La drépanocytose est une hémoglobinopathie aux formes et aux sévérités cliniques très hétérogènes qui affectent de nombreux organes chez les patients touchés. Pour cette raison le terme de syndrome drépanocytaire majeur est généralement employé. Tous les syndromes drépanocytaires majeurs ont en commun une mutation ponctuelle du gène β-globine appelée mutation βs . Cette mutation βs conduit à la synthèse de la protéine d'hémoglobine S (HbS) caractérisée par sa capacité à polymériser dans sa forme désoxygénée. La polymérisation de l'HbS est l'élément déclencheur de la falciformation du globule rouge et conduit à de nombreuses altérations hématologiques et hémorhéologiques. Ces dernières sont à l'origine de troubles de l'hémodynamique, de l'oxygénation sanguine et de la perfusion tissulaire en oxygène. Il en résulte de nombreuses complications aigues (crise vaso-occlusive, accident vasculaire cérébral, syndrome thoracique aigu etc.) et/ou chroniques (glomérulopathie, ostéonécrose de la tête fémorale etc.) causés par un défaut d'oxygénation des tissus. / Sickle cell anemia is a hemoglobinopathy forms and severities very heterogeneous clinical affecting many organs in affected patients. For this reason the term major sickle cell syndrome is generally used. All major sickle cell syndromes have a common point mutation in the gene called β-globin mutation βs. This βs mutation leads to the synthesis of the protein hemoglobin S (HbS) is characterized by its ability to polymerize in its deoxygenated form. The polymerization of HbS is the trigger for the sickling of red blood cells and leads to many Hematological and hemorheological. These are at the origin of disorders hemodynamics, blood oxygenation and tissue perfusion with oxygen. This results in many acute complications (vaso-occlusive crisis, stroke, acute chest syndrome, etc..) And / or chronic (glomerulopathy, osteonecrosis of the femoral head etc.). Caused by a defect of tissue oxygenation.

Implication de l’oxygénation cérébrale dans les limitations à l’exercice musculaire des personnes non-entraînées et sportifs d’endurance. L’objectif général de ce travail était de déterminer si l’oxygénation cérébrale était un facteur de la limitation à l’exercice de type aérobie. Dans un premier temps, nous nous sommes attachés à étudier le rôle de l’oxygénation cérébrale mesurée par la Spectroscopie dans le proche Infra-Rouge (NIRS) dans la limitation de l’exercice progressif maximal en rampe. Nous avons montré l’existence d’un seuil de déclin de l’oxygénation cérébrale associé au point de compensation respiratoire (RCP). L’amélioration de la performance avec une supplémentation d’O2 était liée au décalage de ce seuil à de plus hautes intensités d’exercice chez des sujets actifs (étude 1). Dans un second temps, nous avons montré que ce seuil de déclin de l’oxygénation, retrouvé aussi chez des sportifs entraînés en endurance apparaîssait à de plus hautes intensités d’exercice que chez des sujets non-entraînés (étude 2). Enfin, nous avons déterminé l’impact de l’hypoxémie artérielle induite par l’exercice (HIE) des sportifs d’endurance sur l’oxygénation cérébrale au cours d’un exercice maximal en rampe et d’un exercice de temps limite à charge constante. Nous avons ainsi montré que l’oxygénation cérébrale était augmentée avec la HIE suggérant un effet compensatoire à l’hypoxémie artérielle au cours de l’exercice progressif maximal en rampe. Ceci, n’existait pas au cours de l’exercice de temps limite ne supportant pas l’implication de l’oxygénation cérébrale dans ce type d’exercice (étude 3). Ces travaux ont donc mis en évidence l’implication de l’oxygénation cérébrale dans la limitation de l’exercice maximal en rampe chez des sujets actifs et des sportifs entraînés en endurance présentant ou pas une HIE. Toutefois, elle ne semble pas être un facteur majeur de limitation de l’exercice de temps limite. / Involvement of cerebral oxygenation in muscular exercice limitation in untrained and trained endurance men. A decrease in oxygen availability in the brain could be a physiological mechanism limiting aerobic fitness. We first studied the role of cerebral oxygenation measured by Near Infra-Red Spectroscopy (NIRS ) in maximal cycle ramp exercise limitation. We showed a cerebral oxygenation threshold decline associated with respiratory compensation point (RCP). This threshold appeared for higher exercise intensities -related to performance improvement with hyperoxia in untrained endurance men (study 1). Secondly , we showed that the cerebral oxygenation threshold in athletes occurred for higher sub-maximal exercise intensities than untrained (study 2). Finally , we determined the involvement of exercise-induced arterial hypoxemia (EIH) in endurance athletes on cerebral oxygenation during maximal cycle ramp exercice and exercice time to exhaustion. We showed that cerebral oxygenation was improved by EIH suggesting a compensatory effect of EIH during the maximal cycle ramp. This did not occur during exercise time to exhaustion, and does not support the involvment of cerebral oxygenation in this type of exercise (study 3). This work has therefore highlighted the involvement of cerebral oxygenation in maximal cycle ramp exercice limitation in untrained and trained endurance men with or without EIH. However, it was unlikely been the major factor limiting the exercise time to exhaustion.

La pratique régulière d’une activité physique (AP) est un important message de santé publique. L’AP améliore non seulement la santé cardiovasculaire via l’augmentation de la production de NO (nitric oxide) par l’endothélium vasculaire mais aussi la santé cérébrale via l’augmentation des taux de BDNF (brain-derived neurotrophic factor) dans le cerveau. Comme la synthèse et la sécrétion de BDNF sont proportionnelles à l’activité neuronale, il est généralement admis que l’élévation des taux cérébraux de BDNF induite par l’AP est à relier à l’hyperactivité neuronale. Nous avons testé l’hypothèse selon laquelle l’élévation du flux sanguin dans les vaisseaux de la circulation cérébrale pendant la réalisation de l’AP contribue à augmenter les taux cérébraux de BDNF. Les expériences ont été menées chez des rats soumis ou non à l’AP (tapis roulant). Nos résultats montrent : 1) que l’augmentation des taux de BDNF induite par l’AP (tapis roulant, 18m/min, 30 min/j, 7j consécutifs) est moindre lorsque l’augmentation du flux sanguin pendant la réalisation de l’AP, est prévenue par un clampage mono- ou bi- carotidien, 2) que l’effet de l’AP sur les taux de BDNF dépend de l’intensité de l’AP ( tapis horizontal versus déclive descendant), 3) que la dysfonction endothéliale (modèle de rat spontanément hypertendu) et le traitement par un inhibiteur de NO synthase diminuent les effets de l’AP sur les taux cérébraux de BDNF et 4) qu’il existe une association positive entre les taux cérébraux de BDNF et la production de NO par l’endothélium vasculaire.L’ensemble de nos résultats suggère que l’augmentation des taux cérébraux de BDNF induite par l’AP met en jeu l’augmentation du flux sanguin dans les vaisseaux de la circulation cérébrale et, plus précisément, l’augmentation de la production endothéliale de NO qui en résulte. Ils fournissent de nouvelles données pour comprendre le lien existant entre fonction endothéliale et performances cognitives, soulevant l’idée selon laquelle les modalités d’AP pour améliorer la santé cérébrale doivent être différentes en cas de pathologies associées à une dysfonction endothéliale. / The regular practice of physical activity (PA) is an important public health message. PA not only improves cardiovascular health through the increase in NO (nitric oxide) production by the vascular endothelium but also through the increase levels in brain BDNF (brain-derived neurotrophic factor) levels. As the synthesis and secretion of BDNF are proportional to neuronal activity, it is generally accepted that PA-induced brain BDNF levels elevation is linked to neuronal hyperactivity. We tested the hypothesis that the increase in blood flow in cerebrovasculature during PA contributes to increase brain BDNF levels. The experiments were carried out in sedentary and trained rats (treadmill). Our results show that: 1) brain BDNF levels elevation induced by PA (treadmill, 18m /min, 30 min /day, 7 consecutive days) is lower when the normal rise of cerebral blood flow during the PA is prevented by occluding one or both common carotid arteries, 2) the effect of PA on brain BDNF levels is dependent on PA intensity (horizontal versus downhill), 3) the presence of endothelial dysfunction (spontaneously hypertensive rat model) as well as NO synthase inhibition decrease the effects of PA on brain BDNF levels and 4) there is a positive association between brain BDNF levels and vascular endothelium NO production .Collectively, our results suggest that increase in brain BDNF levels, induced by PA, involves increase in cerebrovasculature blood flow and more precisely elevation in endothelium NO production. They provide new data for understanding the relationship between endothelial function and cognitive performance, raising the idea that PA modalities to improve brain health might be different in pathologies diseases with endothelial dysfunction.

L'objectif principal de cette thèse était de déterminer la prévalence des antécédents de traumatisme crânien dans une population de détenus. Les objectifs secondaires étaient de déterminer les co-facteurs pouvant influencer le parcours pénal en cas d'association avec un antécédent de traumatisme crânien. Une revue systématique de la littérature a retrouvé une prévalence moyenne calculée d'antécédents de traumatisme crânien de 46%. Une enquête épidémiologique descriptive a inclus 1148 arrivants en prison à Fleury-Mérogis. La prévalence d'antécédents de traumatisme crânien était de 30,6%. L'analyse des résultats pour la population masculine adulte a mis en évidence que les personnes déclarant un antécédent de traumatisme crânien ont passé plus de temps en prison et ont fait plus de séjours en prison durant les 5 dernières années. Ils avaient également une santé perçue moins bonne. Ils étaient plus nombreux à déclarer une épilepsie, un suivi psychiatrique, une consommation d'alcool, de cannabis et de médicaments psychotropes. Dans la population féminine, la santé perçue était plus mauvaise et la consommation d'alcool était plus fréquente en cas d'antécédent de traumatisme crânien. La comparaison entre hommes et femmes ayant déclaré un traumatisme crânien n'a pas retrouvé de différence en dehors d'une santé perçue plus mauvaise pour les femmes et d'une consommation de cannabis plus importante pour les hommes. L'analyse la population des mineurs est en cours. Ces résultats amènent un certain de nombre de propositions pour la prise en charge médicale et sociale de cette population. / The main objective of this thesis was to estimate the prevalence of traumatic brain injury in a population of incomers in prison. A further aim was to study co-variables that can have an impact on criminality when associated with a history of traumatic brain injury. A systematic review was performed to estimate an average prevalence of history of traumatic brain injury, which was found to be 46%. Then, a descriptive epidemiological study, which included 1,148 incomers in prison, was carried out at Fleury Merogis prison. The prevalence of history of traumatic brain injury was 30.6%. Among the adult male population, males who declared a history of traumatic brain injury spent more time in prison and came more often in prison during the past 5 years. They also declared a worse perceived health. They were more likely to report an epilepsy, psychiatric care, alcohol, cannabis and psychotropic drugs use. Among females, perceived health was worse and alcohol consumption was more common for females with a history of traumatic brain injury. When comparing males and females who declared a history of traumatic brain injury, no difference was found except a worse perceived health for women and a greater use of cannabis for men. The analyses regarding juveniles are still ongoing. These results provide further evidence that a number of measures have to be developed regarding medical and social care for this population.

La paralysie cérébrale est la pathologie motrice la plus commune dans l’enfance, elle engendre tous types de troubles principalement moteurs. La parole peut notamment être touchée affectant parfois profondément les capacités communicatives des enfants. Les thérapies pour pallier les troubles moteurs de la parole manquent d’efficacité. C’est dans ce cadre que le logiciel RePliCa a été développé afin de rendre leur rééducation plus efficiente. Une variable, encore peu documentée dans le cadre de la rééducation, est identifiée comme influençant grandement les progrès, il s’agitde l’engagement. L’engagement est considéré comme malléable et sensible aux changements environnementaux et pourrait donc être influencé par l’introduction d’un logiciel dans la rééducation. La première partie de cette thèse était consacrée à l’optimisation de cet outil. Dans cet objectif, une série d’études expérimentales a été menée auprès d’enfants au développement typique et a permis l’intégration d’un certain nombre de caractéristiques relatives à l’interface influençant positivement l’engagement. Une grille d’observation a ensuite été créée afin d’évaluer l’engagement des enfants paralysés cérébraux dans la rééducation lors du programme pilote avec le logiciel. L’étude clinique montre des résultats encourageants, l’engagement semblant se maintenir au cours des séances. Ces résultats sont mis en perspectives dans le cadre d’un modèle de l’engagement. / Cerebral Palsy is the most common physical disability in early childhood, resulting in multiple disorders, primarily of motor skills. Speech especially can be impacted and deeply affects children’s communicative abilities. The RePliCa software wasdeveloped to improve the efficiency of motor speech therapy. One variable, engagement, has not been fully researched in the field of rehabilitation but has been identified influential for children’s progress. Engagement is presumed to bemalleable and sensitive to environmental changes and therefore could be influenced by the introduction of software in rehabilitation. The first part of this thesis was devoted to its optimization. To this end, a series of experimental studies wereconducted, enabling the integration of a number of features on the interface in order to promote engagement. Once the software was implemented, engagement in rehabilitation was examined in a clinical study. Results showed encouraging results: engagement can be maintained over time. Results are put in perspective using an engagement model framework

L’augmentation de la prévalence des hémorragies cérébrales (HC) sous traitement antithrombotique constitue un problème de Santé Publique à cause du mauvais pronostic vital et fonctionnel et du risque compétitif de récidive hémorragique ou ischémique chez les survivants, qui pose le problème d’une prévention secondaire adaptée._x000D_L’objectif de la thèse était d’étudier l’impact des traitements antithrombotiques sur le pronostic des HC. Le terme d’HC, entendu au sens large, regroupe les HC spontanées et les microhémorragies cérébrales.La première partie avait comme objectif de comparer les caractéristiques des HC survenant avec ou sans traitement par antagonistes de la vitamine K (AVK), stratifiant l’analyse selon la localisation de l’HC. L’analyse a porté sur 545 patients de la cohorte Lilloise (PITCH), parmi lesquels 83 (15%) étaient sous AVK. La prise d’un traitement par AVK n’influençait pas la localisation de l’HC, mais était prédictive d’HC plus volumineuses (25 ml vs 12 ; p=0.002) chez les victimes d’HC non lobaire, alors que aucune différence existait en cas d’HC lobaire (26 ml vs 30; p=0.507). Ces résultats suggèrent que l’impact des AVK diffère en fonction de la localisation de l’HC et de la vasculopathie sous-jacente.La deuxième partie avait comme objectif d’analyser l’impact du traitement antithrombotique sur l’apparition de nouvelles microhémorragies cérébrales stratifiant l’analyse selon la localisation de l’HC. L’étude a porté sur 168 survivants à 6 mois d’une HC (cohorte PITCH) ayant bénéficié d’une IRM cérébrale 1.5T lors de l’HC et durant le suivi. Lors de l’HC, 89 (53%) patients présentaient des microhémorragies, et 80 (48%) ont développé des microhémorragies durant le suivi. La présence sur la première IRM de microhémorragies (aOR 2,3; IC 95%1,2-4,3), leur position mixte, lobaire et profonde (aOR 3.7; IC95% 1,7-8,3), et la présence de séquelles de macrohémorragies (aOR 6,8; IC95% 2,8-16,7), étaient associées à l’apparition de microhémorragies. Chez les patients avec HC non lobaire, l’apparition de microhémorragies était associée à l’utilisation d’un traitement antithrombotique durant le suivi (aOR 2,9 ; IC95% 1,1-7,3) et avec l’apparition de lacunes (aOR: 2,9; 95%CI 1,0-7,8). Chez les patients avec HC lobaire, l’apparition de microhémorragies était associée à l’apparition de macrohémorragie (aOR 9.8 ; IC95% 1,1-88,8). Ces résultats suggèrent que l’impact des traitements antithrombotiques diffère en fonction de la vasculopathie sous-jacente.La troisième partie avait comme objectif de : (i) comparer les proportions de survivants d’une HC ayant une indication formelle au traitement antithrombotique chez lesquels ce traitement était repris à la sorite ; (ii) identifier les caractéristiques associées à la reprise du traitement antithrombotique, au sein de 5 cohortes européennes (Lille, n=542; Utrecht, n=389 ; Amsterdam, n= 403 ; Londres, n=667 ; Lothian, n=137). Un traitement antithrombotique était recommencé chez 96 (20%) des 469 survivants ayant une indication formelle, mais en proportions différentes dans les 5 cohortes (Lille 18%, Utrecht 45%, Amsterdam 30% ; Londres 11% ; Lothian 15%; p<0.001). Nous n’avons retrouvé aucun autre facteur prédictif de reprise du traitement antithrombotique en dehors de la cohorte d’origine. Ces résultats montrent que la décision de reprise du traitement antithrombotique ne repose pas sur des critères reproductibles, et soulignent la nécessité de réaliser des essais randomisés.La quatrième partie, actuellement en cours, prévoit d’évaluer chez ces mêmes patients (survivants d’une HC ayant une indication formelle au traitement antithrombotique) le risque de récidive hémorragique ou ischémique en fonction de la reprise ou de l’arrêt du traitement antithrombotique. Il s’agit d’une étude observationnelle portant sur 274 patients de 4 cohortes Européennes, avec un suivi d’environ 2.5 ans. L’analyse statistique est en cours. / The proportion of patients who are taking antithrombotic drugs at the time they suffer a spontaneous intracerebral hemorrhage (ICH) is increasing over time, and this is a major issue in public health because of the poor prognosis of patients. Also, the decision to restart or not antithrombotic drugs in survivors is still a clinical dilemma. _x000D_The aim of this work was to evaluate the impact of antithrombotic drugs on ICH prognosis. The term ICH regroups (i) spontaneous ICH and (ii) cerebral microbleeds (CMBs).As a first step, we compared baseline characteristics of 545 consecutive patients with ICH included in the PITCH cohort (Lille, France), receiving or not Vitamin K Antagonists (VKAs) at the time of ICH, stratifying the analysis according to the ICH location (lobar vs non lobar). VKAs-ICH accounted for 83 patients (15%). The use of VKAs did not influence ICH location, but influenced ICH volume: in non lobar ICH, VKAs use was associated with larger ICH volumes (25 ml versus 12 ml, p=0.002). In lobar ICH, no difference was observed (26ml versus 30ml; p=0.507). The different impact of VKAs on ICH volumes according to location suggests a different susceptibility of the underlying vasculopathies to VKAs.As a second step, we aimed to evaluate the impact of antithrombotic drugs on the incidence of CMBs in 168 ICH survivors from the PITCH cohort who underwent 1.5T Magnetic resonance imaging (MRI) at ICH onset and during follow-up, stratifying the analysis according to the index ICH location. At the time of ICH, 89 (53%) patients had CMBs at ICH onset, and 80 (48%) showed new CMBs during follow-up. Predictors of incident CMBs were the presence on the first MRI of: at least 1 CMB (aOR 2.3; 95% CI: 1.2-4.3), old macro-hemorrhage (aOR 6.8; 95%CI 2.8-16.7), and CMBs in mixed location (aOR 3.7; 95%CI 1.7-8.3). In non lobar ICH, incident CMBs were associated with incident lacunes (aOR: 2.9; 95%CI 1.0-7.8) and with the use of antiplatelet agents (aOR 2.9; 95%CI 1.1-7.3). In lobar ICH, incident CMBs were associated with incident macro-hemorrhage (aOR 9.8; 95%CI 1.1-88.8). These results suggest that the impact of antithrombotic drugs differs according to the index ICH location, and therefore according to the underlying vasculpathy.The third step consisted in comparing the characteristics and proportions of patients taking antithrombotic drugs at ICH discharge in five European cohorts (Lille, France, n=542; Utrecht, The Netherlands, n=389; Amsterdam, The Netherlands, n=403; multicenter UK cohort, n=667; Lothian, Scotland, n=137). We then identified characteristics associated with restarting. Antithrombotic drugs were restarted in 96 (20%) of the 469 survivors who had an indication for antithrombotic drugs (secondary prevention or atrial fibrillation), but in different proportions according to the cohort of origin (Lille 18%, Utrecht 45%, Amsterdam 30%, CROMIS-2 ICH 11%, Lothian 15%; p<0.001). We did not find other consistent associations with restarting antithrombotic drugs. The variation in clinical practice in restarting antithrombotic drugs after ICH supports the need for randomized controlled trials.In the fourth step, we aim to analyse the risk of ICH recurrences or ischemic events in the same population of patients (ICH survivors who suffered from ICH while on antithrombotic drugs because of secondary prevention or atrial fibrillation) according to the antithrombotic drug status during follow-up. We included 274 patients from 4 European cohorts, with a median follow-up of 2.5 years. Statistical analysis is ongoing.

L’accident vasculaire cérébral ischémique reste un problème majeur de santé publique, contre lequel l’arsenal thérapeutique reste très limité. L’atorvastatine (AT), utilisée en prévention cardiovasculaire, possède des effets pléiotropes lui conférant un pouvoir protecteur dans l’AVC. Les objectifs de cette thèse étaient d’évaluer et de caractériser les effets neuro- et vasculoprotecteurs de l’AT dans l’ischémie cérébrale, et la part jouée par le récepteur nucléaire PPARα. Des souris C57BL/6J sauvages et KO-PPARα ont été soumises à ischémie-reperfusion (I/R) cérébrale. Elles étaient traitées par AT préventivement pendant 14 jours ou après I/R pendant 24 ou 72 heures. L’effet neuroprotecteur est évalué histologiquement et par des tests fonctionnels moteurs. L’effet vasculoprotecteur est évalué sur l’artère cérébrale moyenne par étude de la fonction endothéliale et sur les microvaisseaux cérébraux par étude de leur structure et des interactions leucocytes-endothélium. Le traitement préventif et aigu par AT induit une diminution du volume lésionnel, et une amélioration de la récupération fonctionnelle chez les animaux traités à la phase aiguë. Le traitement aigu permet de préserver la fonction endothéliale et l’intégrité des microvaisseaux cérébraux, et de limiter les interactions leucocytes-endothélium. PPARα est nécessaire aux effets neuro- et vasculoprotecteurs de l’AT dans l’ischémie cérébrale. Ce travail met en évidence l’intérêt de l’atorvastatine en tant qu’agent neuroprotecteur pléiotrope dans l’ischémie cérébrale. / Ischemic stroke still is a heavy public health burden, as effective therapeutic means remain scarce. Atorvastatin (AT), widely used as a preventive treatment in the cardiovascular field, possesses pleiotropic effects that give it protective properties in stroke. The goals of this work were to assess and characterize the neuro- and vasculoprotective effects of AT in cerebral ischemia, and the part played by PPARα. Wild-type and PPARα-KO C57BL/6J mice were submitted to cerebral ischemia-reperfusion (I/R). They were treated with AT before I/R for 14 days or acutely after I/R for 24 or 72 hours. Neuroprotection is assessed histologically and by a motor functional evaluation. Vasculoprotection is assessed on the middle cerebral artery by evaluating the endothelial function and on cerebral microvessels by evaluating their structure and the interactions between leukocytes and the vascular wall. Preventive and acute treatments with AT induce a reduction in lesion volumes, functional recovery was improved in acutely treated animals. The acute treatment with AT preserves the endothelial function and the microvascular integrity, and reduces the interactions between leukocytes and the endothelium. PPARα is necessary for AT neuro- and vasculoprotective effects to take place. This works highlights the interest of atorvastatin as a pleiotropic neuroprotective agent in ischemic stroke.

Les tests couramment utilisés pour évaluer le déficit sensori-moteur induit par une lésion du cerveau chez le rat posent problèmes en termes de sensibilité, d’objectivité et de quantification. Nous avons émis l'hypothèse selon laquelle l'analyse 3D de la cinématique de la locomotion constitue un paradigme expérimental approprié pour quantifier un tel déficit. Aussi, la locomotion a été étudiée lors d'une course sur tapis roulant (25 cm/s) muni ou pas d'obstacles (deux obstacles de 3cm de haut et 1,2 cm de large) à l'aide du système optoélectronique VICON. Le mouvement des quatre pattes a été simultanément enregistré avant et après induction d'une lésion unilatérale soit du striatum (mort d'origine métabolique des neurones striataux) soit du cortex cérébral (infarctus du cortex moteur) chez le rat adulte. Le laboratoire a précédemment montré que ces deux modèles de lésion conduisaient à une anomalie plus ou moins durable de la traversée d'une poutre étroite et surélevée, test classiquement utilisé pour évaluer la locomotion du rat. La première étude décrit pour la première fois la stratégie utilisée par le rat pour franchir un obstacle. Elle révèle que le franchissement s'accompagne d'une rupture complète du pattern locomoteur de base et que l'élévation des ceintures contribue de façon notable au passage de chacune des pattes au- dessus de l'obstacle. La seconde étude montre que la lésion du striatum s'accompagne d'un déficit locomoteur durable lors des deux modalités de course, l'anomalie portant sélectivement sur les pattes contralatérales à la lésion. Plus précisément, ces pattes présentent une flexion exagérée pendant la phase d'appui dont la durée est augmentée. Par ailleurs, lorsque que la patte antérieure opposée à la lésion conduit la manœuvre de franchissement, elle prend fréquemment appui sur l'obstacle suite à une initiation trop précoce de son élévation. Dans ce cas, la patte postérieure homolatérale franchit ou non correctement l'obstacle. L’ensemble de ces résultats suggère l’implication du striatum dans la programmation des mouvements guidés par la vue. La dernière expérience montre qu'aucune des modalités de locomotion n'est affectée par la lésion corticale, suggérant que le faisceau corticospinal n’est indispensable ni à la locomotion ni à son adaptation à l’environnement. En conclusion, notre travail montre que nos modalités d'enregistrement de la locomotion sont appropriées pour quantifier le déficit fonctionnel induit par une lésion du striatum, mais pas celui induit par une lésion du cortex moteur. Il serait intéressant de répéter les expériences lors d'une course volontaire, de manière à s'affranchir de la stimulation sensitive générée par le déroulement du tapis sous les pattes et d’étudier la réversibilité du déficit en cas de lésion partielle du striatum. / Although the rat has become the favourite animal model in preclinical researches on locomotion, studies designed to assess the strategy used by rats to avoid obstacle avoidance are lacking in rats. Using an optoelectronic 3D motion analysis system, we have, therefore, compared the step pattern, timing and length variables of locomotor cycles, trajectories and joint angles values of limbs when rats stepped between and overcame obstacles (3 cm-height) fixed on a treadmill belt (25 cm/s). Motion of all the four limbs was serially recorded for a 10 weeks long-period in adult animals with an initial age of 11 weeks. The results show that obstacle avoidance results in disruption of the basic step pattern thus resulting in increased stride length of all limbs, increased duration of the swing phase of forelimbs, only, and appearance of quadrupedal stance phases. They also reveal that elevation of limbs above the obstacle not only involved their flexion but also displacement of corresponding girdles. Remarkably, trajectory of the forelimb that was the second to overcome obstacle was the mirror image of that of the leading forelimb. Lastly, all measured parameters remain stable over the observation period during which body weight gain reaches 100 g (one third of the initial body weight). In conclusion, our study may represent a basic work for futures studies aimed at understanding the neural pathways involved in pathologies associated with deficit/recovery of challenged locomotion.

Les gliomes ont des conséquences dévastatrices. La morbidité et la mortalité sont élevées. Les gliomes représentent un groupe hétérogène complexe d'entités pathologiques et aucune cause n'a été identifiée pour la majorité des gliomes. Les données épidémiologiques varient d'une étude à l'autre. Le nombre de chaque sous-type histologique est trop petit, même pour un grand centre de neurochirurgie, pour permettre une bonne recherche sur chaque sous-type de gliome. Les spécificités oncologiques et cliniques (épilepsie, troubles cognitifs, troubles moteurs, etc.) nécessitent une prise en charge et une analyse spécifique. De plus, il est important de recueillir et d'enregistrer tous les nouveaux cas et le suivi sur une grande région ou un pays entier pour permettre des études fondamentales et cliniques de qualité. En effet, les études en population sont la seule façon de connaitre l'impact en pratique des différentes thérapeutiques effectuées. Les sociétés françaises impliquées en neuro-oncologie (Société Française de Neurochirurgie, Société Française de Neuropathologie, Association des Neuro-Oncologues d'Expression Française) ont récemment créé le Recensement national histologique des tumeurs primitives du système nerveux central (RnhTPSNC) ou French Brain Tumor DataBase (FBTDB) en anglais. L'objectif principal du RnhTPSNC est d'enregistrer de manière prospective tous les cas incidents de tumeur primitive du système nerveux central (TPSNC), en France, pour lesquels le diagnostic histologique est confirmé (1-3). Les objectifs à long terme du RnhTPSNC sont de créer un registre histologique et un réseau national pour : (1) réaliser des études épidémiologiques, (2) mettre en place une base de données pour favoriser toute étude clinique ou fondamentale à grande échelle, (3) permettre l'évaluation des pratiques médicales d'une région ou du pays tout entier, (4) harmoniser et optimiser la prise en charge médicale des patients atteints de TPSNC. La présente étudiante en thèse, Sonia Zouaoui, concentrera son travail sur les gliomes. D'abord, elle devra recueillir les données des patients, puis analyser les facteurs pronostiques, la survie et les prises en charges oncologiques. Deuxièmement, elle participera à l'étude de la répartition géographique des principaux types de gliomes et à la recherche de facteurs de causaux. Troisièmement, elle procédera à un inventaire du matériel cryopréservé disponible pour la réalisation d'études translationnelles. / Gliomas have devastating consequences. Morbidity and mortality are high. Gliomas represent a complex heterogeneous group of pathologic entities and no underlying cause has been identified for the majority of them. Epidemiologic data vary from study to study. The number of each histological subtype is too small, even for a big neurosurgical center, to allow a good research on each subtype of glioma. Oncological and clinical specificities (epilepsy, cognitive disorders, motor impairments, etc) require a specific care and analysis. Indeed, we need to collect and record all new cases and follow up in large area, to allow good basic and clinical studies. Furthermore, population study is the only way to know what clinicians do to the patients, and make possible evaluating the medical care. The French societies involved in Neuro-Oncology (Société Française de Neurochirurgie, Société Française de Neuropathologie, Association des Neuro-Oncologues d'Expression Française) have recently created the French Brain Tumor DataBase (FBTDB). The main objective of the FBTDB is to prospectively record all primary central nervous system tumors (PCNST), in France, for which histological diagnosis is available (1-3). The long-term goals of the FBTDB are to create a histological national registry and a national network to (1) perform epidemiological studies, (2) implement a new database and use it for setting up both clinical and basic research protocols, (3) allow the evaluation of the medical practices of an area or of the entire country, and (4) harmonize the healthcare of patients affected by PCNST at the higher level. The present PhD student, Sonia Zouaoui, will focus her work on gliomas. First, she will collect data, and will analyze prognostic factors, survival and oncological patterns of care for patients with newly diagnosed glioma in France. Secondly, she will participate in the study of geographical distribution of the main types of glioma and in search of causal factors. Thirdly, she will conduct an inventory of cryopreserved material available for translational research.

The brain consists of spatially distinct areas, which underlie different aspects of human behavior. Using advanced neuroimaging technology and neurocomputational analysis methods, researchers have been able to uncover the functional roles of many of these areas and how they are interconnected both structurally and functionally to produce actions, sensations and cognitions which allow us to navigate our lives. In more recent years, it has been discovered that these brain networks also underlie the healthy functioning of the brain while it is at rest, i.e. awake but not performing any explicit or goal-directed tasks. Changes in these resting-state networks (RSNs) have been implicated in a number of neurological and psychiatric disorders, indicating that their degradation may play a role in the diverse loss of sensory, motor or cognitive functions associated with these.In this thesis, we introduce some new guidelines for capturing the electrophysiology of RSN structures using magnetoencephalography (MEG), a non-invasive neuroimaging technique which directly measures the magnetic fields associated with the synchronized electrical neural activity underlying these connections. Using MEG, we are able to consider these complex communication structures with great spatial and temporal resolution and probe how they are altered in multiple sclerosis (MS), a disease defined in part by both the degradation of the structures connecting different brain areas and by impairments across a wide spectrum of cognitive functions. However, in order to achieve this, there are methodological and analytical issues that must be dealt with.This thesis is separated into three introductory chapters and three research chapters. The introductory chapters outline the relevant theoretical bases that are not covered in the specific research chapters, while each of the research chapters contain a study undertaken as part of the thesis. Additionally, some research chapters start with an additional introductory prologue which expands on relevant ideas or concepts that are used but not fully explained in the corresponding papers.This thesis contains three empirical studies. In the first, we investigated the differential impact of source reconstruction methods and MEG system type on resting state functional connectivity (rsFC). The results showed that the choice of source reconstruction algorithm has a substantial impact on the uncovered rsFC in the posterior default mode network (DMN). Specifically, this was shown to be due to a suppression of the source activity in this region when using a Beamformer rather than minimum norm estimation (MNE) for source reconstruction. Through exploring this effect this we also made a novel discovery about a linear synchronization structure within the posterior DMN. This also led us to recommend the use of MNE when conducting MEG rsFC studies involving the DMN, representing a novel and important result regarding best practice recommendations for the field as a whole and for the subsequent studies in this thesis.In the second study, we set out to distinguish intrinsic, i.e. task-invariant, and extrinsic, i.e. task-dependent, functional connectivity (FC) using a large data set containing MEG data from more than a hundred participants acquired during several different tasks with multiple task levels, as well as during rest, We were able to demonstrate that the human brain operates using two distinct modes of neuronal integration in parallel, i.e. intrinsic FC in the form of amplitude FC and extrinsic FC in the form of phase FC. These results are important both in that they establish a new conceptual framework for functional integration in the human brain and in that they highlight a potentially fuzzy distinction between resting-state and task-related FC, which can be better approached using this novel intrinsic/extrinsic formulation. Having established the existence of an intrinsic functional integration structure in amplitude FC among brain regions, in the third study we investigated how amplitude rsFC is altered in brain disease, here represented by patients with MS. We showed that patients with MS display specific alterations in amplitude FC, particularly involving the DMN and sensorimotor (SMN) networks, compared to healthy participants. Additionally, we showed that the degree of disease-related physical disability was associated with specific motor-related amplitude rsFC changes, and that variations in cognitive task performance and neuropsychological scores were different between patients and healthy subjects on scores which were significantly different between the groups. These results demonstrate the ability of intrinsic/amplitude FC to characterize functional changes in clinical populations that are associated with specific disability-related and neuropsychological outcomes. / Le cerveau se compose de différentes zones fonctionnelles spatialement distinctes, qui sous-tendent différents aspects du comportement humain. En utilisant une technologie avancée de neuroimagerie et des méthodes d'analyse neurocomputationnelle, les neuroscientifiques ont caractérisé les rôles fonctionnels d’un bon nombre de structures cérébrales (i.e. la spécialisation fonctionnelle) et comment elles sont interconnectées à la fois structurellement et fonctionnellement (i.e. l’intégration fonctionnelle) pour produire les actions motrices, les sensations et les fonctions cognitives qui nous permettent de naviguer dans nos vies. Ces dernières années, les techniques de neuroimagerie ont également démontré que ces réseaux cérébraux fonctionnels sous-tendent également le bon fonctionnement du cerveau lorsqu'il est « au repos », c'est-à-dire qu'il n'effectue aucune tâche explicite ou ciblée. Des modifications de ces réseaux « de l’état de repos » (RSN) ont été impliquées dans un certain nombre de pathologies neurologiques ou psychiatriques, indiquant que leur altération peut jouer un rôle dans les déficits de fonctions sensorielles, motrices ou cognitives présentées par les patients.Dans cette thèse, nous introduisons de nouvelles lignes directrices pour investiguer l'électrophysiologie des RSN à l'aide de la magnétoencéphalographie (MEG), une technique de neuroimagerie non invasive qui mesure directement les champs magnétiques associés à l'activité neuronale électrique. Nous avons premièrement déterminé comment les choix méthodologiques au niveau de la reconstruction de sources en MEG influence les résultats de l’estimation de l’intégration fonctionnelle cérébrale. Ensuite, nous avons été en mesure d’étudier l’intégration fonctionnelle au sein des RSNs avec une grande résolution spatiale et temporelle, et ainsi, de déterminer les processus neurophysiologiques à l’origine de l’intégration fonctionnelle « intrinsèque » (i.e. indépendante d’une tâche ou de ce que le sujet fait) et « extrinsèque » (i.e. influencée ou modulée par une tâche). Nous avons démontré que l’intégration fonctionnelle intrinsèque repose sur le couplage de l’enveloppe (ou amplitude) de l’activité rythmique cérébrale alors que l’extrinsèque repose sur le couplage de phase de cette activité. Enfin, nous avons déterminé comment l’intégration fonctionnelle intrinsèque est altérée dans la sclérose en plaques (SEP), une maladie caractérisée en partie par la dégradation des connexions reliant différentes zones cérébrales et par des altérations variables des fonctions cognitive. Nous avons pu démontrer que le handicap moteur et certains troubles cognitifs (fatigue, cognitiven fluence verbale) sont associés à des altérations de l’intégration fonctionnelle intrinsèque de RSNs spécifiques. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished