Biomarcadores tem se tornado uma parte essencial da pesquisa clínica. Na psiquiatria, diversos biomarcadores séricos têm sido estudados. No Transtorno Bipolar, considerável atenção tem sido dada a marcadores inflamatórios e entre esses destacam-se as citocinas. No entanto, o entendimento dos diferentes padrões de envolvimento desses marcadores ainda não foi suficientemente estudado. Também, até o momento, poucos foram os estudos que avaliaram seu papel como marcadores de atividade ou preditores de curso de doença. A presente tese é composta por dois estudos: 1) uma comparação de citocinas inflamatórias entre pacientes eutímicos com um diagnóstico de Transtorno Bipolar em relação a pacientes com Esquizofrenia e controles saudáveis. 2) um estudo prospectivo de pacientes com Transtorno Bipolar avaliando medidas de citocinas no baseline em relação a variáveis clínicas de um ano de seguimento. Como um todo, os resultados apresentados corroboram o involvimento de citocinas inflamatórias no Transtorno Bipolar e na Esquizofrenia, no entanto evidenciando um padrão diferenciado de envolvimento nos dois transtornos. Também a IL-6 mostrou-se alterada em pacientes eutímicos que viriam a apresentar um ou mais episódios depressivos durante um ano de seguimento e seu aumento correlacionou-se com o numero de dias com sintomas depressivos. Esses achados fornecem apoio adicional para a investigação de citocinas como possíveis biomarcadores para a atividade da doença ou preditores de recorrência. / Biomarkers are becoming an essential part of clinical research. In Psychiatry, several serum biomarkers are currently being studied. In Bipolar Disorder, increasing attetion has been given to inflammatory markers and among these cytokines has received special attention. However, the understanding of the different patterns of inflammation has not yet been fully clarified. Few studies have focused on its properties as markers of disease activity and predictors of outcome. This thesis contains two different studies: 1) a comparison of cytokine levels in patients with Bipolar Disorder, Schizophrenia and healthy controls. 2) a prospective study of euthymic patients with Bipolar Disorder assessing baseline cytokines and theis association with clinical variables during follow-up. These studies reinforce the idea of an inflammatory response in both Bipolar Disorder and Schizophrenia; however, the pattern of reponse seems to be different between the two disorders. Also, increased levels of IL-6 were observed in euthymic patients that would later present a depressive episode during follow-up and this increase was correlated with the numbers of days depressed. These findings five further support for the investigation of cytokines as possible biomarkers of disease activity and predictors of recurrence.

O vínculo parental e apego precoce tem um importante papel no desenvolvimento psicossocial das crianças, e vínculos disfuncionais têm sido associados a um maior risco para disfunção neurobiológica, incluindo risco para psicopatologia como Esquizofrenia (ESQ) e Transtorno Bipolar (TB). Biomarcadores periféricos de neuroplasticidade, inflamação e estresse oxidativo também têm sido associados a ambos transtornos. Nesta tese, examinamos pacientes com TB e ESQ comparados com controles saudáveis quanto às diferenças no estilo do vinculo parental, e se essas diferenças estariam correlacionadas com marcadores neurobiológicos. No primeiro artigo, descrevemos diferenças significativas na percepção do apego pelos pacientes com ESQ e TB nos primeiros 16 anos de vida. Os vínculos parentais dos pacientes com TB em relação aos com ESQ foram caracterizados pelo menor afeto (i.e., formulários mãe e pai, escores de “cuidado”) e maior controle (i.e., formulários mãe e pai, escores de superproteção), e nos pacientes ESQ maior exigência afetiva tanto da mãe como do pai, em relação aos pacientes com TB e CTR (i.e. formulários mãe e pai, escores de cuidado, afeto). No segundo artigo, avaliamos a correlação entre escala de vínculo parental e biomarcadores periféricos. Houve uma correlação positiva entre os níveis de IL6 e escores de cuidado do pai na ESQ e entre escores de cuidado materno no TB, ao mesmo tempo em que uma correlação negativa entre IL6 e superproteção paterna tanto na ESQ quanto no TB. Esses resultados sugerem que o estilo parental de vínculo pode ser uma ferramenta útil para detectar sinais precoces de ESQ e TB, o que pode ser correlacionado com gravidade dos sintomas ou com outros fatores que necessitam esclarecimento futuro, os quais podem estar associados às alterações na neurobiologia. O significado clínico dessas alterações biológicas ainda necessita investigação, envolvendo desenhos longitudinais. / Parent-child bonds and early attachment seem to have an important role in children’s psychosocial development, and disturbances in this relationship have been associated with increased risk for neurobiological dysfunctions, including mental disorders such as Schizophrenia (SCZ) and Bipolar Disorder (BD). Peripheral biomarkers of neuroplasticity, inflammation and oxidative stress have also been implicated in the pathophysiology of both disorders. In this work, we examined patients with BD and SCZ compared with healthy controls regarding differences in parental bonding style, and if these differences would correlate with neurobiological markers. In the first report, we describe that there were significant differences in the perception of attachment by patients during the first 16 years between SCZ and BD. The parental bonds of BD patients when compared to patients with SCZ were characterized by lower care (i.e., mother and father forms - care scores) and higher control (i.e., mother and father forms – overprotection scores) and in patients with SCZ higher care by parents compared to patients with BD and CTR (i.e., mother and father forms - care scores). In the second article, we conducted a correlation between the Parental Bonding Index and peripheral biomarkers. We found that IL-6 positively correlated with PBI father care in SCZ and PBI mother care in BD, and negatively correlated with PBI father overprotection in both disorders. These findings suggest that parental bonding style may be an useful tool to detect early signs of SCZ and BD and may be correlated to severity of symptoms or other factors that warrant further investigation, which are associated with changes in neurobiology. The clinical meaning of these changes remains to be examined in future longitudinal studies.

Introdução: Pacientes com Transtorno Bipolar (TB) e seus familiares apresentam níveis de estresse significativamente mais elevados que a população geral. Coping, utilizado para gerenciar situações estressantes, tem sido alvo de investigação e intervenções psicossociais em pacientes bipolares, auxiliando-os no manejo destes fatores e melhorando desfechos clínicos no tratamento. Objetivos: O presente estudo tem por objetivo primário comparar pacientes com TB, seus familiares de primeiro grau e um grupo de controles saudáveis quanto ao uso de estratégias de coping adaptativas e desadaptativas. Como objetivos secundários, serão feitas análises explorando diferenças de tipos específicos de coping utilizados pelos indivíduos dos diferentes grupos (pacientes, familiares e controles), através da escala Brief COPE. Outras correlações com variáveis clínicas serão exploradas, como fatores sociodemográficos e clínicos, buscando encontrar relações com as estratégias de coping na amostra de pacientes com TB. Método: Trata-se de um estudo transversal com amostragem por conveniência. O estudo incluiu 36 pacientes eutímicos com TB, 39 familiares de primeiro grau destes pacientes e 44 controles. As estratégias de coping foram avaliadas através da Escala Brief COPE. Resultados: Diferenças significativas foram encontradas quanto ao uso de estratégias adaptativas e desadaptativas entre pacientes, familiares e controles. Pacientes utilizam em menor grau estratégias adaptativas, quando comparados aos controles. Por outro lado, os familiares demonstram maior uso de estratégias desadaptativas, semelhante ao que é observado nos pacientes, diferindo do grupo controle. Limitações: O tamanho amostral é um importante limitador para as conclusões do estudo. Ainda, as conclusões foram baseadas em dados transversais. A utilização de avaliações psicológicas e clínicas em estudos longitudinais permitiriam um melhor mapeamento das mudanças ou manutenção nos padrões psicológicos dos participantes. Conclusões: O grupo de familiares encontra-se em um nível intermediário entre pacientes e controles, ou seja, familiares fazem uso de estratégias desadaptativas em níveis semelhantes ao grupo de pacientes, mas apresentam maior uso de estratégias adaptativas, assim como o grupo controle. Intervenções psicossociais com este grupo são justificadas, favorecendo o uso das estratégias adaptativas em detrimento das estratégias desadaptativas. / Background: Patients with Bipolar disorder (BD) and their relatives exhibit significantly higher stress levels than the general population. Coping strategies, used to manage stressful situations, have been the subject of research and have also been used in psychosocial interventions with bipolar patients in order to help them manage stress factors and improve the clinical outcome of treatment. Objectives: This study has the objective to compare BD patients, their first-degree relatives and a group of healthy controls on the use of adaptive strategies and maladaptive coping. The specific objectives, analyzes will be made by exploiting differences in specific types of coping used by individuals from different groups (patients, relatives and controls) through the Brief COPE scale. Other correlations with clinical variables will be explored, such as demographic and clinical factors, trying to find relations with coping strategies in the sample of patients with BD. Method: This was a cross-sectional study with sampling by convenience, enrolling 36 patients with BD, 39 of their first-degree relatives and 44 controls. Coping strategies were assessed using the Brief COPE scale. Results: Significant differences were detected between use of adaptive and maladaptive strategies by patients, patients' relatives and controls. Patients used adaptive strategies less often than the patients' relatives and controls. In contrast, the patients' relatives reported greater use of maladaptive strategies than the controls and were similar to the patients in this respect. Limitations: The sample size is an important factor limiting the conclusions that can be drawn from this study. Furthermore, these conclusions are based on cross-sectional data. Conclusions: The group of patients' relatives were at an intermediate level between the patients and the healthy controls, i.e. family make use of maladaptive strategies at similar levels to the group of patients, but greater use of adaptive strategies, as well as the control group. This group merits psychosocial interventions to encourage use of adaptive strategies rather than maladaptive strategies.

Objetivo: Esta dissertação tem por objetivo avaliar as relações entre marcadores inflamatórios e o transtorno bipolar (TB), avaliando de forma prospectiva os níveis séricos de diversas citocinas de uma mesma amostra de pacientes com transtorno de humor bipolar em mania e após seu tratamento. Métodos: Para a avaliação dos níveis séricos de citocinas em diferentes fases do TB, foi acompanhado um grupo de vinte e três pacientes antes e após o tratamento de um episódio de mania. O diagnóstico foi definido conforme critérios da Entrevista Clínica Estruturada para DSM-IV, SCID-I. A análise das variáveis foi realizada através do teste de Wilcoxon para amostras pareadas. Resultados: Não foram observadas diferenças nos níveis de citocinas antes e após o tratamento dos pacientes em episódio maníaco. Conclusões: Estes achados devem ser interpretados com cautela. Devido ao pequeno tamanho amostral não é possível controlar possíveis fatores de confusão, como, por exemplo, índice de massa corpórea e fármacos utilizados para o episódio maníaco. Estudos maiores poderiam elucidar se o tratamento do episódio maníaco não está associado a alterações nos níveis de citocinas. / Objectives: This report aims to evaluate the relation between inflammatory markers and bipolar disorder, assessing prospectively cytokines serum levels of a group of bipolar patients in acute mania and after treatment. Methods: In order to assess changes in cytokines serum levels of BD patients during acute mania and after treatment, twenty three bipolar patients were prospectively compared during and after treatment of a manic episode. Diagnoses were made using the Structured Clinical Interview for DSM-IV, SCID-I. Analysis were made using paired samples Wilcoxon signed rank test. Results: No differences were found in cytokine serum levels before and after treatment for acute mania Conclusion: These findings should be interpreted with caution. Due to small sample size, it was not possible to control possible bias, such as body mass index and prescribed medications.

Submitted by Irene Nascimento (irene.kessia@ufpe.br) on 2017-03-21T19:41:42Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) DISSERTAÇÃO MALANA FINAL.pdf: 2413280 bytes, checksum: 40727bc7ff951331cb16c7c787dd0919 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-21T19:41:43Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) DISSERTAÇÃO MALANA FINAL.pdf: 2413280 bytes, checksum: 40727bc7ff951331cb16c7c787dd0919 (MD5) Previous issue date: 2016-07-28 / Capes / Transistores bipolares de junção - TBJ possuem uma característica inerente à sua construção física que é o fator de amplificação do sinal produzido, ou seja, amplificação da corrente. Fótons de megavoltagem, ao interagirem com o material semicondutor são capazes de produzir o que é chamado de fotocorrente, ao mesmo tempo em que provocam danos na estrutura cristalina do transistor. O objetivo desta dissertação foi caracterizar o TBJ do tipo BC846 para feixes de fótons de megavoltagem com a finalidade de entender o comportamento deste dispositivo para que futuramente seja desenvolvido um novo método dosimétrico visando complementar os métodos já existentes. O estudo concerniu em caracterizar um TBJ para se analisar como tal dispositivo eletrônico pode ser utilizado como detector de radiação no modo ativo, isto é, em mensurar em tempo real a dose, taxa de dose, dependência energética, e os efeitos direcional e de tamanho de campo de irradiação. Os experimentos foram realizados utilizando um simulador de placas de água sólida com o transistor posicionado no eixo central do feixe em uma profundidade de 5 cm, tamanho de campo padrão, 10 x 10 cm², e uma distância fonte-superfície de 100 cm. Os resultados mostram que o TBJ pode funcionar como detector em feixes de radioterapia desde que seja obedecido certos critérios técnicos relacionados ao comportamento elétrico do dispositivo antes e durante a irradiação. Uma perda percentual média de ±3% na sensibilidade do dispositivo foi registrada após cada irradiação. Essa variação guarda uma proporcionalidade com a dose absorvida e foi encontrada resposta semelhante mesmo com transistores que possuem diferentes fatores de amplificação da corrente. / Bipolar Junction Transistor - BJT have a characteristic inherent to their physical construction, which is the amplification factor of the produced signal, i.e., current amplification. Megavoltage photons interacting with the semiconductor material are capable of producing what is called photocurrent, while causing damage to the crystalline structure of the transistor. The aim of this work was to characterize the BJT type BC846 for MV photon beams in order to understand the behavior of this mechanism to be developed in the future a new dosimetric method to complement existing methods. The study's concerned characterization of a BJT to be analyzed as such electronic device may be used as a radiation detector in the active mode, i.e., measuring in real time the dose, dose rate, energy dependence, and directional effects and size radiation field. The experiments were performed using a solid water phantom with the transistor positioned at the central axis of the beam at a depth of 5 cm, standard field size, 10 x 10 cm², and a source-surface distance of 100 cm. The results show that the BJT may function as a detector in radiotherapy beam since certain technical criteria are met related to the electrical behavior of the device before and during the irradiation. An average percentage loss of ± 3% in the device sensitivity was recorded after each irradiation. This variation is in proportion to the dose absorbed and one can see similar response even with transistors having different amplification factors of the current.

Orientadores: Marco Aurelio Zezzi Arruda, Claudio Eduardo Muller Banzato / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-15T06:35:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Sussulini_Alessandra_D.pdf: 1708235 bytes, checksum: 9eb972af4e73014944c3fe61c3ed86d5 (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: O transtorno afetivo bipolar é uma doença psiquiátrica caracterizada por alterações de humor marcantes, oscilando entre episódios de mania e depressão, que afeta entre 1 a 3% da população mundial. Os mecanismos em nível molecular deste transtorno, assim como de seu tratamento com lítio, que é o medicamento mais utilizado, ainda não são estabelecidos. Assim sendo, o objetivo deste trabalho de Tese consistiu em explorar biomarcadores potenciais (metabólitos, proteínas e íons metálicos livres ou ligados a proteínas) para o transtorno afetivo bipolar e seu tratamento com lítio. Para isso, foi realizada a comparação dos perfis metabonômicos (utilizando espectroscopia de ressonância magnética nuclear de hidrogênio e análise quimiométrica), proteômicos (utilizando eletroforese bidimensional em gel de poliacrilamida e diferentes técnicas de espectrometria de massas molecular) e metalômicos (utilizando espectrometria de massas com fonte de plasma indutivamente acoplado) de amostras de soro sangüíneo de pacientes com transtorno afetivo bipolar utilizando o lítio (n = 15) ou outras drogas excluindo o lítio (n = 10) e de indivíduos saudáveis (n = 25). A análise metabonômica indicou os lipídeos como sendo os metabólitos mais afetados na presença do transtorno afetivo bipolar e do tratamento com lítio, o que corroborou com os resultados da análise proteômica, onde a apolipoproteína A-I foi uma das proteínas que sofreu maior alteração em seus níveis, sendo subexpressa em pacientes bipolares, independentemente do tratamento, porém apresentando uma restauração ao nível do grupo controle após o tratamento com lítio. As análises ionômicas apontaram As, B, Cl, Cr, Fe, K, Li, Mg, P, S, Se, Si, Sr e Zn como os íons livres diferenciais e as análises metaloproteômicas apontaram, principalmente, Ca, Co, Fe, K, Mg, Mn, Na, Ti e Zn ligados a proteínas como sendo os metais que sofreram as maiores alterações na presença do transtorno afetivo bipolar e de seu tratamento com lítio. Dentre as proteínas ligadas a metais que apresentaram diferenças entre os grupos estudados em termos de metais ligados, destacam-se a apolipoproteína A-I, a transtiretina e a vitronectina, que haviam sido identificadas previamente nas análises proteômicas por apresentarem alterações em suas expressões. A partir destes estudos, foi possível identificar, de maneira exploratória, moléculas diferenciais que podem orientar futuros estudos envolvendo os mecanismos patofisiológicos do transtorno afetivo bipolar e de ação terapêutica de drogas como o lítio, bem como na descoberta de biomarcadores para a doença e/ou seu tratamento com lítio / Abstract: Bipolar disorder is a psychiatric illness characterized by marked mood changes, oscillating between mania and depression episodes, which affects 1-3% of the worldwide population. Molecular level mechanisms of this disorder, as well as of its treatment with lithium, which is the most widely used medication, are not yet known. Thus, the aim of this work consisted in explore potential biomarkers (metabolites, proteins, metal ions free or bounded to proteins) for bipolar disorder and its treatment with lithium. For this purpose, it was performed the comparison of metabonomic (using hydrogen nuclear magnetic resonance spectroscopy and chemometric analysis), proteomic (using 2-D gel electrophoresis and different molecular mass spectrometry techniques), and metallomic (using inductively coupled plasma mass spectrometry) profiles for blood serum samples of bipolar disorder patients treated with lithium (n = 15) or other drugs than lithium (n = 10) and healthy individuals (n = 25). Metabonomic analyses indicated lipids as the most affected metabolites in the presence of bipolar disorder and of lithium treatment, which corroborated with the results of proteomic analyses, where apolipoprotein A-I was one of the proteins that showed highest alterations in its levels. It was downregulated in bipolar disorder patients, independently of the treatment, but showed a level restored to that of the control group after lithium treatment. Ionomic analyses detected As, B, Cl, Cr, Fe, K, Li, Mg, P, S, Se, Si, Sr e Zn as differential free ions, and metalloproteomic analyses detected mainly Ca, Co, Fe, K, Mg, Mn, Na, Ti and Zn bound to proteins as being the metals that presented highest alterations in the presence of bipolar disorder and lithium treatment. Among the metal-binding proteins that indicated differences between the studied groups, apolipoprotein A-I, transthyretin and vitronectin, which were previously identified in the proteomic analyses, are highlighted. With the studies described in this research work, it was possible to identify, in an exploratory way, differential molecules that can guide future studies on the patophysiological mechanisms of bipolar disorder or terapeutic action pathways of drugs like lithium, as well as on the discovery of biomarkers for the illness and/or its treatment with lithium / Doutorado / Quimica Analitica / Doutor em Ciências

Alteração da fosfolipase A2 tem sido descrita em diversas doenças neuropsiquiátricas. Esta enzima é responsável pelo metabolismo dos fosfolípides de membrana e parece estar envolvida na fisiopatologia do transtorno bipolar. Neste estudo, foram analisados os três principais subtipos da PLA2 (sPLA2, cPLA2 e iPLA2) em plaquetas de pacientes e indivíduos controles. A atividade de subtipos de PLA2 foi determinada em 20 pacientes TB sem tratamento com estabilizadores de humor e após seis semanas de tratamento com lítio; 72 pacientes medicados e 65 controles (16 pareados com os pacientes sem tratamento e 49 com os pacientes previamente medicados), pelo método radioenzimático. Os pacientes foram diagnosticados e classificados de acordo com os critérios estabelecidos no DSM-IV-TR. Foi verificado que Os pacientes no estágio inicial da doença apresentaram menor atividade de iPLA2, sPLA2 e cPLA2 quando comparadas ao grupo controle. Seis semanas de tratamento com o lítio não foram suficientes para observar alterações nos resultados obtidos. No entanto, o lítio diminuiu a sintomatologia maníaca e a depressiva, avaliadas pelas escalas de Hamilton e Young, respectivamente (p < 0,01 para as duas comparações). Os pacientes medicados não diferiram do grupo controle para os três subtipos de PLA2 avaliados. Estes resultados sugerem que no estágio inicial do TB há uma diminuição da atividade das PLA2, e que a ação de um ou mais medicamentos que são incluídos na terapêutica para este transtorno podem reverter essa diminuição. Sugere-se ainda que a diminuição da atividade da iPLA2 no estágio inicial do transtorno bipolar, além de alterar o remodelamento da membrana, possa ser um fator de risco para o desenvolvimento de demência nestes pacientes. / Changes in phospholipase A2 have been reported in several psychiatric disorders. This enzyme is responsible for the metabolism of membrane phospholipids and has been suggested to play a role in bipolar disorder physiopathology. In this study, the activity of the three main subtypes of phospholipase A2 (PLA2) were analyzed (sPLA2, cPLA2 and iPLA2) in platelets of BD patients and health subjects. Subjects enrolled were: 20 drug-naïve and drug free BD patients, who were treated with lithium for six weeks; 72 BD long-term treatment patients and 65 controls (16 for the drug-naïve and drug free and 49 for the long term group). PLA2 subtype activities were determined by the radio enzymatic method. Patients\' diagnostic and classification were made according to DSM-IV-TR criteria. Patients at the early stage of the disease presented lower iPLA2, sPLA2 and cPLA2 activity than the control group. Six weeks treatment with lithium did not change these activities. However, lithium reduced the maniac and depressive symptoms, evaluated with Hamilton and Young scales, respectively (p < 0.01, for both comparisons). Long-term treated patients presented similar PLA2 activities to control group. The results suggest that at the early stage of BD iPLA2 activity is decreased and that the adequate treatment of BD could reverse this reduction. We suggest that a reduction of iPLA2 activity at the early stage of BD can modify the membrane metabolism, and could be a risk for the development of dementia in BD patients.

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It is recognised that mood disorder diagnostic categories are simplifications with limited validity, and while dimensional measures may be more valid than categories, their utility is uncertain. It has been argued that the criteria for bipolar disorder (BD) are too narrow, and that a ‘bipolar spectrum’ should be recognised. The validity and utility of a dimensional measure of mania, the Mood Disorder Questionnaire (MDQ), was investigated in a cohort (n = 68) of young adults being treated for an episode of major depressive disorder (MDD). MDQ score was higher in men and correlated positively with number of depressive episodes, personality measures, and negatively with reaction time. In those on antidepressants at three month follow up (n = 36), MDQ correlated moderately with restlessness (r = .39, p = .01) and suicidal thoughts (r = .34, p = .02). A genetic study of MDD, BD and categorically defined bipolar spectrum disorder (BSD) found an association with a single nucleotide polymorphism (rs1202874) in GPR50, on Xq28. When BD and BSD groups were combined, the association strengthened (p = .0014; OR 1.97, 95% CI 1.26-3.06). The MDQ was investigated in a sample (n=2942), from the population-based Generation Scotland biobank. The MDQ showed high internal reliability, and in a subset with MDD (n=620), a three component structure. MDQ was higher in men, and in those with recurrent depression, and correlated negatively with age of onset (r = -.191, p = 2 x 10-6). A trimodal distribution of age-of-onset was observed in those with chronic or highly recurrent MDD. Controlling for age, gender and current distress, MDQ correlated negatively with general intelligence (r = -.100, p = 1 x 10-8) in controls. Overall there was reasonable evidence that the MDQ had antecedent, concurrent and predictive validity. There was less evidence to support the reliability or validity of BSD. The findings suggested that in those with MDD (particularly with risk factors such as male gender, early age of onset and recurrence) the MDQ may be useful to (1) identify those who may require more intensive monitoring and (2) inform treatment decisions. Thirdly, classifying mood disorders on the basis of prior course, and including dimensional measures, may be more clinically useful.