Kapczinski et al, 2009) (1). The present study therefore evaluated the different pharmacological strategies for the maintenance of euthymia in a sample of TB patients at different stages (Article 1), and the association of first-episode tretament delay with poor prognosis and BD stages (Article 2). Together, the results showed that maintenance pharmacological treatment in a naturallistic setting is different according to the staging classification. The number of drugs prescribed is also associated to functioning. Moreover, the treatment delay is positively correlated to the stage of the disease, and is related to poor outcomes (i.e. number of episodes). The findings provide evidence to modify certain interventions in TB: first, that treatment guidelines might consider staging to provide tailored approaches and to guide treatment efficacy; and secondly, that the effort to accurately diagnose and treat TB can be one of the measures to restrain neuroprogression.