Die Interaktion zwischen Tumorzellen und Stromazellen spielt eine wichtige Rolle für die lokale Tumorprogression, die Invasivität und Metastasierung von soliden Tumoren wie dem Mammakarzinom. Es ist bekannt, dass die Kokultivierung von MCF-7 Mammakarzinomzellen mit humanen Makrophagen zu einer Wnt5a abhängigen Invasivitätssteigerung der Mammkarzinomzellen führt, welche durch den Wnt-Antagonisten Dkk-1 verhindert werden kann. Unbekannt war, ob sich primär hoch invasive Mammakarzinomzellen wie etwa die tripe-negative (TN) Mammakarzinomzelllinie MDA-MB-231 und die schwach invasive Zelllinie MCF-7 hinsichtlich ihrer Expression von Wnt- und Wnt-abhängigen Genen unterscheiden. So zeigten sich sowohl die nicht-kanonischen Wnt-Liganden Wnt5a und Wnt5b als auch die Wnt-assoziierten Gene VEGF-A und PLAU-R in der MDA-MB-231 Zelllinie als deutlich höher exprimiert im Vergleich zu MCF-7. Insbesondere die Expressionsunterschiede von Wnt5a und Wnt5b waren zuvor unbekannt und erweitern die molekulare Charakteristik dieser Zelllinien. In Kokulturexperimten von MCF-7 Mammakarzinomzellen und humanen Makrophagen zeigte sich in dieser Arbeit eine signifkant höhere Expression von Wnt5a, VEGF-A und TNF-α in MCF-7 nach 24h. Dies ist ein weiterer Aspekt für die molekularen Mechanismen, welche zu einer Invasivitätssteigerung solider Tumore durch Tumor-assoziierte Makrophagen (TAM) führen können. Interessanterweise blieb diese Regulation unter Zugabe von rh Dkk-1 aus, was eine wichtige Rolle von Dkk-1 möglicherweise auch aus therapeutischer Sicht nahelegt.

Bei verschiedenen Krebs-Typen kann die molekulare Behandlung der Krebs-Stammzellen ein effektives Ziel sein, die Therapie-Resistenz und die Metastasierung der Tumore zu hemmen. Basaler Brustkrebs enthält Zellen mit Stammzell-Eigenschaften; hingegen sind rationale Therapien gegen diese Zellen nur wenige etabliert. Ich zeige in meiner Doktorarbeit, dass Rezeptor-Tyrosinkinase-Met-Signalvermittlung die Aktivität der Hippo-Komponente YAP im basalem Brustkrebs verstärkt. Weitere Analysen zeigten erhöhte YAP-Aktivität in den Krebsstammzell-Populationen. Durch Verwendung genetischer und pharmakologischer Methoden konnte ich zeigen, dass die Interferenz mit YAP die Tumor-Bildung verzögert und die luminal-basale Transdifferenzierung verhindert sowie das Krebsstammzell-Überleben reduziert. Gen-Expressions-Analysen von YAP-Knockout-Brustdrüsen zeigten eine starke Reduzierung der Expression der β-Catenin-Zielgene, was indiziert, dass YAP für nukleare β-Catenin-Aktivität essentiell ist. Ich habe weiter gefunden, dass nukleares YAP mit β-Catenin und TEAD4 interagiert und an gemeinsamen regulatorischen Gene-Regionen überlappt. Die Analyse von proteomischen Daten von primären Brustkarzinomen des Menschen zeigte eine signifikante Hoch-Regulation der YAP-Signatur in basalem im Vergleich zu andern Brustkarzinom-Typen, was suggeriert, dass YAP-Aktivität auf den basalen Brustkrebs limitiert ist. Unsere Daten beleuchten die Wichtigkeit von YAP als essentiellen Tumor-Initiator und Krebs-Stammzell-Regulator beim basalen Brustkrebs und zeigt, dass dessen Aktivität als Prognose-Faktor wichtig ist, wenn man basalen mit luminalem Brustkrebs vergleicht. Dies suggeriert, dass Behandlung des YAP/TEAD4/β-Catenin-Komplexes mit neuen, spezifischen Pharmaka, die die Wissenschaftler in Akademie- und Industrie-Instituten im Moment entwickeln, eine potentielle therapeutische Richtung darstellen, um basalen Brustkrebs in der Zukunft zu behandeln. Dies ist der wichtigste Aspekt meiner Doktorarbeit. / In various cancer types, targeting cancer stem cells (CSCs) can serve as an effective approach for limiting therapy resistance and metastasis. While basal breast cancers encompass cells with CSC features, rational therapies remain poorly established. Here, I show that receptor tyrosine kinase (RTK) Met signalling promotes the activity of the Hippo component YAP in basal breast cancer. Further analysis revealed enhanced YAP activity within the CSC population. Utilising both genetic and pharmaceutical approaches, I show that interference of YAP activity delays tumour formation, prevents luminal to basal trans-differentiation and reduces CSC survival. Gene expression analysis of YAP knock-out mammary glands revealed a strong decrease in β-catenin target genes, suggesting that YAP is required for nuclear β-catenin activity. Mechanistically, I find that nuclear YAP interacts and overlaps with β-catenin and TEAD4 at common gene regulatory regions. Analysis of proteomic data from primary breast cancer patients identified significant upregulation of the YAP signature in basal compared to other breast cancers, suggesting that YAP activity is limited to basal breast cancers. Our data highlight the importance of YAP as a crucial tumour initiator and cancer stem cell regulator in basal breast cancer and demonstrates that its activity has prognostic value, when comparing basal with luminal breast cancers. This suggests that targeting the YAP/TEAD4/β-catenin complex through specific new drugs, which researchers in academia and industry are presently developing, is a potential therapeutic avenue for treating basal breast cancers in the future. This is the most important aspect of my thesis.

Einleitung: Brustkrebspatientinnen sind im Rahmen ihrer Erkrankung in klinisch relevantem Ausmaß psychisch belastet. Die Stärke der Belastung wird durch verschiedene Faktoren determiniert. Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung des Zusammenhangs der psychischen Belastung mit Erwerbstätigkeit und dem Vorhandensein eigener Kinder unter Einbeziehung der Zeit seit Diagnosestellung. Material und Methodik: Im Rahmen einer randomisierten klinischen Studie wurden 724 Brustkrebspatientinnen im Alter von 18–65 Jahren im kurativen Stadium mit einer Zeit seit Diagnosestellung von 0–12 Monaten hinsichtlich ihrer psychischen Belastung (Ängstlichkeit und Depressivität) mit der Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) beurteilt. In uni- und multivariaten Analysen wurde der Zusammenhang von Ängstlichkeit und Depressivität mit den Variablen Erwerbstätigkeit, Elternschaft und Zeit seit Diagnosestellung geprüft. Ergebnisse: Patientinnen mit längerer Zeit seit Diagnosestellung (4–12 Monate) zeigen geringere Werte für Ängstlichkeit (6,28) als die Patientinnen, bei denen die Diagnosestellung erst 0–3 Monate zurück liegt (7,24; p < 0,01). Zwischen Elternschaft und Ängstlichkeit gibt es keinen eindeutigen Zusammenhang. Das Alter der Kinder ist entscheidend. Auch unter Kontrolle des Lebensalters der Patientinnen zeigt sich Ängstlichkeit bei Frauen mit Kindern unter 16 Jahren signifikant höher (7,84) als bei kinderlosen Patientinnen (6,42) oder solchen mit Kindern ab 16 Jahren (6,87; p = 0,04). Erwerbslose Frauen zeigen signifikant höhere Depressivitätswerte als alle anderen Studienteilnehmer (p = 0,02). Wechselwirkungen zwischen den untersuchten Variablen treten nicht auf. Schlussfolgerung: Zwischen der Zeit seit Diagnosestellung, dem Erwerbsstatus sowie dem Vorhandensein eigener Kinder und psychischen Belastung bei Brustkrebspatientinnen ergeben sich differenzielle Zusammenhänge. Bei der Erfassung der psychischen Belastung im 1. Jahr nach der Diagnosestellung sollte besondere Aufmerksamkeit auf erwerbslose Patientinnen und Patientinnen mit jüngeren Kindern gerichtet werden.:1 Einführung in die Thematik.................................................................................................4 1.1 Psychische Belastungen bei onkologischen Patienten..........................................................4 1.1.1 Entstehung und allgemeine Risikofaktoren psychischer Erkrankungen bei Tumorpatienten.....4 1.1.2 Folgen ....................................................................................................................................6 1.1.2.1 Folgen psychischer Komorbidität für Tumorpatienten.............................................................6 1.1.2.2 Folgen psychischer Komorbidität für das Gesundheitssystem..................................................6 1.1.3 Defizite in der Erkennung und Ursachen.................................................................................8 1.2 Psychische Belastung bei Brustkrebspatientinnen ..............................................................9 1.2.1 Epidemiologie von Brustkrebs in Deutschland........................................................................9 1.2.2 Epidemiologie komorbider psychischer Störungen bei Brustkrebspatientinnen........................9 1.2.3 Risikofaktoren für Ängstlichkeit und Depressivität bei Brustkrebspatientinnen .......................9 1.2.3.1 Soziodemografische und psychosoziale Risikofaktoren.........................................................10 1.2.3.2 Krankheits- und behandlungsbezogene Risikofaktoren..........................................................10 1.2.3.3 Erwerbstätigkeit ...................................................................................................................11 1.2.3.4 Eigene Kinder ......................................................................................................................12 1.2.3.5 Zeit seit Diagnosestellung.....................................................................................................13 1.3 Zusammenfassende Betrachtung der Studienlage.............................................................15 1.4 Ableitung der Fragestellung und Zielstellung ...................................................................15 2 Publikation „Children and employment- Resource or stressors after Breast Cancer?“ ......17 3 Zusammenfassung der publikationsbasierten Dissertation ..............................................25 3.1 Fragestellung........................................................................................................................25 3.2 Ausgangssituation ................................................................................................................26 3.3 Methoden .............................................................................................................................26 3.4 Ergebnisse............................................................................................................................26 3.5 Zusammenfassung der Arbeit und der Ergebnisse .................................................................27 3.6 Praxisimplikation .................................................................................................................28 4 Anlagen ...............................................................................................................................30 4.1 Tabellen- und Abbildungsverzeichnis ...................................................................................30 4.2 Literaturverzeichnis ..............................................................................................................31 4.3 Erklärung über die eigenständige Abfassung der publikationsbasierten Dissertation..............35 4.4 Lebenslauf............................................................................................................................36 4.5 Danksagung..........................................................................................................................38 / Introduction: Breast cancer patients suffer clinically relevant levels of psychological stress because of their disease. Various factors can affect the level of stress experienced. This study aimed to investigate the relationship between the level of psychological stress and employment and children, including time since diagnosis. Material and Methods: A randomised clinical study was done of 724 breast cancer patients aged between 18 and 65 years; all were in the curative stage of disease and had been diagnosed 0–12 months previously. Patients were investigated for their levels of psychological stress (anxiety and depression) using the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS). The relationship between anxiety and depression and the variables "employment", "parenthood" and "time since diagnosis" were investigated, using univariate and multivariate analysis. Results: Patients with a longer time since diagnosis (4–12 months) were found to have lower levels of anxiety (6.28) compared to patients who had been diagnosed only 0–3 months previously (7.24; p < 0.01). There was no unambiguous relation between parenthood and anxiety. The age of the children was crucial. Even when results were controlled for patient age, the anxiety levels of women with children below the age of 16 years were significantly higher (7.84) compared to patients without children (6.42) or patients whose children were older than 16 years (6.87; p = 0.04). Women who were not employed had significantly higher levels of depression compared to all other participants in the study (p = 0.02). No reciprocal effects were found between investigated variables. Conclusion: We found a differentiated relationship between the variables "time since diagnosis", "employment" and "children" and the level of psychological stress experienced by breast cancer patients. When determining the level of psychological stress in the 1st year after diagnosis, particular attention should be paid to patients who are not employed and patients with children below the age of 16 years.:1 Einführung in die Thematik.................................................................................................4 1.1 Psychische Belastungen bei onkologischen Patienten..........................................................4 1.1.1 Entstehung und allgemeine Risikofaktoren psychischer Erkrankungen bei Tumorpatienten.....4 1.1.2 Folgen ....................................................................................................................................6 1.1.2.1 Folgen psychischer Komorbidität für Tumorpatienten.............................................................6 1.1.2.2 Folgen psychischer Komorbidität für das Gesundheitssystem..................................................6 1.1.3 Defizite in der Erkennung und Ursachen.................................................................................8 1.2 Psychische Belastung bei Brustkrebspatientinnen ..............................................................9 1.2.1 Epidemiologie von Brustkrebs in Deutschland........................................................................9 1.2.2 Epidemiologie komorbider psychischer Störungen bei Brustkrebspatientinnen........................9 1.2.3 Risikofaktoren für Ängstlichkeit und Depressivität bei Brustkrebspatientinnen .......................9 1.2.3.1 Soziodemografische und psychosoziale Risikofaktoren.........................................................10 1.2.3.2 Krankheits- und behandlungsbezogene Risikofaktoren..........................................................10 1.2.3.3 Erwerbstätigkeit ...................................................................................................................11 1.2.3.4 Eigene Kinder ......................................................................................................................12 1.2.3.5 Zeit seit Diagnosestellung.....................................................................................................13 1.3 Zusammenfassende Betrachtung der Studienlage.............................................................15 1.4 Ableitung der Fragestellung und Zielstellung ...................................................................15 2 Publikation „Children and employment- Resource or stressors after Breast Cancer?“ ......17 3 Zusammenfassung der publikationsbasierten Dissertation ..............................................25 3.1 Fragestellung........................................................................................................................25 3.2 Ausgangssituation ................................................................................................................26 3.3 Methoden .............................................................................................................................26 3.4 Ergebnisse............................................................................................................................26 3.5 Zusammenfassung der Arbeit und der Ergebnisse .................................................................27 3.6 Praxisimplikation .................................................................................................................28 4 Anlagen ...............................................................................................................................30 4.1 Tabellen- und Abbildungsverzeichnis ...................................................................................30 4.2 Literaturverzeichnis ..............................................................................................................31 4.3 Erklärung über die eigenständige Abfassung der publikationsbasierten Dissertation..............35 4.4 Lebenslauf............................................................................................................................36 4.5 Danksagung..........................................................................................................................38

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Krebs ist die zweithäufigste Todesursache weltweit und zählt damit zu den größten Plagen der Menschheit. Jährlich sterben Menschen an den Folgen bösartiger Tumore und stellen Ärzte vor scheinbar unlösbare Aufgaben. Um Krebsgeschwüre effizient bekämpfen oder sogar vollständig beseitigen zu können, ist es enorm wichtig diese früh genug zu diagnostizieren. Oft stellt jedoch genau das in der Praxis ein großes Problem dar und Tumore werden erst dann als solche erkannt, wenn das Zellwachstum schon sehr weit fortgeschritten ist. Eine große Chance für die frühzeitige Erkennung von Krebs bieten unterdessen Deep Learning Algorithmen. Die vorliegende Seminararbeit stellt diese Verfahren und ihre Anwendung in der Krebsdiagnostik vor. Es wird hierbei genauer auf Convolutional Neural Networks eingegangen, die besonders gut geeignet für die Analyse von Gewebebildern sind und unter anderem auch im System von Google's DeepMind zum Einsatz kommen. Die Arbeit analysiert Chancen und Risiken des Einsatzes von Deep Neural Networks bei der Diagnose von bösartigen Tumoren und verschafft dem Leser damit einen ganzheitlichen Überblick über die Anwendung von Deep Neural Networks im Bereich der Onkologie.:1 Einleitung 2 Vom Neuronalen Netz zum Deep Learning Algorithmus 2.1 Grundlagen Künstlicher Neuronaler Netze 2.1.1 Allgemeiner Aufbau 2.1.2 Das Neuron als Grundbaustein 2.1.3 Lernen in neuronalen Netzen 2.1.4 Loss Function und Optimizer 2.2 Convolutional Neural Networks 2.2.1 Convolutional Layer 2.2.2 Pooling Layer 2.2.3 Fully Connected Layer 2.2.4 Lernen und Aktivierung in CNN’s 3 DeepMind als Deep Learning Multitalent 3.1 Bisherige Erfolge 3.2 DeepMind Health 4 Chancen und Risiken in der Krebsdiagnostik 4.1 Aktueller Stand der Brustkrebsdiagnostik 4.2 Chancen von Deep Learning Algorithmen 4.3 Ethische Risiken 4.3.1 False Positives 4.3.2 False Negatives 4.4 Fazit der Risikoanalyse 5 Ausblick

In den westlichen Industrieländern ist Brustkrebs die häufigste krebsbedingte Todesursache bei Frauen. Bei der Diagnose von Brustkrebs ist für bestimmte Fragestellungen die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) eine wichtige Ergänzung zur Mammographie und Sonographie. Die derzeit eingesetzten PET-Tracer 2-[18F]Fluor-2-desoxy-D-Glucose (FDG) und 16a-[18F]Fluor-17b-estra--diol (FES) können Mammakarzinome bzw. deren Metastasen nicht mit 100%iger Sicherheit nachweisen. Aus diesem Grund wurde eine [18F]-markierte Verbin-dung entwickelt, die möglicherweise die diagnostische Sicherheit bei Brustkrebs erhöhen kann: [18F]16a-Fluorestradiol-3,17b-disulfamat ([18F]FESDS). [18F]FESDS sollt dabei an Estronsulfatase binden, die in Mammakarzinomen signifikant höher exprimiert wird. Es wurde geprüft, ob [18F]FESDS für die Positronen-Emissions-Tomographie eignet ist. Die Ergebnisse zeigten, dass die Estronsulfatase nicht das alleinige Target von [18F]FESDS darstellt. Auch die Carboanhydrase hat eine sehr hohe Affinität zu dem potentiellen Tracer. Durch selektive Hemmung der Carboanhydrase mit Azetazolamid konnte jedoch in vitro die Estronsulfatase dargestellt werden. In vivo ist es nicht gelungen, mit [18F]FESDS die Estronsulfatase bei vorliegender Carboanhydrase-Hemmung besser darzustellen. Die Daten deuten darauf hin, dass eine Darstellung der Estronsulfatase mit der PET weder mit dem Radiotracer [18F]FESDS allein noch bei Koinjektion von [18F]FESDS mit Azetazolamid (zur CA-Hemmung) möglich ist.

Brustkrebs ist mit weltweit fast 2 Millionen Neuerkrankungen jährlich (Stand 2020) das am häufigsten diagnostizierte Malignom bei Frauen im gebärfähigen Alter. Patientinnen im jugendlichen und jungen Erwachsenenalter (AYA) sind hierbei oft mit sexualitätsbezogenen Problemen konfrontiert, die nur selten in der onkologischen Routineversorgung angesprochen werden und wenig Beachtung finden. In der vorliegenden Studie wurden 139 Brustkrebspatientinnen im Alter von 18 bis 39 Jahre zu zwei verschiedenen Zeitpunkten mit einem Abstand von einem Jahr über die Zufriedenheit und den Unterstützungs-bedarf in den Bereichen der Sexualität, Fertilität, Familienplanung, Familienleben und Partnerschaft befragt. Ziel unserer Studie war es, anhand der Einschätzung der Veränderungen in den verschiedenen Bereichen Daten bereitzustellen, die dazu genutzt werden können, die multimodale, interdisziplinäre Betreuung der Betroffenen in medizinischer und psychosozialer Sicht auf die Bedürfnisse der Patientinnen anzupassen und zu verbessern. Generell wurde festgestellt, dass ein geringes Level an Zufriedenheit mit hohem Unterstützungsbedarf einhergeht. Über unseren Beobachtungszeitraum von einem Jahr zeigten sich die Patientinnen eher zufrieden in den Bereichen Partnerschaft und Familienleben, während sie mit ihrer Sexualität und Familienplanung eher unzufrieden waren. Letzteres steht in engem Zusammenhang mit fertilitätserhaltenden Maßnahmen aufgrund der potentiell fruchtbarkeits-schädigenden Nebenwirkungen der onkologischen Therapie. Junge Betroffene sollten hier noch weit-reichender beraten und unterstützt werden. Besonders Frauen, deren Familienplanung noch nicht ab-geschlossen ist, benötigen vor Beginn der Behandlung aktiv Informationen und Unterstützungsbedarf.:Inhaltsverzeichnis 1. Abkürzungsverzeichis 4 2. Einleitung 5 2.1 Das Mammakarzinom 5 2.1.1 Epidemiologie 5 2.1.2 Ätiologie 6 2.1.3 Klinik des Mammakarzinoms 6 2.1.4 Lokalisation und Metastasierung 7 2.1.5 Diagnostik 8 2.1.6 Therapie 9 2.2 Das Leben mit Brustkrebs (physische, psychische und soziale Faktoren) 11 2.2.1 Lebensqualität bei Brustkrebspatientinnen 11 2.2.2 Krebs und Psyche 12 2.2.3 Krebs und Sexualität 13 2.2.4 Krebs und Fertilität 14 2.2.5 Sexualität und Partnerschaft 16 2.3 Forschungsfragen 18 2.4 Literaturverzeichnis 19 3. Publikation 24 4. Zusammenfassung 35 4.1 Einführung 35 4.2 Methodik 36 4.3 Ergebnisse 37 4.4 Diskussion 38 5. Anlagen 40 5.1 Spezifizierung des eigenen Beitrags 40 5.2 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 41 5.3 Danksagung 42

Anhand einer Analyse von deutschen Zeitungsartikeln, welche sich jeweils mit den Themen Brust- oder Lungenkrebs beschäftigen, wird in dieser Dissertation die Bedeutung von Prävention herausgearbeitet. Im Fokus der Fragestellung steht hierbei, wie sehr die Gesamtberichterstattung beider Krankheiten durch das Thema Prävention beeinflusst wird, ob ihre Prävention vorwiegend als positiv oder kritisch bewertet wird und wie sich die Präventionsschwerpunkte bei Brust- und Lungenkrebs unterscheiden. Hierzu werden 1020 Zeitungsartikel aus zwei Tageszeitungen und einem Wochenmagazin Themenbereichen zugeordnet und quantitativ verglichen. Anschließend werden die Artikel, bei denen der thematische Schwerpunkt auf der Prävention liegt, mittels einer Frameanalyse qualitativ ausgewertet.:Inhaltsverzeichnis Abbildungsverzeichnis............................................................................................................... 2 Bibliographische Beschreibung.................................................................................................. 3 1 Einleitung und Theorie ....................................................................................................... 4 1.1 Forschungsstand ................................................................................................................ 6 1.2 Zum Begriff der ‚Prävention‘ ........................................................................................... 9 1.3 Die Bewertung der Prävention im politischen und wissenschaftlichen Diskurs ......... 10 1.4 Unterschiede und Gemeinsamkeiten von Brust- und Lungenkrebs ............................. 13 2 Forschungsfragen und Thesen.......................................................................................... 16 2.1 Der Einfluss von Präventionsstrategien auf die Berichterstattung über Krebs ........... 16 2.2 Brustkrebs durch Zufall und Lungenkrebs durch Rauchen? ........................................ 18 2.3 Zwischen Präventionspflicht und Präventionskritik ..................................................... 19 3 Methodisches Vorgehen ................................................................................................... 20 3.1 Auswahl der Zeitungen ................................................................................................... 20 3.2 Auswahl der Artikel ........................................................................................................ 22 3.3 Zuordnung zu Textgruppen ............................................................................................ 23 3.4 Zuordnung zu journalistischen Darstellungsformen ..................................................... 25 3.5 Begründung der Methoden ............................................................................................. 27 3.6 Zuordnung zu Themen mittels induktiver Kategorisierung nach Mayring ................. 27 3.7 Frameanalyse des Screening- und des Raucherdiskurses ............................................. 29 4 Ergebnisse ......................................................................................................................... 32 4.1 Anzahl der aufgenommenen Artikel und Zuordnung zu Textgruppen ........................ 32 4.2 Journalistische Darstellungsformen ............................................................................... 34 4.3 Zuordnung zu Themen .................................................................................................... 35 4.3.1 Themenverteilung bei Brustkrebs ..................................................................... 35 4.3.2 Themenverteilung bei Lungenkrebs.................................................................. 38 4.3.3 Vergleich der Themenverteilungen bei Brust- und Lungenkrebs ................... 41 4.4 Der Brustkrebs-Screening-Diskurs ................................................................................ 44 4.4.1 Frames des Brustkrebs-Screening-Diskurses ................................................... 44 4.4.2 Der Screening-Diskurs im zeitlichen Verlauf .................................................. 54 4.4.3 Das Brustkrebs-Screening in der SZ und der FAZ im Vergleich ................... 58 4.5 Der Raucher-Diskurs ....................................................................................................... 60 5 Diskussion ......................................................................................................................... 73 5.1 Zusammenfassung der Ergebnisse mit Bezug auf die Thesen ..................................... 73 5.2 Persönliches Fazit ............................................................................................................ 77 Zusammenfassung ..................................................................................................................... 80 Literaturverzeichnis.................................................................................................................. 81 Selbständigkeitserklärung ......................................................................................................... 87 Lebenslauf................................................................................................................................. 88 Danksagung ............................................................................................................................... 89

Einer der Gründe für das Scheitern derzeitiger Behandlungsmethoden beim Brustkrebs ist die Resistenz gegenüber der angewandten Chemotherapie. Eine große Rolle bei der Entstehung der Multiplen Medikamentenresistenz spielt das MDR1-Gen und sein Genprodukt, das P-Glykoprotein. Das Y-Box-Protein YB-1 reguliert die Expression des MDR1-Gens; eine Überexpression und nukleäre Lokalisation von YB-1 geht im Brustkrebs mit einer gesteigerten P-Glykoprotein Expression einher. In dieser Arbeit wurden Gewebeproben von 83 Brustkrebspatientinnen auf eine YB-1 Überexpression im Tumor und im peritumoralen Epithel untersucht. YB-1 wurde mittels der immunhistochemischen APAAP-Methode an Formalin-fixierten, in Paraffin eingebetteten Brustkrebsgewebeproben nachgewiesen. Die klinische Relevanz der YB-1 Expression wurde untersucht, indem sie mit dem klinischen Verlauf in einem mittleren Beobachtungszeitraum von 61 Monaten und etablierten biologischen Tumorfaktoren wie Lymphknotenstatus, histologisches Grading, Tumorgröße, Hormonrezeptorstatus, uPA und PAI-1 verglichen wurde. In der Kohorte der Patientinnen mit einer postoperativen adjuvanten Chemotherapie zeigte sich eine 5-Jahres-Rezidivrate von 68 % bei einer hohen YB-1 Expression im Tumor und eine Rückfallrate von 39 % bei einer niedrigen YB-1 Expression. Unter Beachtung auch der YB-1 Expression im peritumoralen Epithel konnte ein noch größerer Unterschied hinsichtlich der 5-Jahres-Rezidivrate festgestellt werden. Diese betrug bei Patientinnen mit einer hohen YB-1 Expression 66 %, während bei Patientinnen mit einer niedrigen YB-1 Expression im Nachbeobachtungszeitraum kein Rezidiv festgestellt wurde. Bei der Gegenüberstellung der 5-Jahres-Rezidivraten in der Kohorte der Patientinnen ohne Zytostatikatherapie zeigte sich eine Rückfallrate von 30 % bei einer hohen YB-1 Expression und eine Rückfallrate von 0 % bei einer niedrigen YB-1 Expression. Eine hohe YB-1 Expression war demnach in beiden Kohorten mit einer schlechteren klinischen Prognose assoziiert. Das Ergebnis in der Gruppe der Patientinnen ohne postoperative Chemotherapie zeigt, dass YB-1 mit der Tumoraggressivität beim Brustkrebs korreliert. Eine Korrelation zwischen der YB-1 Expression und den etablierten prognostischen Faktoren Lymphknotenstatus, Tumorgröße und histologisches Grading konnte nicht festgestellt werden. Es wurde jedoch eine signifikante negative Korrelation zwischen der YB-1 Expression und dem Hormonrezeptorstatus und eine positive Korrelation zwischen YB-1 und den Faktoren uPA und PAI-1 gefunden. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass YB-1 eine klinische Relevanz besitzt mit Hinblick sowohl auf eine prognostische als auch eine prädiktive Bedeutung bei der Identifikation von Hoch-Risiko-Patientinnen im Brustkrebs in Ab- und Anwesenheit einer postoperativen Chemotherapie. / Intrinsic or acquired resistance to chemotherapy is one of the reasons for failure of current treatment regimens in breast cancer patients. P-glycoprotein and its gene mdr1 plays a major role in the development of a multi-drug resistant tumor phenotype. The Y-box protein YB-1 regulates the expression of mdr1. In human breast cancer, overexpression and nuclear localization is associated with upregulation of P-glycoprotein. In this study, tissues of 83 breast cancer patients have been analyzed with regard to YB-1 overexpression in tumor tissue and in surrounding benign breast epithelial cells. YB-1 has been detached by the immunohistochemical APAAP-method using formalin-fixed, paraffin-embedded breast cancer tissues. Clinical relevance of YB-1 expression was analyzed by comparing it with clinical outcome after a median follow-up of 61 months and with tumor biological factors lymph-node status, tumor size, histological grading, hormone-receptor status and the factors uPA and PAI-1. In patients who received postoperative chemotherapy, the 5-year-relapse rate was 68% in patients with high YB-1 expression in tumor cells and 39% in patients with low expression. With regard to YB-1 expression in surrounding benign breast epithelial cells, the 5-year-relapse rate was 66% in patients with high YB-1 expression whereas in patients with low expression no relapse has been observed so far. YB-1 thus indicates clinical drug resistance in breast cancer. In patients who received no chemotherapy, the 5-year-relapse rate was 30% in patients with high YB-1 expression whereas in patients with low YB-1 expression no relapse occurred. YB-1 thus correlates with breast cancer aggressiveness. In both groups high YB-1 expression was associated with poor clinical outcome. A correlation between YB-1 and tumor biological factors lymph-node status, tumor size and histological grading has not been found. But a significant negative correlation has been observed between YB-1 and hormone-receptor status and a positive correlation between YB-1 and uPA and PAI-1. This dissertation could show the clinical relevance of YB-1 with regard to a prognostic and predictive significance by identifying a high-risk group of breast cancer patients both in presence and absence of postoperative chemotherapy.