RIBEIRO FILHO, Helder Veras. Efeitos cardiorrespiratórios do β-citronelol : envolvimento de fibras aferentes vagais e ação direta em músculos liso e cardíaco. 2015. 79 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) – Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2015-06-17T13:39:54Z No. of bitstreams: 1 2015_dis_hvribeiro filho.pdf: 2922834 bytes, checksum: 90787770a1d124b3e506577d71616b1b (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2015-06-17T13:40:24Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_dis_hvribeiro filho.pdf: 2922834 bytes, checksum: 90787770a1d124b3e506577d71616b1b (MD5) / Made available in DSpace on 2015-06-17T13:40:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_dis_hvribeiro filho.pdf: 2922834 bytes, checksum: 90787770a1d124b3e506577d71616b1b (MD5) Previous issue date: 2015 / β-Citronellol is a monoterpene found in the essential oil of various aromatic plants used in folk medicine to treat hypertension such as Cymbopogon citratus. β-Citronellol possesses hypotensive and vasorelaxant properties, but the mechanism of such effects remains unclear. Therefore, the present study was undertaken to address this issue in normotensive rats. For in vivo experiments, male Wistar rats were subjected to catheterization of the left femoral artery and vein for mean arterial pressure monitoring and drug injection, respectively. Electrodes allowed heart rate recordings and some groups of rats were tracheostomized for respiratory rate analysis. For in vitro experiments, right and left atria, and mesenteric artery rings were suspended in organ baths at physiological conditions. In urethane-anesthetized rats, intravenous (i.v.) injections of β-citronellol (5 and 10 mg/kg) caused biphasic (phase 1 and phase 2) hypotension, bradycardia and apnea responses. Biphasic responses was observed also following i.v. injection of β-citronellol (5, 10 and 20 mg/kg) in unanesthetized rats. Phase 1 of this triad (onset time of 1-2 s) was abolished by bilateral vagotomy (BV), perineural treatment with capsaicin (PNT) or pretreatment with methylatropine (MA, i.v.), but remained unaltered by i.v. pretreatment with capsazepine, ondansetron, suramin or HC-030031. Phase 1 responses was absent when β-citronellol was injected into the left ventricle. The delayed phase 2 of bradycardia was also partially reduced by BV, PNT or MA while the apnea component of this phase 2 was only abolished by suramin. In atrial preparations, β-citronellol induced chronotropic and inotropic negative responses, an effect that was related to neither muscarinic and adrenergic receptor activation nor to altered calcium influx. In both endothelium-intact and denuded mesenteric artery rings, β-citronellol fully relaxed phenylephrine-induced contractions in a concentration-dependent manner and with equal potency. These findings reveal that the effects evoked by β-citronellol induced vago-vagal reflex due to stimulation of vagal pulmonary afferents, an effect that seems not involving TRPV1, TRPA1, 5-HT3, or P2X receptors. Phase 2 hypotensive and bradycardiac responses to β-citronellol appears resulting from a direct vasodilatory effect upon vascular smooth muscle and cardiac depressor action, respectively. Furthermore, P2X receptors seem to be involved in the mediation of phase 2 apneic response to this acyclic monoterpene. / β-Citronelol é um monoterpeno encontrado no óleo essencial de diversas plantas aromáticas utilizadas na medicina popular para tratar hipertensão, como a Cymbopogon citratus. O β-citronelol possui propriedades hipotensoras e vasorrelaxantes, porém seu mecanismo ainda não está claro. Portanto, o presente estudo foi realizado para abordar essa questão em ratos normotensos. Para os experimentos in vivo, ratos Wistar macho foram submetidos a cateterização da artéria e veia femoral esquerda para registro da pressão arterial média e para administração de substâncias, respectivamente. Eletrodos permitiram o registro da frequência cardíaca e certos grupos de animais foram traqueostomizados para análise da frequência respiratória. Para os experimentos in vitro, os átrios direito e esquerdo, e anéis de artéria mesentérica foram suspensos em cubas para órgãos isolados sob condições fisiológicas. Em ratos anestesiados com uretana, injeções intravenosas (i.v.) de β-citronelol (5 e 10 mg/kg) causaram hipotensão, bradicardia e apneia em duas fases (fase 1 e fase 2), assim como em animais acordados (5, 10 e 20 mg/kg). A fase 1 dessa tríade (1 – 2 s de latência), foi abolida pela vagotomia bilateral (BV), pelo tratamento perineural com capsaicina (TP) ou pelo pré-tratamento com metilatropina (MA, i.v.), assim como pela injeção do β-citronelol dentro do ventrículo esquerdo, mas manteve-se inalterada pelo pré-tratamento i.v. com capsazepina, ondansetrona, suramina ou HC-030031. A fase 2 tardia de bradicardia foi também reduzida pela BV, TP ou MA, enquanto que a apneia de fase 2 foi abolida apenas pela suramina. Em preparações atriais, o β-citronelol induziu efeito cronotrópico e inotrópico negativos, os quais não parecem estar envolvidos com receptores muscarínicos ou adrenérgicos, ou alterações no influxo de cálcio. Em anéis de artéria mesentérica, com e sem endotélio, o β-citronelol relaxou totalmente pré-contrações de fenilefrina com equiparável potência. Esses resultados revelam que a fase 1 de efeitos do β-citronelol origina-se através de um reflexo vago-vagal resultante da estimulação de aferências pulmonares vagais, que parecem não envolver receptores TRPV1, TRPA1, 5-HT3 ou P2X. A fase 2 de hipotensão e bradicardia parece resultar de uma ação de vasodilatação direta e de um efeito cardíaco depressor, respectivamente. Além disso, receptores P2X parecem estar envolvidos na mediação da resposta de fase 2 de apneia induzida por esse monoterpeno acíclico.

Fundamento: A estimulação endocárdica convencional do ventrículo direito em ápice ou na região subtricuspídea ocasiona grande alargamento do QRS e importante dessincronização do miocárdio comprometendo a função ventricular. Com o surgimento da estimulação bifocal do VD e com a necessidade de estimulação cardíaca menos deletéria, a estimulação septal do VD tem sido cada vez mais utilizada. Eventualmente têm sido relatados limiares de estimulação mais altos e ondas R menores na estimulação septal. Objetivo: Comparar os parâmetros eletrofisiológicos das estimulações apical e septal, no mesmo paciente, para verificar se existem diferenças que possam interferir na escolha do ponto de estimulação. Este não é um estudo de ressincronização, porém tem o objetivo de contribuir na busca de uma estimulação ventricular monofocal menos deletéria. Casuística e métodos: Estudo prospectivo controlado. Foram incluídos 25 pacientes, com 67,2 ± 9 anos, 10 (40%) mulheres, 15 (60%) homens, com indicações clássicas de marca-passo por bradiarritmias. As etiologias foram Degenerativa em 9 (36%), Insuficiência coronária em 8 (32%), Doença de Chagas em 7 (28%), e Valvopatia em 1 (4%) pacientes. Foram utilizados eletrodos de fixação ativa tanto no ápice e região subtricuspídea, como no septo IVD. Foram medidos e comparados os limiares de comando, impedância e onda R uni e bipolares no momento do implante (medida direta) e após seis meses de evolução (medida por telemetria). Resultados: No implante, as médias dos limiares de comando septais x apicais foram respectivamente 0,73 x 0,74V (unipolar) e 0,73 x 0,78V (bipolar). As médias das ondas R septais x apicais foram 10 x 9,9mV (unipolar) e 12,3 x 12,4mV (bipolar). As médias das impedâncias septais x apicais foram 579 x 621? (unipolar) e 611 x 629? (bipolar). Todas as diferenças entre parâmetros septais e apicais com teste t-pareado bicaudal foram não significativas (p > 0,1). Após seis meses do implante, as médias dos limiares de comando septais x apicais foram respectivamente 0,5 x 0,72V (unipolar) e 0,71 x 0,87V (bipolar). As médias das ondas R septais x apicais foram 11,4 x 9,5mV (unipolar) e 12 x 11,2mV (bipolar). As médias das impedâncias septais x apicais foram 423 x 426? (unipolar) e 578 x 550? (bipolar). As diferenças entre parâmetros septais e apicais após 6 meses com teste t-pareado bicaudal foram não significativas (p > 0,05), exceto quanto às médias dos limiares de estimulação unipolares septal x apical (p=0,02) com menores limiares septais. 27, Conclusão: Este estudo mostrou que não existem diferenças expressivas entre parâmetros eletrofisiológicos de estimulação septal e apical, quando comparadas no mesmo paciente. Estes dados sugerem que em relação aos parâmetros de estimulação não há restrições para a escolha da estimulação septal em ventrículo direito. Este estudo não tem o objetivo de testar a ressincronização ventricular, porém contribui na escolha de uma estimulação monofocal ventricular direita mais fisiológica e menos deletéria. / Background: The conventional endocardial pacing in right ventricular apex or subtricuspid area causes significant QRS enlargement and important left ventricular desynchronization with ventricular function damage. By the introduction of RV bifocal pacing and the need of a less deleterious ventricular stimulation right ventricular septal pacing has been increasingly used. However, despite rare, some authors have reported high pacing thresholds and low R wave in septal pacing. Objective: To compare the electrophysiological parameters of the apical and septal stimulation in the same patient, seeking for any difference that could affect the choice of the pacing point. This is not a resynchronization study however it has the aim to search for for a better monofocal ventricular pacing. Materials and methods: Prospective controlled study of 25 symptomatic patients (67.2 ± 9 years old, 10 [40%] female, 15 [60%] male) having permanent atrial fibrillation with high degree AV block and classical pacemaker indication. The etiologies were 9 (36%) aging, 8 (32%) coronary disease, 7 (28%) Chagas disease and 1 (4%) valvar cardiopathy. There were used active fixation leads both in septal and in apical locations. The generators were Biotronik Philos II DR and Entovis DR. There were measured and compared pacing thresholds, impedance and R wave uni and bipolar during implantation (direct measurement) and after six months of follow-up (telemetry measurement). Results: During implantation, the septal vs apical mean pacing threshold were respectively 0.73 vs 0.74V (unipolar) and 0.73 vs 0.78V (bipolar). Mean R wave septal vs apical were 10 vs 9.9 mV (unipolar) and 12.3 vs 12.4mV (bipolar). The mean impedance septal vs apical were 579 vs 621? (unipolar) and 611vs 629? (bipolar). All septal vs apical comparisons were non-significant (p > 0.1, two-tailed paired t-test). After six months the mean pacing threshold septal vs apical were respectively 0.5 vs 0.72V (unipolar) and 0.71 vs 0.87V (bipolar). The mean R wave septal vs apical were 11.4 vs 9.5mV (unipolar) and 11.2 vs 12mV (bipolar). The mean impedance septal vs apical were 423 vs 426? (unipolar) and 578 vs 550? (bipolar). Only the unipolar septal vs apical mean threshold had significant difference (p = 0.02) with lower septal value. Conclusion: This study showed no significant difference between electrophysiological septal and apical pacing parameters when the 29 comparison is done in the same patient. By this way there are no restrictions for the right ventricular septal pacing. Despite being a non-resynchronization study it may contribute for chosen a less deleterious right ventricular monofocal pacing.

Fundamento: A estimulação endocárdica convencional do ventrículo direito em ápice ou na região subtricuspídea ocasiona grande alargamento do QRS e importante dessincronização do miocárdio comprometendo a função ventricular. Com o surgimento da estimulação bifocal do VD e com a necessidade de estimulação cardíaca menos deletéria, a estimulação septal do VD tem sido cada vez mais utilizada. Eventualmente têm sido relatados limiares de estimulação mais altos e ondas R menores na estimulação septal. Objetivo: Comparar os parâmetros eletrofisiológicos das estimulações apical e septal, no mesmo paciente, para verificar se existem diferenças que possam interferir na escolha do ponto de estimulação. Este não é um estudo de ressincronização, porém tem o objetivo de contribuir na busca de uma estimulação ventricular monofocal menos deletéria. Casuística e métodos: Estudo prospectivo controlado. Foram incluídos 25 pacientes, com 67,2 ± 9 anos, 10 (40%) mulheres, 15 (60%) homens, com indicações clássicas de marca-passo por bradiarritmias. As etiologias foram Degenerativa em 9 (36%), Insuficiência coronária em 8 (32%), Doença de Chagas em 7 (28%), e Valvopatia em 1 (4%) pacientes. Foram utilizados eletrodos de fixação ativa tanto no ápice e região subtricuspídea, como no septo IVD. Foram medidos e comparados os limiares de comando, impedância e onda R uni e bipolares no momento do implante (medida direta) e após seis meses de evolução (medida por telemetria). Resultados: No implante, as médias dos limiares de comando septais x apicais foram respectivamente 0,73 x 0,74V (unipolar) e 0,73 x 0,78V (bipolar). As médias das ondas R septais x apicais foram 10 x 9,9mV (unipolar) e 12,3 x 12,4mV (bipolar). As médias das impedâncias septais x apicais foram 579 x 621? (unipolar) e 611 x 629? (bipolar). Todas as diferenças entre parâmetros septais e apicais com teste t-pareado bicaudal foram não significativas (p > 0,1). Após seis meses do implante, as médias dos limiares de comando septais x apicais foram respectivamente 0,5 x 0,72V (unipolar) e 0,71 x 0,87V (bipolar). As médias das ondas R septais x apicais foram 11,4 x 9,5mV (unipolar) e 12 x 11,2mV (bipolar). As médias das impedâncias septais x apicais foram 423 x 426? (unipolar) e 578 x 550? (bipolar). As diferenças entre parâmetros septais e apicais após 6 meses com teste t-pareado bicaudal foram não significativas (p > 0,05), exceto quanto às médias dos limiares de estimulação unipolares septal x apical (p=0,02) com menores limiares septais. 27, Conclusão: Este estudo mostrou que não existem diferenças expressivas entre parâmetros eletrofisiológicos de estimulação septal e apical, quando comparadas no mesmo paciente. Estes dados sugerem que em relação aos parâmetros de estimulação não há restrições para a escolha da estimulação septal em ventrículo direito. Este estudo não tem o objetivo de testar a ressincronização ventricular, porém contribui na escolha de uma estimulação monofocal ventricular direita mais fisiológica e menos deletéria. / Background: The conventional endocardial pacing in right ventricular apex or subtricuspid area causes significant QRS enlargement and important left ventricular desynchronization with ventricular function damage. By the introduction of RV bifocal pacing and the need of a less deleterious ventricular stimulation right ventricular septal pacing has been increasingly used. However, despite rare, some authors have reported high pacing thresholds and low R wave in septal pacing. Objective: To compare the electrophysiological parameters of the apical and septal stimulation in the same patient, seeking for any difference that could affect the choice of the pacing point. This is not a resynchronization study however it has the aim to search for for a better monofocal ventricular pacing. Materials and methods: Prospective controlled study of 25 symptomatic patients (67.2 ± 9 years old, 10 [40%] female, 15 [60%] male) having permanent atrial fibrillation with high degree AV block and classical pacemaker indication. The etiologies were 9 (36%) aging, 8 (32%) coronary disease, 7 (28%) Chagas disease and 1 (4%) valvar cardiopathy. There were used active fixation leads both in septal and in apical locations. The generators were Biotronik Philos II DR and Entovis DR. There were measured and compared pacing thresholds, impedance and R wave uni and bipolar during implantation (direct measurement) and after six months of follow-up (telemetry measurement). Results: During implantation, the septal vs apical mean pacing threshold were respectively 0.73 vs 0.74V (unipolar) and 0.73 vs 0.78V (bipolar). Mean R wave septal vs apical were 10 vs 9.9 mV (unipolar) and 12.3 vs 12.4mV (bipolar). The mean impedance septal vs apical were 579 vs 621? (unipolar) and 611vs 629? (bipolar). All septal vs apical comparisons were non-significant (p > 0.1, two-tailed paired t-test). After six months the mean pacing threshold septal vs apical were respectively 0.5 vs 0.72V (unipolar) and 0.71 vs 0.87V (bipolar). The mean R wave septal vs apical were 11.4 vs 9.5mV (unipolar) and 11.2 vs 12mV (bipolar). The mean impedance septal vs apical were 423 vs 426? (unipolar) and 578 vs 550? (bipolar). Only the unipolar septal vs apical mean threshold had significant difference (p = 0.02) with lower septal value. Conclusion: This study showed no significant difference between electrophysiological septal and apical pacing parameters when the 29 comparison is done in the same patient. By this way there are no restrictions for the right ventricular septal pacing. Despite being a non-resynchronization study it may contribute for chosen a less deleterious right ventricular monofocal pacing.

Made available in DSpace on 2015-05-14T12:59:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 4258055 bytes, checksum: ee74f99507084e08e3e09b960fa1630d (MD5) Previous issue date: 2014-03-04 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Previous studies have show that the organic nitrate tetrahydrofurfuryl (NTHF) induces vasorelaxation in mesenteric artery rings with involvement of the NO-sGC-PKG pathway. This study evaluated the action of NTHF on cardiovascular parameters in spontaneously hypertensive (SHR) and Wistar Kyoto (WKY) rats, investigating: the nitric oxide (NO) release, acute toxicity, the NTHF effect on blood pressure and heart rate, its vasorelaxant effect and its ability to induce tolerance. NTHF increased NO levels in rat aortic smooth muscle cells (SMC) and cardiomyocites. In acute toxicity studies, a high single dose from NTHF showed low toxicity. In normotensive animals, NTHF induced hypotension after oral administration of NTHF, and bradycardic and hypotensive effects following administration of this nitrate. These results were similar that found using nitroglycerine (NTG). In addition, these effects were not altered by pretreatment with hexamethonium, a ganglionic blocker. However the treatment with methylene blue, a sGC inhibitor, promoted attenuation of both hypotensive and bradycardic effects, suggesting the involvement of the sGC pathway in these effects. In mesenteric artery rings from SHR and WKY rats precontracted with phenylephrine, NTHF induced concentration dependent vasodilatation in both intact and removed endothelium. This result suggests that the vasorelaxant effect is an endothelium derived relaxation factors (EDRFs) independent mechanism. Furthermore, in the presence of NO° scavenging (PTIO) or ODQ, a sGC inhibitor, the vasorelaxation induced by NTHF was decreased, indicating the involvement of NO-sGC pathway in this response in both SHR and WKY. In the presence of cyanamide, an aldehyde dehydrogenase (mtALDH) inhibitor, the vasorelaxant effect was diminished, suggesting that NTHF is metabolized by this enzyme. After exposure to depolarizing agent KCl, the nitrate effect was significantly attenuated, a characteristic of substances which acts by K+ channels activation. This effect was confirmed after using tetraetylamonium (TEA), a K+ channels inhibitor. In normotensive rats treated with NTHF, the acute administration of NTHF promoted bradycardia and hypotension were are not changed in relation to which those observed in vehicle-treated animals, suggesting that organic nitrate did not induce in vivo tolerance. In vitro tolerance was evaluated in both mesenteric artery rings from animals pretreated with NTHF as well as rings previously exposed to isolated concentrations of NTHF. The vasorelaxant effect was not modified by pretreatment or exposure to NTHF, unlike that observed with NTG. In rings treated with NTG, the effect induced by NTHF was not modified, indicating that NTHF did not promote in vitro tolerance. The results demonstrated that NTHF promoted hypotensive and bradycardic effects in both SHR and WKY rats, with involvement of sGC enzyme; NTHF induced a vasorelaxant effect with participation of NO-sGC-PKG pathway and K+ channels. These effects seem to be mediated by NO release from cardiomyocites and SMC. Finally this study will help to advance the field towards clinical trials, since NTHF caused low toxicity and this nitrate was devoid of in vivo and in vitro tolerance. / Estudos anteriores demonstraram que o nitrato orgânico tetra-hidrofurfurílico (NTHF), promoveu efeito vasorrelaxante em artéria mesentérica de ratos normotensos, com envolvimento da via NO-sGC-PKG. O objetivo deste trabalho foi avaliar os efeitos cardiovasculares induzidos pelo NTHF em ratos espontaneamente hipertensos (SHR) e normotensos Wistar Kyoto (WKY), investigando: a liberação de óxido nítrico (NO), a toxicidade aguda, o efeito do NTHF sobre pressão arterial (PA) e frequência cardíaca (FC), o efeito vasodilatador desse composto, além de sua capacidade em induzir tolerância. Em células musculares lisas vasculares (CMLV) de aorta de rato e cardiomiócitos, NTHF promoveu aumento dos níveis de NO. Na avaliação da toxicidade aguda, NTHF foi administrado por via oral numa dose elevada, e nestas condições o nitrato orgânico apresentou baixa toxicidade. Em animais normotensos, NTHF promoveu hipotensão quando administrado por via oral e efeito hipotensor e bradicárdico após a administração intravenosa, semelhante ao observado pelo gliceril trinitrato (GTN). Este efeito não foi alterado pelo prétratamento com hexametônio, um bloqueador nicotínico ganglionar. Porém, o tratamento com azul de metileno, inibidor da enzima ciclase de guanilil solúvel (sGC), promoveu diminuição da resposta, indicando a participação da sGC nos efeitos hipotensor e bradicárdico. Em animais WKY e SHR NTHF promoveu efeito hipotensor e bradicárdico. Em anéis de artéria mesentérica de ratos SHR e WKY, pré-contraídos com fenilefrina, NTHF promoveu vasodilatação concentraçãodependente, com endotélio vascular intacto ou removido, sugerindo um efeito independente da liberação dos fatores relaxantes derivados do endotélio (EDRFs). Na presença do sequestrador de NO radicalar (PTIO) ou do inibidor seletivo da sGC (ODQ), o efeito vasorrelaxante do NTHF foi atenuado, indicando a participação da via NO-sGC tanto em SHR quanto WKY. Na presença de cianamida, um inibidor da enzima aldeído desidrogenase mitocondrial (mtALDH), o efeito vasorrelaxante foi atenuado, indicando que o nitrato é metabolizado por esta enzima. Após a exposição ao agente despolarizante KCl e após adição de tetraetilamônio (TEA), inibidor de canais para K+, o efeito do NTHF foi diminuído. Em animais normotensos prétratados com NTHF, a administração aguda de NTHF hipotensão e bradicardia, comparáveis às observadas no grupo controle, sugerindo que o NTHF não induz tolerância in vivo. A tolerância in vitro foi avaliada em artéria mesentérica de animais tratados previamente com NTHF, quando previamente expostos a concentrações isoladas do nitrato. O efeito vasorrelaxante não foi modificado pelo tratamento ou exposição prévia ao NTHF. Efeito contrário ao obtido com GTN. Em anéis prétratados com GTN, o efeito induzido pelo NTHF não foi modificado, sugerindo que o nitrato em estudo não promove tolerância in vitro. Os resultados demonstram que o NTHF promoveu efeito hipotensor e bradicárdico em animais normotensos e hipertensos, com envolvimento da enzima sGC; apresentou efeito vasorrelaxante, com participação da via NO-sGC-PKG e também de canais para K+. Esses efeitos parecem ser mediados por meio da liberação de NO tanto em CMLV quanto em cardiomiócitos. Por fim, NTHF evidencia um potencial clínico por apresentar baixa toxicidade e não induzir tolerância in vivo e in vitro

INTRODUÇÃO: A estimulação cardíaca artificial convencional em ponta do ventrículo direito é o tratamento de eleição para os quadros de bradicardia severa, contudo, apesar de excelente para corrigir a frequência cardíaca, favorece o surgimento de dissincronia ventricular mecânica, podendo agravar ou originar insuficiência cardíaca. Neste contexto, desde a década de 90 são utilizadas no Instituto Dante Pazzanese as estimulações septal (ou para-Hissiana) e bifocal de ventrículo direito (septal e apical). Postula-se que a estimulação em posição septal teria melhores resultados tanto em termos clínicos quanto às medidas elétricas e ecocardiográficas de função sistólica quando comparada à posição apical. Esta nova estimulação ainda não foi amplamente testada frente à estimulação convencional com as novas tecnologias de avaliação da sincronia cardíaca. MÉTODOS: Pacientes portadores de fibrilação atrial permanente, sem possibilidade de estimulação atrial, com disfunção sistólica leve ou moderada e bradicardia com indicação de marca-passo definitivo foram submetidos à implante de marca-passo bifocal de ventrículo direito com eletrodos em posição septal e apical em todos os casos. Os pacientes foram randomizados para estimulação unifocal por dois meses e a seguir submetidos à crossover no ponto de estimulação cardíaca. Após cada período de estimulação eram realizados eletrocardiograma e ecocardiograma transtorácico bidimensional com avaliação de parâmetros de sincronia do miocárdio ventricular. RESULTADOS: Foram incluídos 25 pacientes em cada grupo de estimulação na análise final do estudo. A estimulação em posição septal demonstrou uma menor duração do QRS estimulado (153 ± 12 ms vs. 174 ± 16 ms, p < 0,001) e melhor fração de ejeção do ventrículo esquerdo (44 ± 9% vs. 40 ± 8%, p < 0,001) quando comparada com a posição apical. A classe funcional (NYHA) também foi menor com a estimulação septal (1,8 ± 0,6 vs. 2,2 ± 0,7, p < 0,001). A avaliação da sincronia cardíaca evidenciou menos dissincronia interventricular (p < 0,001) e intraventricular com a estimulação septal (Septal to posterior delay: 33,1 ± 28,7 vs. 80,7 ± 46,2 ms, p < 0,001; Índice de Yu: 33,4 ± 8,6 ms vs. 50,2 ± 14,0 ms, p < 0,001; Strain radial: 78,8 ± 57,1 ms vs. 137,2 ± 50,2 ms, p < 0,001). CONCLUSÃO: A avaliação intrapaciente mostrou que, em comparação com a estimulação apical convencional, a estimulação em posição septal esteve associada à menor dissincronia cardíaca medida pela ecocardiografia, o que pode estar relacionado à melhor função sistólica do ventrículo esquerdo e consequentemente melhores resultados clínicos observados. / INTRODUCTION: Conventional artificial cardiac pacing in the right ventricle apex is the treatment of choice for severe bradycardia. Although it is excellent for correcting heart rate, it favors the onset of electromechanical ventricular dyssynchrony, which may aggravate or even lead to heart failure. In this context, the Septal (or para-Hissian) and bifocal (septal and apical) stimulation were used since the 90\'s in the Dante Pazzanese Institute. It was observed that the septal stimulation could have better results both in clinical terms and in the electrical and echocardiographic measurements of systolic function when compared to the apical stimulation. This new stimulation has not been yet extensively tested against conventional one with the new technologies of cardiac synchrony evaluation. METHODS: Patients with permanent atrial fibrillation, without possibility of atrial stimulation, with mild or moderate systolic dysfunction and bradycardia with indication of pacemaker were submitted to implantation of bifocal pacemaker in the right ventricle with electrodes in a septal and apical position in all cases. The patients were randomized to unifocal stimulation for two months and then underwent crossover, changing the point of cardiac stimulation. After each stimulation period, electrocardiogram and two-dimensional transthoracic echocardiography were performed with evaluation of ventricular myocardial synchrony parameters. RESULTS: Twenty-five patients were included in each stimulation group in the final analysis of the study. Septal pacing demonstrated a shorter duration of the QRS (153 ± 12 ms vs. 174 ± 16 ms, p < 0.001) and a better left ventricular ejection fraction (44 ± 9% vs. 40 ± 8%, p < 0.001) when compared to the apical position. NYHA functional class was also lower with septal pacing (1.8 ± 0.6 vs. 2.2 ± 0.7, p < 0.001). The cardiac synchrony evaluation showed less interventricular (p < 0.001) and intraventricular dyssynchrony with septal pacing (Septal to posterior delay: 33.1 ± 28.7 vs. 80.7 ± 46.2 ms, p < 0.001; Yu index: 33.4 ± 8.6 ms vs. 50.2 ± 14.0 ms, p < 0.001; Radial strain: 78.8 ± 57.1 ms vs. 137.2 ± 50.2 ms, p < 0.001). CONCLUSION: The intrapatient comparision showed that, compared to the apical conventional stimulation, the septal pacing was associated with lower cardiac dyssynchrony measured by echocardiography, which may be related to the better left ventricular systolic function and consequently better clinical results observed.

Made available in DSpace on 2015-05-14T12:59:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 2427284 bytes, checksum: d24742c1a3622f9b0122565e2537caa8 (MD5) Previous issue date: 2012-08-03 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Previous studies have shown that the 2-nitrate-1,3-dibuthoxypropan (NDBP), an organic nitrate synthesized from glycerin, induced vasorelaxation in mesenteric artery of rats through activation of the NO-cGMP-PKG pathway and K+ channels, in addition, caused hypotension and bradycardia in normotensive conscious rats. The current research aimed to investigate the effects of the NDBP on cardiovascular system in rats, evaluating the NO release in rat smooth muscle cell culture, the ability of NDBP to induce tolerance to vasodilatation and the effect of the acute administration of the compound on autonomic control of blood pressure and heart rate of normotensive and hypertensive rats, using in vitro and in vivo approaches. For biochemical determination aortic rat smooth muscle cell culture (ARSMC) was used and the pharmacological experiments were developed using Wistar rats or spontaneously hypertensive (SHR) and normotensive Wistar Kyoto (WKY) rats. The NDBP caused concentration-dependent increases in NO levels in ARSMC. In addition, NDBP produced no change in the vasorelaxation induced by the NDBP when the rings were pre-incubated with the NDBP (10 &#956;M or 100 &#956;M), suggesting that the NDBP did not induce tolerance. In vivo experiments, SHR rats were significantly hypertensive compared with WKY rats. The acute administration of the NDBP (1, 5, 10, 15 and 20 mg/kg, i.v.) caused a biphasic response: hypotension and bradycardia followed by hypertension and tachycardia in WKY and SHR rats. The blockade of muscarinic receptors with atropine (2 mg/kg) blunted the bradycardia induced by NDBP (15 mg/kg) and reduced the hypotension in WKY and SHR. However, the pressor response to the compound was potentiated. Furthermore, vagotomy almost abolished the bradycardia in WKY and SHR. Moreover, hexamethonium (30 mg/kg), a nicotinic ganglionic blocker, reduced both bradycardia and pressor response in WKY and SHR. The administration of methylene blue (4 mg/kg), a soluble guanylyl cyclase (sGC) blocker, attenuated the hypotension and bradycardia induced by the NDBP (15 mg/kg) in WKY. Similar event occurred in SHR animals. In conclusion, the NDBP releases NO in ARSMC, and was unable to induce tolerance to its vasorelaxant effect, however, the cardiovascular effects of NDBP are mainly mediated by the central action of the compound, resulting in changes on autonomic function of spontaneously hypertensive and normotensive rats. / Relatos prévios demonstraram que o 2-nitrato-1,3-dibutoxipropano (NDBP), um nitrato orgânico sintetizado a partir da glicerina, induziu vasodilatação em anéis de artéria mesentérica cranial isolada de rato mediante a ativação da via NO-GMPc- PKG, bem como dos canais para K+ e, adicionalmente, causou hipotensão e bradicardia em ratos normotensos não-anestesiados. O estudo atual teve como objetivo investigar os efeitos do NDBP sobre o sistema cardiovascular em ratos, avaliando a liberação de NO eliciada pelo NDBP em células musculares lisas vasculares, a capacidade do NDBP induzir tolerância ao vasorrelaxamento e o efeito da administração aguda do composto sobre o controle autonômico de animais normotensos e hipertensos, por meio de abordagens in vitro e in vivo. Nos experimentos bioquímicos foi utilizada a cultura de células musculares lisas de aorta de rato (CMLAR) e, nos experimentos farmacológicos foram utilizados ratos Wistar ou ratos espontaneamente hipertensos (SHR) e normotensos Wistar Kyoto (WKY). Foi observado que o NDBP causou um aumento concentração-dependente nos níveis de NO em CMLAR. Além disso, não houve alteração no efeito vasodilatador do NDBP quando os anéis de artéria mesentérica foram previamente expostos ao NDBP, nas concentrações de 10 &#956;M ou 100 &#956;M, sugerindo que o nitrato orgânico em estudo não induziu tolerância. Nos experimentos in vivo, foi constatado que a pressão média basal dos animais espontaneamente hipertensos foi significantemente maior que a do grupo normotenso. A administração aguda do NDBP (1, 5, 10, 15 e 20 mg/kg, i.v.) induziu uma resposta bifásica: hipotensão e bradicardia seguidas de hipertensão e taquicardia, em ratos SHR e WKY. O bloqueio dos receptores muscarínicos pela atropina (2 mg/kg) atenuou a bradicardia induzida pelo NDBP (15 mg/kg), reduzindo também a hipotensão em WKY e SHR. Entretanto, a resposta pressora ao composto foi potencializada. A secção bilateral do nervo vago praticamente aboliu a bradicardia em WKY e SHR. Adicionalmente o hexametônio (30 mg/kg), um bloqueador nicotínico ganglionar, reduziu tanto a bradicardia quanto a resposta pressora em ambos os grupos. A administração do azul de metileno (4 mg/kg), um bloqueador da ciclase de guanilil solúvel (CGs), atenuou as repostas hipotensora e bradicárdica induzida pelo NDBP (15 mg/kg) em ratos WKY. Evento similar aconteceu nos animais SHR. Esses resultados sugerem que o NDBP libera NO em CMLAR, sendo incapaz de induzir tolerância ao seu efeito vasorrelaxante, entretanto, os efeitos cardiovasculares do NDBP são mediados, principalmente, pela ação central do composto, resultando em alterações na função autonômica de ratos normotensos e espontaneamente hipertensos.

Made available in DSpace on 2016-06-02T19:22:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 5375.pdf: 1850581 bytes, checksum: 822cefb40c25ca3fd51f51b23edfe47b (MD5) Previous issue date: 2013-06-14 / Universidade Federal de Sao Carlos / Hypoxic bradycardia is a reflex response to hypoxia observed in most fish species studied so far. This reflex is initiated by the stimulation of O2 chemoreceptors and induced by an increase in the inhibitory vagal tonus. Despite of being well described and characterized, the hypothesis that hypoxic bradycardia improves the O2 transference from the ventilatory water to the gills still remain to be proved. The utilization of different methods to inhibit hypoxic bradycardia (vagotomy and atropinization) may have contributed to generate different cardiorespiratory responses, making this issue even more controversial. In this study the cardiorespiratory variables (heart frequency fH, metabolic rate - V&#61478;&#61472;O2 , O2 extraction from the ventilatory current EO2, gill ventilation - V&#61478;&#61472;G , breathing frequency fR, and ventilatory requirement - V&#61478;&#61472;G / V&#61478;&#61472;O2 ) were measured in the tambaqui, Colossoma macropomum, under normoxia and after 40 min of exposure to severe hypoxia (20 mmHg) and the 3 subsequent hours of recovery. Each fish was subjected to this protocol before (Control group), after atropine administration (A group) and after vagotomy (V group). Under hypoxia the fish of control group displayed the characteristic hypoxic bradycardia (reduction of 56% in fH) with hyperventilation (increases of 96% in fR and 650% in V&#61478;&#61472;G ). This hyperventilation was probably responsible by the decrease in EO2 (65%) and, consequently, in the V&#61478;&#61472;O2 (62%), resulting in an increase of 1800% in the V&#61478;&#61472;G / V&#61478;&#61472;O2 . The beginning of the recovery period was characterized by an elevated V&#61478;&#61472;O2 (~200% above the normoxic values) accompanied by tachycardia (50.6 bpm) and gradual recovery of EO2, fR, VT and V&#61478;&#61472;G . Atropine and vagotomy elevated the fH in normoxia (from 32.0 ± 1.7 to 77.8 ± 4.1 and 80.6 ± 5.8 bpm), indicating a high basal vagal tone. In these two groups the fH remained constant during the experimental time course. This evidenced that the post-hypoxia tachycardia probably occurred as a consequence of a reduction in the cholinergic tonus. The groups control, atropinized and vagotomized did not show significant differences in EO2, V&#61478;&#61472;O2 and the other respiratory variables analyzed in any protocol. This results point out that hypoxic bradycardia does not improve the O2 transference to the gills, independently of the method employed to abolish the bradycardic reflex. Therefore, other hypotheses on the hypoxic bradycardia must be investigated in this species. / A bradicardia hipóxica é uma resposta reflexa à hipóxia presente na maioria dos teleósteos. Este reflexo é induzido por um aumento no tônus vagal inibitório e iniciado pela estimulação de quimiorreceptores de oxigênio (O2). Apesar de muito descrita e bem caracterizada, a hipótese de que esta redução na frequência cardíaca (fH) melhore a transferência de O2 pelas brânquias ainda não foi comprovada. A utilização de diferentes métodos para inibir a bradicardia hipóxica (vagotomia e atropinização) pode ter contribuído para gerar respostas cardiorrespiratórias diversas e tornar esta questão ainda mais controversa. Neste trabalho foram avaliadas as variáveis cardiorrespiratórias (fH; taxa metabólica V&#61478;&#61472;O2 ; extração de O2 da corrente ventilatória EO2; ventilação branquial V&#61478;&#61472;G ; frequência respiratória fR; volume ventilatório VT e necessidade ventilatória V&#61478;&#61472;G / V&#61478;&#61472;O2 ) do tambaqui, Colossoma macropomum, em normóxia, após 40 min de hipóxia severa (20 mmHg) e durante 3 h de recuperação subsequente. Cada animal foi submetido a este protocolo antes (Ctr), após administração de atropina (A) e após vagotomia (V). Em hipóxia os animais Ctr apresentaram a característica bradicardia hipóxica (redução de 56% na fH) com aumentos na fR (~96 %) e VT (~275 %) elevando muito a VG (~650 %). Esta alta V&#61478;&#61472;G , provavelmente foi responsável pela queda significativa na EO2 (65%), consequentemente reduzindo a V&#61478;&#61472;O2 (62 %) e aumentando muito a VG / V&#61478;&#61472;O2 (1800 %) em hipóxia. O início do período de recuperação do grupo Ctr foi caracterizado por elevada V&#61478;&#61472;O2 (~200 % acima dos valores de normóxia), acompanhada de taquicardia (50,6 bpm) e recuperação gradual da EO2, fR, VT e V&#61478;&#61472;G . A atropina e a vagotomia elevaram a fH em normóxia (de 32,0 ± 1,7 para 77,8 ± 4,1 e 80,6 ± 5,8 bpm) indicando um alto tônus vagal de repouso, sendo que nestes dois grupos a fH permaneceu constante em todos os tempos experimentais evidenciando que a taquicardia póshipóxia foi, provavelmente, consequência de uma redução no tônus colinérgico. Na EO2, V&#61478;&#61472;O2 e demais parâmetros respiratórios analisados não houve diferenças entre os grupos Ctr, A e V, em nenhum momento do protocolo. Estes resultados demonstram que a bradicardia hipóxica, possivelmente, não melhora a transferência de O2 pelas brânquias de tambaqui independente do método de abolição do reflexo bradicárdico. Portanto, outras hipóteses sobre a função da bradicardia hipóxica, como na proteção do miocárdio, devem ser investigadas nesta espécie.

INTRODUÇÃO: A estimulação cardíaca artificial convencional em ponta do ventrículo direito é o tratamento de eleição para os quadros de bradicardia severa, contudo, apesar de excelente para corrigir a frequência cardíaca, favorece o surgimento de dissincronia ventricular mecânica, podendo agravar ou originar insuficiência cardíaca. Neste contexto, desde a década de 90 são utilizadas no Instituto Dante Pazzanese as estimulações septal (ou para-Hissiana) e bifocal de ventrículo direito (septal e apical). Postula-se que a estimulação em posição septal teria melhores resultados tanto em termos clínicos quanto às medidas elétricas e ecocardiográficas de função sistólica quando comparada à posição apical. Esta nova estimulação ainda não foi amplamente testada frente à estimulação convencional com as novas tecnologias de avaliação da sincronia cardíaca. MÉTODOS: Pacientes portadores de fibrilação atrial permanente, sem possibilidade de estimulação atrial, com disfunção sistólica leve ou moderada e bradicardia com indicação de marca-passo definitivo foram submetidos à implante de marca-passo bifocal de ventrículo direito com eletrodos em posição septal e apical em todos os casos. Os pacientes foram randomizados para estimulação unifocal por dois meses e a seguir submetidos à crossover no ponto de estimulação cardíaca. Após cada período de estimulação eram realizados eletrocardiograma e ecocardiograma transtorácico bidimensional com avaliação de parâmetros de sincronia do miocárdio ventricular. RESULTADOS: Foram incluídos 25 pacientes em cada grupo de estimulação na análise final do estudo. A estimulação em posição septal demonstrou uma menor duração do QRS estimulado (153 ± 12 ms vs. 174 ± 16 ms, p < 0,001) e melhor fração de ejeção do ventrículo esquerdo (44 ± 9% vs. 40 ± 8%, p < 0,001) quando comparada com a posição apical. A classe funcional (NYHA) também foi menor com a estimulação septal (1,8 ± 0,6 vs. 2,2 ± 0,7, p < 0,001). A avaliação da sincronia cardíaca evidenciou menos dissincronia interventricular (p < 0,001) e intraventricular com a estimulação septal (Septal to posterior delay: 33,1 ± 28,7 vs. 80,7 ± 46,2 ms, p < 0,001; Índice de Yu: 33,4 ± 8,6 ms vs. 50,2 ± 14,0 ms, p < 0,001; Strain radial: 78,8 ± 57,1 ms vs. 137,2 ± 50,2 ms, p < 0,001). CONCLUSÃO: A avaliação intrapaciente mostrou que, em comparação com a estimulação apical convencional, a estimulação em posição septal esteve associada à menor dissincronia cardíaca medida pela ecocardiografia, o que pode estar relacionado à melhor função sistólica do ventrículo esquerdo e consequentemente melhores resultados clínicos observados. / INTRODUCTION: Conventional artificial cardiac pacing in the right ventricle apex is the treatment of choice for severe bradycardia. Although it is excellent for correcting heart rate, it favors the onset of electromechanical ventricular dyssynchrony, which may aggravate or even lead to heart failure. In this context, the Septal (or para-Hissian) and bifocal (septal and apical) stimulation were used since the 90\'s in the Dante Pazzanese Institute. It was observed that the septal stimulation could have better results both in clinical terms and in the electrical and echocardiographic measurements of systolic function when compared to the apical stimulation. This new stimulation has not been yet extensively tested against conventional one with the new technologies of cardiac synchrony evaluation. METHODS: Patients with permanent atrial fibrillation, without possibility of atrial stimulation, with mild or moderate systolic dysfunction and bradycardia with indication of pacemaker were submitted to implantation of bifocal pacemaker in the right ventricle with electrodes in a septal and apical position in all cases. The patients were randomized to unifocal stimulation for two months and then underwent crossover, changing the point of cardiac stimulation. After each stimulation period, electrocardiogram and two-dimensional transthoracic echocardiography were performed with evaluation of ventricular myocardial synchrony parameters. RESULTS: Twenty-five patients were included in each stimulation group in the final analysis of the study. Septal pacing demonstrated a shorter duration of the QRS (153 ± 12 ms vs. 174 ± 16 ms, p < 0.001) and a better left ventricular ejection fraction (44 ± 9% vs. 40 ± 8%, p < 0.001) when compared to the apical position. NYHA functional class was also lower with septal pacing (1.8 ± 0.6 vs. 2.2 ± 0.7, p < 0.001). The cardiac synchrony evaluation showed less interventricular (p < 0.001) and intraventricular dyssynchrony with septal pacing (Septal to posterior delay: 33.1 ± 28.7 vs. 80.7 ± 46.2 ms, p < 0.001; Yu index: 33.4 ± 8.6 ms vs. 50.2 ± 14.0 ms, p < 0.001; Radial strain: 78.8 ± 57.1 ms vs. 137.2 ± 50.2 ms, p < 0.001). CONCLUSION: The intrapatient comparision showed that, compared to the apical conventional stimulation, the septal pacing was associated with lower cardiac dyssynchrony measured by echocardiography, which may be related to the better left ventricular systolic function and consequently better clinical results observed.

Made available in DSpace on 2016-06-02T19:22:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 3162.pdf: 1363154 bytes, checksum: 725b7e9d57697bbcc0ab7a78df25145a (MD5) Previous issue date: 2010-06-25 / Financiadora de Estudos e Projetos / Air-breathing fish are classified as obligatory (when breathing obligatory atmospheric air independently of the water O2 tension) or facultative air-breather (using an air breathing organ ABO -, when theirs gills are not able to extract all O2 necessary to maintain the aerobic mechanisms under hypoxic conditions). The catfish, Clarias gariepinus, is airbreathing fish that shows modifications on the gill lamella, forming a ventilatory fan, and on the 2o e 4o gill arches, forming an arborescent organ. These structures form the ABO of this specie.The objectives of the present study were: 1. To determine if C. gariepinus is an obligatory or a facultative air breather. 2. To analyze the cardio-respiratory responses ( &#61478;VO2 - metabolic rate; &#61478;VG - gill ventilation; VT ventilatory volume; fR respiratory frequency; EO2 O2 extraction from the ventilatory current; fH- heart frequency) in response to progressive hypoxia. 3. To verify if the critical O2 tension (PcO2) of this specie is correlated with the O2 uptake from the atmospheric air.To classify the air-breathing mode of C. Gariepinus, the fish (Wt ~ 350 g; n = 7) were maintained in normoxia during 24 hours without access to air. The fR maintained constant during all the experiment and there was no mortality, indicating that C. gariepinus is a facultative air-breather. To analyze the cardio-respiratory responses to progressive hypoxia, &#61478;VO2 , EO2, fR, VT, &#61478;VG , EO2 and fH were recorded under the following water O2 tensions(PwO2): 100, 70, 50 e 30 mmHg. Fish maintained a constant &#61478;VO2 until the PcO2 (~ 55 mmHg), below which &#61478;VO2 decreased significantly. This decreasing was followed with the significant reduction of EO2 in PinspO2 of 62,7 ± 1,30 mmHg reaching values of 19,6 ± 1,9 % in severe hypoxia. The &#61478;VG and the VT increased progressively until PinspO2 of 28,0 ± 0,5 mmHg, reaching highest values of, respectively, 1545,7 ± 63,5 mLH2O.kg-1.min-1, 33,9 ± 0,8 mLH2O.Kg-1.resp-1 e 57,2 ± 1,4 resp.min-1. The fH reduced progressively from 43,4 ± 0,4 bpm, in normóxia, arriving significant values just above the PcO2 and reaching minimum values (19,2 ± 3,0 bpm) in severe hypoxia. Under progressive hypoxia (100, 70, 50, 30 e 20 mmHg) and with the access to the atmospheric air, C. gariepinus (Wt ~ 610 g; n = 9) presented a 5-fold increase in the air-breathing frequency (fRA). A bradycardia was observed just before the air breath and a tachycardia just after.Concluding, C. gariepinus is a continuous facultative air-breathing fish that regulate the 2 O V &#61478;&#61472;until the PcO2 of ~54 mmHg. Below this tension fish increase the &#61478;VG mainly due to a larger increase of VT (lower metabolic cost of &#61478;VG ). The hypoxic pre-air breath bradycardia is characteristic of aquatic breathers while the post-air breath tachycardia is typical of air respirators. The fRA increased proportionally with the progressive hypoxia, mainly just above the PcO2. These results show that C. gariepinus is adapted to survive at hypoxic habitats and that this species show a higher dependence of the atmospheric air than the others facultative air-breathing fishes. / Peixes de respiração aérea são classificados como respiradores aéreos obrigatórios (aqueles que respiram ar atmosférico independente das tensões de O2 da água) ou facultativos (aqueles que usam o órgão de respiração aérea ABO quando as brânquias não conseguem extrair a quantidade de O2 necessário para manter o metabolismo aeróbico em condições hipóxicas). O bagre-africano, Clarias gariepinus, é um peixe de respiração aérea que apresenta modificações na lamela branquial, formando um leque ventilatório, e, nos 2os e 4os arcos branquiais, os órgãos arborescentes. Estas últimas estruturas formam o ABO desta espécie.Os objetivos do presente estudo foram: 1. Determinar se C. gariepinus é um respirador aéreo facultativo ou obrigatório. 2. Analisar as respostas cardiorrespiratórias ( &#61478;VO2 - taxa metabólica; EO2 - extração de O2 da corrente ventilatória; &#61478;VG - ventilação branquial; VT - volume ventilatório; fR - frequência respiratória; fH- frequência cardíaca) em resposta a hipóxia gradual. 3. Verificar se a tensão crítica de O2 (PcO2) desta espécie está relacionada com a tomada de O2 do ar atmosférico.Para classificar a modalidade da respiração aérea de C. gariepinus, os peixes (Wt ~ 350 g; n = 7) foram mantidos em normóxia durante 24 h sem acesso ao ar atmosférico. A fR manteve-se constante durante todo o experimento e não houve mortalidade, indicando que C. gariepinus é um respirador aéreo facultativo. Para analisar as respostas cardiorrespiratórias em normóxia (controle) e hipóxia gradual, a &#61478;VO2 , EO2, fR, VT, &#61478;V G e fH foram registradas durante as seguintes tensões de O2 (PwO2): 100, 70, 50 e 30 mmHg. Os peixes mantiveram &#61478;VO2 constante até a PcO2 (~ 55 mmHg), abaixo da qual a &#61478;VO2 decresceu significativamente. Esta diminuição da &#61478;VO2 foi acompanhada da diminuição significativa da EO2 em PinspO2 de 62,7 ± 1,30 mmHg atingindo valores de 19,6 ± 1,9 %, em hipóxia severa. A &#61478;VG , VT e fR aumentaram progressivamente até a PinspO2 de 28,0 ± 0,5 mmHg, chegando a valores máximos de, respectivamente, 1545,7 ± 63,5 mLH2O.kg-1.min-1, 33,9 ± 0,8 mLH2O.Kg-1.resp-1 e 57,2 ± 1,4 resp.min-1. A fH diminui progressivamente de 43,4 ± 0,4 bpm, em normóxia, até alcançar valores significativos próximos a PcO2 e valores mínimos em hipóxia severa (19,2 ± 3,0 bpm). Em experimentos de hipóxia gradual (100, 70, 50, 30, 20 e 10 mmHg) com acesso ao ar atmosférico, C. gariepinus aumentou aproximadamente 5x a frequência de respiração aérea (fRA). Em cada tensão hipóxica ocorreu uma bradicardia pré-RA seguido de taquicardia significativa pós-RA (típico de respiração aérea); a fR manteve-se praticamente constante (~ 32 resp.min-1) até as duas últimas PwO2 (20 e 10 mmHg), nas quais a fR diminuiu para 23,0 ± 1,18 resp.min-1.Finalmente, C. gariepinus é um peixe de respiração aérea facultativa contínua que regula a &#61478;VO2 até a PcO2 de ~ 55 mmHg. Abaixo desta tensão o animal aumenta a &#61478;VG devido principalmente a um pronunciado aumento na VT (diminuição do custo metabólico da &#61478;VG ). A bradicardia hipóxica pré-RA é uma característica de respiradores aquáticos, enquanto a taquicardia hipóxica pós-RA é típica de respiradores aéreos. A fRA aumentou proporcionalmente com a hipóxia gradual, principalmente próximo a PcO2. Tais resultados demonstram que C. gariepinus está adaptado a sobreviver em habitats hipóxicos e demonstra uma maior dependência do ar atmosférico do que outros respiradores bimodais facultativos.

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However, little is known about the association between exercise and antihypertensive drugs. This study sought to determine the effects of aerobic training on a treadmill associated with DIZE administration on cardiovascular parameters in spontaneously hypertensive rats (SHR). Therefore, SHR rats at 12 weeks of age were used. One group was underwent to eight weeks of training on a treadmill (T). Another group remained without physical activity (S). On the last 15 days of training, the animals were redistributed into four groups: S and T animals receiving DIZE (1 mg / kg, i.g.; D1) or distilled water (vehicle; V) by gavage. Tail plethysmography was performed throughout the treatment. At the end of the treatment, the animals were anesthetized 2-3% halotana (Cristália Ltda, Brazil) and surgery cannulation (femoral artery and vein) and implant ECG electrode were performed. After 24 hours, the animals were subjected to the PAP, MAP, ECG and HR records before and after pharmacological stimulation to obtain the baroreflex index (BI; Phenylephrine 2 mg / kg) and double autonomic blockade (Atropine 4 mg / kg; metoprolol 2 mg / kg). We observed that aerobic training is not effective in causing hypotension in the trained animals (T, from 196.3 ± 3.0 to 198.7 mm Hg ± 2.3 mm Hg; Figure 5A) compared to sedentary group (S: from 195.9 ± 3.2 to 197.5 ± 4.6 mm Hg; Figure 5A). However, we can observe bradycardia in the trained group compared to the sedentary group, since the first two weeks (T: n = 15, 370.2 ± 4.7 vs. S: n = 15, 388.1 ± 5.1 bpm; p <0.05) until the end of the training (T: 367.0 ± 3.8 vs. S: 395.8 ± 6.1 mmHg, p <0.05). In all, after treatment with DIZE it was observed a decrease in the SBP of the trained group that received DIZE in relation to the trained group receiving vehicle (T + D1 n = 6 186.4 ± 5.5 vs. T + V n = 9 199.4 ± 4.2 mmHg, p <0.05). However, there was no significant difference between both groups sedentary (S + V: n = 8, 198.2 ± 4.9 vs. S + D1: n = 7, 185.0 ± 6.0 mmHg) and, between sedentary and trained groups that received treatment with DIZE (S + D1: 185.0 ± 6.0 vs. T D1 +: 186.4 ± 5.5 mmHg). Moreover, we observed reduction in SBP of the trained group that received DIZE against the trained group receiving vehicle (T + D1: n = 6, 186.4 ± 5.5 vs. T + V: n = 9, 199.4 ± 4.2 mmHg, p <0.05). However, there was no significant difference in this parameter between both sedentary groups (S + V: n = 8, 198.2 ± 4.9 vs. S + D1: n = 7, 185.0 ± 6.0 mmHg). It was evidenced improvement of IB in T + D1 animals (-1.15 ± 0.16 02 bpm / mmHg, p <0.05) when compared to other groups (S + V: -0.70 ± 0.03; S + D1: -0.77 ± 0.02; T + V: -0.98 ± 0.02 bpm / mm Hg). We also observed an reduction in IHR rats T + D1 (bpm 334.8 ± 4.8; p <0.05) compared with T + V (353.5 ± 7.4 beats per minute) or S + D1 (353.7 ± 7.4 beats per minute) groups. Together the results demonstrate that physical exercise on a treadmill was effective in promoting rest bradycardia. Furthermore the association of physical training and DIZE potentiate bradycardia, reduced SBP and intrinsic HR and even improved baroreflex sensitivity in SHR. Finally, it is concluded that the association of physical activity with the activator of angiotensin-converting enzyme 2 improves the cardiovascular system in SHR. / O treinamento físico tem sido apontado como um tratamento não farmacológico coadjuvante no controle de doenças cardiovasculares, dentre as quais destacamos a Hipertensão Arterial. Por outro lado, o aceturato de diminazeno (DIZE) é um fármaco capaz de potencializar o efeito catalítico da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2) do sistema renina-angiotensina e como produto final aumentar as concentrações de Angiotensina (1-7) (ANG (1-7)). Por sua vez, a ANG (1-7) é capaz de interagir com receptor MAS promovendo efeitos vasodilatador, antiproliferativo e anti-hipertrófico. Entretanto, pouco se sabe sobre a associação entre exercício físico e fármacos anti-hipertensivos. O presente estudo procurou determinar os efeitos do treinamento aeróbico em esteira rolante associada à administração de DIZE sobre parâmetros cardiovasculares em ratos espontaneamente hipertensos (SHR). Para tanto, foram utilizados machos SHR com 12 semanas de idade. Um grupo foi submetido a oito semanas de treinamento em esteira (T). Outro grupo permaneceu sem atividade física (S). Nos últimos 15 dias de treinamento, os animais foram redistribuídos em quatro grupos, onde animais S e T receberam Dize (1 mg / kg; i.g.; D1) ou água destilada (veículo; V) por gavagem. Foi realizada pletismografia de cauda durante todo tratamento. Ao final do tratamento, os animais foram anestesiados com halotana 2-3% (Cristália Ltda, Brasil) e submetidos à cirurgia de canulação (artéria e veia femorais) e implante de eletrodo de eletrocardiograma (ECG). Após 24 horas, os animais foram submetidos ao registro de pressão arterial pulsátil (PAP), pressão arterial média (PAM), ECG e frequência cardíaca (FC) antes e após estimulação farmacológica para obtenção do índice baroreflexo (IB; Fenilefrina 2 μg / Kg) e duplo bloqueio autonômico (Atropina 4 mg / Kg; Metropolol 2 mg / Kg). Por fim, os animais foram eutanasiados e decapitados para a extração do coração. Observamos que o treinamento aeróbio não foi eficaz em promover hipotensão nos animais treinados (T; de 196,3 ± 3,0 mm Hg para 198,7 ± 2,3 mm Hg; Figura 5A) em comparação com o grupo sedentário (S: de 195,9 ± 3,2 para 197,5 ± 4,6 mm Hg; Figura 5A). Entretanto, podemos observar bradicardia no grupo treinado em relação ao grupo sedentário, desde as duas primeiras semanas (T: n=15, 370,2 ± 4,7 vs. S: n=15, 388,1 ± 5,1 bpm; p<0,05) até o termino do treinamento (T: 367,0 ± 3,8 vs. S: 395,8 ± 6,1 mmHg; p<0,05). Além disso, observamos redução dos valores de PAS do grupo treinado que recebeu DIZE em relação ao grupo treinado que recebeu veículo (T+D1: n=6, 186,4 ± 5,5 vs. T+V: n=9, 199,4 ± 4,2 mmHg; p<0,05). Entretanto, não houve diferença significativa desse parâmetro entre ambos os grupos sedentários (S+V: n=8, 198,2 ± 4,9 vs. S+D1: n=7, 185,0 ± 6,0 mmHg). Evidenciamos também redução do IB de ratos T+D1 (-1,15 ± 0,16 02 bpm /mmHg; p<0,05) quando comparados aos demais grupos (S+V: -0,70 ± 0,03; S+D1: -0,77 ± 0,02; T+V: -0,98 ± 0,02 bpm / mmHg). Observamos ainda uma redução da FC intrínseca dos ratos T+D1 (334,8 ± 4,8 bpm; p<0,05) quando comparados com os ratos T+V (353,5 ± 7,4 bpm) ou com os ratos S+D1 (353,7 ± 7,4 bpm). Em conjunto os resultados apresentados demonstram que o exercício físico em esteira foi efetivo em promover bradicardia de repouso. Ademais a associação do treinamento com o DIZE potencializou a bradicardia, reduziu a PAS e a FC intrínseca e ainda melhorou a sensibilidade baroreflexa em SHR. Por fim, conclui-se que a associação do exercício físico com o ativador da enzima conversora de angiotensina 2 melhora o sistema cardiovascular em SHR.