Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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L'AVC entraîne des séquelles qui incluent les déficits cognitifs pouvant nuire à la reprise des activités. Les objectifs de cette thèse étaient de: 1) comparer le niveau de participation sociale et de 2) suivre son évolution chez des personnes âgées ayant subi un AVC en fonction de la présence de déficits cognitifs; ainsi que 3) d'explorer le type d'aide apporté par les proches-aidants pour optimiser la participation sociale en fonction des déficits cognitifs présents. Cette étude suit un devis mixte. Pour le volet quantitatif (objectifs 1 et 2), 197 personnes âgées ayant subi un AVC ont été évaluées à trois moments après leur retour à domicile, soit trois semaines, trois mois et six mois suivant le congé d'une des structures de services suivantes: centre hospitalier de courte durée (CHCD), unité de réadaptation fonctionnelle intensive (URFI) ou hôpital de jour (HJ). La participation sociale a été mesurée avec la version abrégée de la Mesure des habitudes de vie (MHAVIE 3.1). La présence de déficits cognitifs a été déterminée à partir des résultats obtenus aux tests de mémoire (Weschler), perception visuelle (Motor Free Visual Perceptual Test - version verticale (MVPT-V)), fonctions exécutives (Stroop version Victoria: inhibition), attention visuelle (Test des cloches), et langage (Boston Naming Test: dénomination; version abrégée du Token Test: compréhension et Test de lecture du protocole Montréal-Toulouse: lecture). Des ANOVAS, tests-t, Mann-Whitney et ANCOVAS ont été utilisés. Des entrevues semi-structurées avec 12 proches-aidants ont permis d'identifier les types d'aide apportés et leurs motifs pour optimiser la participation sociale. Les analyses ont été faites selon l'approche de Miles et Huberman (2003). Après ajustement pour les symptômes dépressifs, le temps écoulé depuis l'AVC et les comorbidités, les données prouvent que les déficits de mémoire affectent la communication (p=0,006) et les loisirs (p=0,032). Pour leur part, les déficits de perception visuelle restreignent la nutrition (p=0,019), la communication (p=0,004) et les responsabilités (p<0,0005). Le niveau de réalisation des domaines de la communication (p<0,0005), des responsabilités (p<0,0005), de la vie communautaire (p=0,001) et des loisirs (p=1,021) est limité par les déficits de langage. Enfin, les résultats suggèrent que l'attention visuelle et la composante d'inhibition des fonctions exécutives ne restreignent pas la participation sociale. Par ailleurs, au cours des six premiers mois suivant le retour à domicile, l'évolution de la participation sociale ne diffère entre les personnes intactes et atteintes que pour le langage et les fonctions exécutives et ce, pour trois domaines des rôles sociaux: relations interpersonnelles, vie communautaire et responsabilités. Une grande variété de types d'aide a été décrite par les proches-aidants pour optimiser la participation sociale en fonction des déficits cognitifs présents chez la personne ayant subi un AVC. Les types d'aide apportés par les proches-aidants incluent la stimulation, la supervision, l'enseignement, la réparation, le soutien émotionnel, l'assistance physique, l'évitement de situations, la substitution et la non-intervention volontaire. Cette étude contribue à cibler les domaines de participation sociale pouvant être restreints par des déficits cognitifs et optimiser le partenariat entre les proches-aidants et les intervenants de réadaptation pour promouvoir la participation des personnes ayant des déficits cognitifs consécutifs à un AVC.

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La polymicrogyrie est un type de malformation corticale dans laquelle on retrouve un excès de gyrations et une surface corticale irrégulière. La polymicrogyrie peut être provoquée par des causes environnementales ou génétiques. C'est ces dernières auxquelles nous nous sommes intéressés et que nous avons étudié afin d'approfondir nos connaissances sur les bases génétiques de la polymicrogyrie. Nous traitons trois projets qui se situent à trois niveaux de recherche différents : étude d'un gène dont la pathogénicité est établie pour le premier, étude de gènes candidats pour le deuxième et recherche de nouveaux gènes candidats pour le troisième. Dans le premier projet, nous avons réussi à prouver l'implication du gène NHEJ1 dans le développement du cortex cérébral. Nous avons montré, grâce à l'ARN interférence in utero que la dérégulation de Nhej1 chez le rat perturbe la migration neuronale, déclenche un phénomène de mort neuronale massive et désorganise les couches corticales. Dans le deuxième projet, après une étude par hybridation génomique comparative sur puce d'ADN, nous avons identifié une duplication dans la région 1p36 chez un patient présentant une polymicrogyrie bilatérale. Nous avons montré que cette duplication casse le gène ENO1 et diminue son expression. L'expression spatio-temporelle d'ENO1 est en accord avec un rôle de celui-ci pendant le développement cérébral. Nous avons également montré que la diminution de l'expression du gène Eno1 perturbe la migration neuronale radiale. / Polymicrogyria is a cortical malformation characterized by excessive gyration and an irregular cortex surface. Environmental and genetic causes can be responsible for this disorder. Our principal aim was to better understand the genetic basis of polymicrogyria. Three projects were conducted. The first focused on the NHEJ1 gene. Using RNA interference and in utero electroporation, we showed that deregulation of NHEJ1 disrupts neuronal migration, triggers massive neuronal cell death and disorganizes the cortical layers. In the second project, we identified by comparative genomic hybridization microarray, a duplication in the 1p36 region in a patient with bilateral polymicrogyria. We have shown that this duplication breaks the ENO1 gene and reduces its expression. The spatio-temporal expression of ENO1 and the fact that its deregulation disrupts neuronal migration indicates that ENO1 is a good candidate gene for cortical development. Finally, in the third project, we identified by exome sequencing of familial cases of bilateral polymicrogyria, one coding variation in the GABRA3 gene. Our work allowed us to generate new knowledge for several candidate genes for polymicrogyria.

Le gliome infiltrant du tronc cérébral (en anglais “diffuse intrinsic pontine glioma”, DIPG) est une tumeur pédiatrique rare et très agressive. La durée moyenne de survie après diagnostic est inférieure à un an. Une caractéristique génétique majeure des DIPG est la mutation de l’histone H3 (H3K27M). L’évolution des connaissances en épigénétique a permis de concevoir des inhibiteurs de régulateurs épigénétiques capables de modifier, voire de contrebalancer, l’effet de cette mutation. Ainsi, le panobinostat (PS), un inhibiteur des histone-désacétylases, diminue la croissance cellulaire et conduit à la mort des cellules de DIPG in vitro et in vivo. Son efficacité est en cours d'évaluation dans des essais cliniques. Mon projet de thèse avait pour objectif de déterminer le rôle d’EBP50 et d’IRSp53, deux protéines spécifiquement dérégulées dans les lignées de DIPG après traitement des cellules par le PS. EBP50 est connue pour intervenir dans la progression tumorale mais sa dualité de fonction, à la fois oncogène et suppresseur de tumeur, nous a conduits à étudier plus précisément son rôle dans les cellules de DIPG. IRSp53 a été peu étudiée dans les cancers solides, bien qu'elle semble jouer un rôle important dans la motilité cellulaire et l’invasion. La diminution de l’expression d’IRSp53 et d’EBP50 par ARN interférence dans des lignées DIPG induit la mort des cellules par apoptose et bloque leur croissance ainsi que leur motilité cellulaire, ce qui suggérerait que ces deux protéines sont oncogéniques dans ce modèle. De plus, la localisation cytoplasmique et nucléaire d’EBP50 semble en accord avec son rôle pro-oncogénique dans les cellules de DIPG. En étudiant in vitro l’effet d’un traitement combinatoire du PS avec des inhibiteurs de l’expression d’EBP50 ou d’IRSp53, j’ai mis en évidence une augmentation de la sensibilité des cellules de DIPG au traitement par le PS. Enfin, j’ai validé le traitement ciblant EBP50 in vivo dans un modèle préclinique d’embryon de poulet. En conclusion, ces deux protéines constituent de nouvelles cibles thérapeutiques dans les DIPG et un moyen d’augmenter l’efficacité du PS. / Diffuse Intrinsic Pontine Glioma (DIPG), is a rare and highly aggressive pediatric tumor. The average survival time after diagnosis is less than one year. A major genetic characteristic of this disease is the mutation of histone H3 (H3K27M). The evolution of knowledge in epigenetics has made it possible to design epigenetic regulatory inhibitors able to modify, or even offset, the effect of this mutation. For example, panobinostat (PS), a histone deacetylase inhibitor, reduces cell growth and induces DIPG cell death, both in vitro and in vivo. Its effectiveness is currently being evaluated in clinical trials. My thesis project aimed at determining the role of two proteins, EBP50 and IRSp53, deregulated in different DIPG cell lines after treatment with PS. EBP50 has already been described as involved in tumor progression but its dual function, both oncogenic and tumor suppressor, has led us to further investigate its role in the DIPG cells. IRSp53 has been poorly studied in solid cancers, though it plays an important role in cell motility and invasion. Down-regulation by RNA silencing of these two proteins in DIPG cell lines induces apoptosis, decreases cell growth and motility, leading us to the hypothesis that these two proteins are oncogenic proteins. In addition, the cytoplasmic and nuclear localization of the EBP50 protein is consistent with its oncogenic role in DIPG cells. Then, I investigated the effect of combinatorial therapy that associates PS with EBP50 or IRSp53 expression inhibitors. My results show an increase in the antitumor effect in vitro for both proteins but also in vivo for EBP50, in a preclinical model, the chicken embryo. In conclusion, these two proteins could be the targets of new treatments for DIPG tumors in combination with PS to enhance its efficacy.