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La recherche actuelle sur le cancer se tourne vers des « stratégies ciblées » afin de développer de nouvelles méthodes diagnostiques plus sensibles et performantes, ainsi que de nouvelles thérapies plus efficaces mais aussi mieux tolérées. Dans ce contexte, nos travaux sont consacrés à la conception de vecteurs synthétiques ciblant un récepteur cellulaire surexprimé par les tumeurs, l'intégrine alphaVbeta3. Ce ciblage permet de concentrer les drogues ou les éléments de détection au niveau tumoral. L'outil utilisé pour la construction chimique de nos vecteurs est un châssis décapeptidique cyclique RAFT (Regioselectively Addressable Functionalized Template) présentant deux domaines indépendants permettant de séparer les deux fonctions du vecteur. Sur un domaine, la fonction de ciblage est assurée par la présentation multivalente de ligands -RGD- spécifiques du récepteur. L'autre domaine du vecteur supporte les molécules d'intérêt à vectoriser : agents thérapeutiques pour limiter la prolifération du foyer malin ou agents de détection pour l'imagerie médicale.

Les cellules souches cancéreuses (CSCs) représentent une petite sous-population de cellules dans la tumeur qui sont capables de s'autorenouveler. Ce sont des cellules impliquées dans l'initiation et la croissance métastasique des tumeurs, ainsi que dans la résistance aux traitements conventionnels. Ces CSCs expriment les facteurs de pluripotence Oct4, Nanog et Sox2, lorsqu’elles sont fortement indifférenciées. Mon travail de thèse a consisté à analyser les effets anticancéreux de produits phytochimiques sur des CSCs. Nous avons ainsi étudié l’activité anti-carcinogénique sélective du roopérol sur un modèle de CSC tératocarcinomale. Le roopérol entraîne un processus pro-apoptotique et induit l’activation de la p53 et de la caspase 3, via la formation intracellulaire d'espèces réactives d’oxygène (ERO), ce qui conduit à une chute de l'expression d’Oct4 et Nanog. Un tel effet n’est pas observé dans les cellules souches normales (CSNs). Nous avons donc étudié le mécanisme impliqué dans la résistance des CSNs au traitement par le roopérol. Ce dernier n'y provoque aucune formation de ERO, mais active sélectivement les protéines de pro-survie Akt et Bad. Dans une 2eme étude, nous avons examiné le potentiel anticancéreux sélectif de plusieurs dérivés triterpéniques de type avicine, issus de différentes espèces d’Albizzia africaines, sur un modèle de carcinome épidermoïde. Après criblage, nous avons choisi d'étudier plus en profondeur les mécanismes moléculaires mis en jeu par le composé qui présentait la plus grande activité pro-apoptotique. Cette analyse a été effectuée dans un modèle de mélanome métastasique agressif connu pour exprimer Oct4. Nous démontrons que l'agent pharmacologique entraîne une apoptose sélective des cellules de mélanome, via une activation de la p38 MAPK et de la caspase 3, suivie d’une diminution de l’expression d’Oct4. Un tel effet apoptotique n’a pas été observé dans les cellules normales. Ces résultats permettent ainsi de mettre en évidence de nouveaux et puissants composés anticancéreux, capables d’induire sélectivement et in vitro l’apoptose des CSCs et leurs descendants, tout en épargnant les CSNs et leurs descendants. / Cancer stem cells (CSCs) are a small subpopulation of cells in the tumor which are able to self-renew. These cells are involved in the initiation and the metastatic growth of tumors, as well as in the resistance to conventional treatments. In their highly undifferentiated state, CSCs are known to express the stemness factors Oct4 and Nanog. The aim of this work was therefore to analyze the effects of phytochemicals on Oct-4 expressing teratocarcinomal stem-like cells. In a first study, we investigated the selective anti-carcinogenic activity of rooperol, the aglycone of the plant-derived compound hypoxoside. We observed that the rooperol-induced apoptosis in CSCs was associated with an oxidative stress, dependent of the activation of p53 and cleaved caspase 3 expression. These modifications were accompanied by reduced expression of the stemness factors. Such effect was however not observed in normal stem cells (NSCs). We investigated therefore the mechanism involved in the resistance of NSCs to the drug. In contrast to CSCs, rooperol does not cause ROS (reactive oxygen species) formation in NSCs and selectively activates the pro-survival proteins Akt and Bad. In a second study, we examined the selective anti-cancer potential of several acacic acid-type saponins, from different species of African Albizzia, on epidermoid carcinoma cells; in a next step, we investigated the molecular targets of the anti-cancer compound which showed the greatest proapoptotic activity. The study was performed on a model of aggressive metastatic melanoma cell known to express Oct4. We observed that the pharmacological agent had a selective pro-apoptotic effect, via the activation of p38 MAPK and caspase 3, followed by a decrease on the expression of Oct4. Such effect could not be detected in normal cells. These results highlight new and powerful anticancer compounds able to induce selectively apoptosis of CSCs and their descendants, while sparing NSCs and their descendants.

La leucémie Myéloïde Chronique est un néoplasme myéloprolifératif causé par l'expression de la kinase oncogène BCR-ABL. Les Inhibiteurs de Tyrosine Kinase (ITK) spécifiques de BCR-ABL ont révolutionné la prise en charge de la maladie. Les ITK ne sont cependant pas curatifs ; en effet, certaines cellules souches leucémiques (CSL) sont résistantes aux ITK, et persistent dans la moelle osseuse des patients même en rémission prolongée. Ces CSL sont probablement responsables de la rechute chez 60% de ces patients après arrêt des ITK. 30% des patients développent une résistance aux ITK via des mécanismes inconnus. Dans un contexte sain, les Bone Morphogenetic Proteins (BMP) régulent différentes propriétés des cellules souches hématopoïétiques. Nous avons mis en évidence que les patients atteints de LMC présentent une altération de la voie BMP avant leurs mises sous traitement, avec une hausse de l'expression du récepteur dans les cellules leucémiques immatures, amplifiée par de forts taux de BMP2/4 produits par le microenvironnement des CSL, la niche. Ici, nous démontrons que ces altérations sont maintenues chez les patients sous traitement, et sont activement impliquées dans la résistance aux ITK. Les patients résistants présentent une surexpression de BMPR1b dans les CSL et un maintien de forts taux de BMP produits à la fois par les cellules leucémiques mais aussi par les cellules stromales. Les BMP permettent la survie des CSL via l'expression du récepteur BMPR1b et induisent l'expression de TWIST-1, un facteur de transcription précédemment identifié par l'équipe comme induisant la résistance / Chronic Myeloid Leukemia (CML) is a myeloproliferative neoplasm caused by the expression of the oncogenic protein kinase, BCR-ABL. The Tyrosine Kinase Inhibitors (TKI) specifics of BCR-ABL kinase dramatically changed the outcome of CML, turning a life-threatening disease into a chronic illness. However, TKI are not yet curative since most CML patients still retain progenitors and leukemic stem cells (LSC) in bone marrow permanently. Thus, approximately 60% of patients that achieve Complete Molecular Remission =2 years relapse following TKI withdraw. Moreover, some patients develop true resistance to TKI, with ~30% due to unknown mechanisms. In chronic phase CML (CP-CML), LSC survive, sustain interactions with their niche where resistance mechanisms can occur, responsible for disease persistence and relapse following treatment cessation. In normal bone marrow, Bone Morphogenetic Proteins (BMP) pathway regulate the fate and proliferation of normal hematopoietic stem cells, as well as interactions with their niche. The deregulations of this pathway drive early steps of CML development. In newly diagnosed CP-CML patients, high concentration of BMP2/4 in the leukemic niche allows LSC maintenance and sustains a permanent pool of leukemic progenitors expressing elevated levels of BMPR1b receptor. Here, we report that alterations of the BMP pathway persist in TKI-CML resistant patients. As compared to patients in Complete Cytogenetic Remission (CCyR), cells isolated from TKI-resistant patients display a high level of BMPR1b expression in immature cells and high levels of BMP2/4 in bone marrow, provided by the niche and by the leukemic immature cells themselves. BMP allow leukemic stem cells resistance to treatments through binding to BMPR1b. Interestingly, BMP2/4-treated cells overexpressed TWIST-1, a transcription factor that we previously identified as a predictive factor of CML resistance

La matrice extracellulaire est un réseau enchevêtré de macromolécules variées, en étroite relation avec les cellules qu'elle environne. Les interactions bidirectionnelles qui s'établissent entre les cellules et leur microenvironnement matriciel régulent mutuellement leur comportement et devenir. La diversité biochimique des constituants moléculaires de la matrice, leurs propriétés biophysiques, leur architecture tout comme leur dynamique représentent autant de signaux régulateurs. Parmi les constituants de la matrice, la fibronectine (FN) est une glycoprotéine structurale et fonctionnelle majeure intervenant dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques. Ces fonctions diverses sont directement liées à la dynamique structurale de cette protéine et à sa capacité à interagir avec les autres molécules matricielles, dont elle-même. Retrouvée sous forme soluble dans les fluides biologiques, la FN est incorporée dans les matrices insolubles sous forme d'assemblages supramoléculaires principalement fibrillaires mais aussi sous forme d'agrégats. Ces assemblages sembleraient être impliqués dans des processus physiologiques et pathologiques distincts.Si l'étude des assemblages de FN est rendue possible par l'élaboration de modèles in vitro, les mécanismes de polymérisation et l'effet d'assemblages de structures définies sur le comportement cellulaire restent cependant à mieux élucider et constituent le cœur de ce travail.Les travaux ont donc consisté à élaborer des assemblages de FN, à caractériser les mécanismes et structures impliqués dans leur polymérisation, et à étudier leur influence sur un modèle de cellules cancéreuses ovariennes. D'autre part, des études préliminaires comparatives ont été menées avec un analogue végétal de la FN.L'irréversibilité de la dénaturation thermique de la FN entraîne la formation d'agrégats de type amyloïde. Deux populations d'agrégats coexistent en solution. Cette agrégation est corrélée à une diminution de l'accessibilité des sites de liaison à la gélatine et des sites RGD, et à une diminution de l'incorporation dans les réseaux matriciels. De plus, si la FN sous sa forme agrégée n'est pas cytotoxique pour les cellules étudiées, la modification de la conformation de la FN favorise leur migration isolée et aléatoire.Ces résultats soulèvent la question de l'implication de ces agrégats de FN dans des processus pathologiques tels que le développement tumoral. / Extracellular matrix is a complex meshwork of various macromolecules that have a tight relationship with the surrounding cells. Bidirectional interactions between cells and the microenvironment control their respective behaviors and fate. The biochemical diversity of matrix molecular components, their biophysical properties, their architecture but also their dynamic represent as many regulator signals. Among the components of the matrix, fibronectin (FN) is a major structural and functional glycoprotein involved in numerous physiological and pathological processes. These various functions are directly linked to the structural dynamic of this protein and its ability to interact with others matrix components, in particular with itself. Found as a soluble protein in biological fluids, FN is also incorporated in insoluble matrix as supramolecular assemblies, mainly fibrils but also aggregates. These assemblies could be involved in distinct physiological and pathological processes.If the study of the assembly of the FN is possible with the help of in vitro models, the mechanism of polymerization and the effects of defined assemblies on the cell behavior still have to be better defined.Therefore, this work consisted in elaborating FN assemblies, in characterizing the mechanisms and structures involved in their polymerization and in studying their influence on behaviors of a model of ovarian cancer cells. Besides, preliminary comparative studies have been performed with a plant analogous of FN.We show that irreversible thermal unfolding of FN triggers amyloid-like aggregation. Two states of aggregates could coexist in solution. FN aggregation correlates with a decrease of gelatin-binding domain and RGD sequence accessibility, and a decrease of the incorporation in the matrix network. Moreover, if aggregates are not cytotoxic for the studied cells, conformation change of FN promotes their single-cell and random migration.These results raise questions about the role of FN aggregates in pathological processes like tumor development.

Une réponse antitumorale suite à l'induction de lymphocytes T cytotoxiques peut être générée après transfert in vitro ou directement in vivo d'ARNm d'antigènes tumoraux dans les cellules dendritiques (DCs). Cependant, peu de vecteurs permettent une introduction efficace d'ARNm dans les DCs. Nous avons élaboré des nanoparticules d'ARNm avec des polymères cationiques histidylés (polyplexes), des lipides cationiques histidylés (lipoplexes) ou un mélange des deux (lipopolyplexes). Ces vecteurs deviennent fusiogènes en milieu acide et favorisent la délivrance de l'ARNm dans le cytosol lors de son endocytose. Une optimisation de l'ARNm en ajoutant en 5' une coiffe 3'-O-méthyl-m75'GpppS'G (ARCA) et en 3' une queue de 100 adénosines (A 100) a permis la synthèse d'un transcrit ARCA-ARNm-A 100 qui permet une bonne expression de l'antigène dans les DCs. La polyéthylèneimine hisidylée a été identifiée comme étant un bon agent de transfert de l'ARNm de l'antigène du mélanome MART-1 dans les DCs matures in vitro. Pour une vaccination par injection directe de l'ARNm codant l'antigène, nous avons développé de nouvelles nanoparticules tripartites (lipopolyplexes) correspondant à des polyplexes d'ARNm ARCA-MART1-A100 avec un dérivé PEGylé de la polylysine histidylée encapsulés dans des liposomes histidylés. Par injection systémique, ces lipopolyplexes induisent un effet protecteur spécifique et significatif contre la progression tumorale cutanée et métastatique pulmonaire du mélanome murin B16F10. La mise en place d'une réponse immune de type Thl avec une forte sécrétion d'IFN-y et une activité T cytotoxique a pu être mise en évidence montrant ainsi l'intérêt des lipopolyplexes histidylés.

Les métastases sont responsables de 90 % des décès causés par le cancer. Les métastases sont des foyers cancéreux secondaires qui se forment à distance de la tumeur d’origine. Des cellules cancéreuses quittent la tumeur primaire, rejoignent la circulation sanguine puis colonisent des organes voisins par migration à travers l’endothélium vasculaire. Ce phénomène d’adhésion à l’endothélium et de migration à travers l’endothélium appelé l’extravasation est une étape clé du processus métastatique. L’identification des molécules impliquées constitue une priorité dans le but d’élaborer de nouvelles drogues anticancéreuses. Nous avons précédemment montré que la molécule d’adhésion cellulaire InterCellular Adhesion Molecule-1 (ICAM-1) exprimée par les cellules endothéliales, est impliquée dans l’interaction des cellules de cancer de la vessie (BCs) avec l’endothélium. Cependant les ligands d’ICAM-1 n’ont pas été étudiés. Dans cette étude, nous utilisons des tests d'adhésion cellulaire et la microscopie à force atomique (AFM) afin d’identifier les ligands d’ICAM-1 et de mesurer les forces impliquées dans l’interaction ligand-ICAM-1. Nous avons identifié que les protéines MUC1 et CD43 exprimées par les BCs les plus invasives se lient à ICAM-1 en développant des forces d’intensité différente selon le couple considéré. Une analyse détaillée des événements de rupture suggère que CD43 est fortement lié au cytosquelette et que son interaction avec ICAM-1 correspond principalement à des sauts brusques. Au contraire, MUC1 semble être lié faiblement au cytosquelette et ses interactions avec ICAM-1 sont principalement associées à la formation de filaments membranaires ou « tethers ». Les forces mises en jeu lors de la migration des cellules cancéreuses à travers l'endothélium ont été étudiées par microscopie de forces de traction (TFM). Les résultats préliminaires montrent que les tractions exercées par les cellules cancéreuses lors de l’extravasation sont mesurables par TFM. / Cancer metastasis is associated with 90% cancer-associated deaths, when cancer cells escape from the primary tumor and form metastatic colonies in secondary sites. Extravasation is an important step in cancer metastasis, where cancer cells carried in blood, adhere and transmigrate through the endothelium. Therefore identifying the key molecules involved during the adhesion process could enable to develop new anticancer cancer drugs able to inhibit the adhesion of cancer cells to the endothelium. We have previously shown that InterCellular Adhesion Molecule-1 (ICAM-1) expressed by endothelial cells is involved in the interactions of bladder cancer cells (BCs) with the endothelium. However the ICAM-1 ligands have never been investigated. In this study, we combined adhesion assays and Atomic Force Microscopy (AFM) to identify the ligands involved and to quantify the forces relevant in such interactions. We report the expression of MUC1 and CD43 on BCs and demonstrate that these ligands interact with ICAM-1 to mediate cancer cell-endothelial cell adhesion in the case of the more invasive BCs. AFM experiments were performed to quantify the force ranges involved by MUC1 and CD43 during their interaction with ICAM-1. AFM measurements combined with a Gaussian Mixture Model showed distinct force ranges for the interaction of ICAM-1 with MUC1 and ICAM-1 with CD43. Furthermore, a detailed analysis of the rupture events suggests that CD43 is strongly connected to the cytoskeleton and that its interaction with ICAM-1 mainly corresponds to force ramps followed by sudden jumps. On the contrary, MUC1 seems to be weakly connected to the cytoskeleton as its interactions with ICAM-1 are mainly associated with the formation of tethers. The forces involved during the transmigration of cancer cells through the endothelium was investigated using Traction Force Microscopy (TFM). Preliminary results showed that tractions exerted by cancer cells during transmigration can be studied and quantified using TFM.

Le carcinome spinocellulaire (SCC) est le 2ème cancer de la peau le plus fréquent avec plus d’un million de nouveaux patients diagnostiqués dans le monde chaque année. On retrouve également des SCCs associés à un pronostic plus sombre au niveau de la tête, du cou, de la cavité orale et de l’œsophage. Des travaux récents ont démontré l’existence de cellules souches cancéreuses (CSCs) dans les SCCs cutanés mais les mécanismes moléculaires contrôlant leurs fonctions restent indéterminés. Dans une première étude, nous avons montré que Sox2, un facteur de transcription (TF) associé aux cellules souches, est détecté de manière hétérogène dans une grande majorité des papillomes et des SCCs chez la souris et chez l’humain. La délétion conditionnelle de Sox2 dans l’épiderme réduit drastiquement l’apparition de tumeurs démontrant le rôle clé de Sox2 dans l’initiation tumorale. En utilisant une souris génétiquement modifiée Sox2-GFP knock-in, nous avons démontré que les cellules tumorales Sox2+ sont enrichies en cellules propagatrices de tumeurs dont la proportion augmente au fur et à mesure des transplantations sériées. L’ablation des cellules Sox2+ dans les papillomes et les SCCs conduit à une importante régression des tumeurs, indiquant que ces cellules ont un rôle crucial dans le maintien des tumeurs. La délétion conditionnelle de Sox2 dans des papillomes et SCCs préexistants provoque également une régression majeure des tumeurs, soulignant le rôle essentiel de Sox2 dans la régulation des fonctions des cellules tumorales. Une analyse transcriptionnelle et des expériences d’immunoprécipitation de chromatine nous ont permis de mettre en évidence un réseau de gènes associés à des fonctions essentielles des cellules tumorales et régulés par Sox2 dans les tumeurs primaires in vivo. Dans une 2ème étude, nous avons montré que les SCCs issus de l’épiderme inter-folliculaire (IFE) présentent en général un caractère différencié alors que ceux issus du follicule pileux (HF) présentent fréquemment des caractéristiques de transition épithélio-mésenchymateuse (EMT). En réalisant une analyse transcriptionnelle et épigénétique, nous avons démontré que les différentes cellules à l’origine expriment un réseau de gènes spécifiques et présentent une accessibilité différentielle à des sites de liaison d’importants TFs associés soit à un phénotype épithélial soit à l’EMT. Ces résultats démontrent que l’état transcriptionnel et épigénétique de la cellule à l’origine amorce spécifiquement les tumeurs vers le processus d’EMT. L’ensemble de ces résultats souligne des mécanismes cruciaux à l’établissement de l’hétérogénéité tumorale et seront essentiels pour parvenir à des pronostics affinés et au développement de nouvelles thérapies ciblées dans le traitement du cancer. / Skin squamous cell carcinoma (SCC) is the second most frequent skin cancer with more than a million new patients affected every year throughout the world. It is also the predominant cancer of the head, neck, oral cavity and esophagus, associated with a poor prognosis. Recent studies have identified cancer stem cells (CSCs) in skin SCC but the molecular mechanisms controlling their functions remain unclear. In a first study, we show that Sox2, a transcription factor (TF) associated with stemness, is expressed in a heterogeneous manner in the vast majority of benign and malignant skin tumors in mouse and human. Sox2 conditional deletion in the epidermis impairs tumor development showing that Sox2 plays a crucial role in tumor initiation. Using a Sox2-GFP knock-in mouse model, we show that Sox2-expressing tumor cells are greatly enriched in tumor-propagating cells, which further increase upon serial transplantations. Lineage ablation of Sox2-expressing cells in primary benign and malignant SCCs leads to tumor regression, consistent with the critical role of Sox2-expressing cells in tumor maintenance. Conditional Sox2 deletion in pre-existing skin papilloma and SCC leads to tumor regression, supporting the essential role of Sox2 in regulating cancer cells functions. Using transcriptional profiling and chromatin immunoprecipitation, we uncovered a gene network controlling many cancer hallmarks regulated by Sox2 in primary tumour cells in vivo.In a second study, by targeting the same oncogenic mutations to distinct skin compartments, we show that interfollicular epidermis (IFE)-derived SCCs are generally well-differentiated, while hair follicle stem cells (HFSCs)-derived SCCs frequently exhibit features of epithelial-mesenchymal transition (EMT). Using transcriptional and epigenetic profiling, we show that IFE and HF tumor-initiating cells harbor distinct chromatin landscapes and gene regulatory networks associated with tumorigenesis and EMT. These different chromatin landscapes correlate with the differential accessibility of key epithelial and EMT TFs binding sites in the cancer cell of origin. These findings demonstrate that cell type-specific chromatin and transcriptional states differentially prime tumours towards EMT.Altogether, these results highlight crucial mechanisms for the establishment of tumor heterogeneity which will be relevant for better prognostic assessment and the development of novel targeted therapies for cancer treatment. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La récidive et la progression métastatique du cancer du sein ne sont toujours pas curables. Le concept des cellules souches cancéreuses (CSC) pourrait apporter une explication à ces échecs. Les CSC résisteraient aux thérapies conventionnelles (chimiothérapies, radiothérapie) et seraient responsables de la rechute et de la progression du cancer. L'élimination des CSC semble être un pré-requis indispensable pour le traitement des patientes. L'identité et le destin des cellules souches sont finement régulés par des acteurs épigénétiques. Les travaux de cette thèse se sont intéressés aux conséquences de la dérégulation de deux acteurs épigénétiques en particulier : les enzymes HDAC et le long ARN non-codant Xist. Nous avons montré que la modulation épigénétique via l'inhibition des HDAC (HDACi) permet d'éliminer les CSC en induisant leur différenciation. Nous présentons une nouvelle stratégie thérapeutique pour le cancer du sein : la thérapie différenciante. Nous avons déterminé Xist comme étant le biomarqueur prédictif de la réponse aux HDACi. Xist étant un partenaire clé de la plasticité cellulaire, les travaux de cette thèse se sont ensuite intéressés aux conséquences de la dérégulation de Xist dans l'initiation tumorale. Nous avons observé que l'inhibition de Xist favorise la division des cellules souches mammaires normales. Nous proposons un nouveau modèle de l'initiation tumorale où la dérégulation épigénétique est une modification précoce sans conséquence sur l'homéostasie tissulaire mais pourrait être la première étape de la transformation cancéreuse. / These last decades have allowed deciphering the biology of breast cancer and improving the therapeutic management. However, recurrence and metastatic progression of the disease are still not curable. The concept of cancer stem cells (CSC) could provide an explanation for these failures. CSC would resist conventional therapies (chemotherapy, radiotherapy) and would be responsible for both relapse and progression of cancer. The elimination of CSC seems to be an essential prerequisite for the treatment of patients. The identity and fate of stem cells are tightly regulated by epigenetic mechanisms. The work of this thesis investigated the consequences of deregulation of two epigenetic players: HDAC enzymes and long non-coding RNA Xist. We have shown that epigenetic modulation via HDAC inhibitor (HDACi) eliminates the CSC by inducing their differentiation. We present a new therapeutic strategy for breast cancer: differentiation therapy. We determined Xist as the predictive biomarker of response to HDACi. Xist is a key partner of cell plasticity, the work of this thesis therefore interested in the consequences of Xist deregulation in tumor initiation. We observed that Xist inhibition promotes division of normal breast stem cells. We propose a new model of tumor initiation: epigenetic deregulation is an early change without consequence on tissue homeostasis but could be the first step of the cancerous transformation.

En dépit d’importants progrès dans le domaine de la thérapie anti-cancéreuse, les traitements actuels restent controversés, notamment en raison de la quantité importante d'effets secondaires induits. L'immunothérapie ciblée a récemment émergée en tant qu'alternative, afin d'améliorer les modalités de traitement des patients atteints du cancer. Malgré tout, seul un nombre limité d’approches sont aujourd’hui disponibles, et une grande partie des problèmes demeurent actuellement sans solution. C'est dans ce contexte que nous nous sommes intéressés à la conception de structures biomoléculaires innovantes et bifonctionnelles, capables de rediriger des anticorps endogènes, présents naturellement dans la circulation sanguine de l'homme, contre les tumeurs et, ce, sans immunisation préalable. Les anticorps naturels circulant étant polyspécifiques et ayant la capacité d’interagir avec des antigènes glycosylés, nous nous sommes plus particulièrement concentrés sur la conception de glycoconjugués multivalents, ligands d’anticorps endogènes. Une première partie de notre étude a consisté à synthétiser différents glycodendrimères multivalents, reposant sur des châssis peptidiques et obtenus par ligations chimiosélectives, tout en variant la nature du motif glycosylé et des plateformes, ainsi que la valence du conjugué. Puis, dans un second temps, des tests d’interaction par biopuce ont été mis en place avec une lectine modèle, la lectine Helix Pomatia Agglutinin (HPA). Des protocoles expérimentaux visant à calculer des constantes de dissociation de surface, ainsi que des IC50 ont été mis en place, permettant d’identifier de bons ligands de HPA avec des affinités de l’ordre du nanomolaire. Les tests par biopuce ont ensuite été confirmés avec d’autres méthodes d’analyses (BLI, ELLA). Finalement, afin d'identifier des architectures tri-dimensionnelles permettant une affinité optimale avec des anticorps, les tests d’interaction ont été adaptés au criblage de séra humains. Un large panel de glycoconjugués a alors été criblé par biopuce avec une vingtaine de séra, permettant la détermination de structures glycosylés prometteuses, qui pourront par la suite être utilisées dans le cadre de notre approche anti-cancéreuse. / Despite significant progress in anti-cancer therapy, current treatments are still controversial due to numerous side effects. Targeted immunotherapy recently emerged as an ideal alternative to improve treatment modalities for cancer patients. However, very limited approaches are available today and major issues remain to be addressed. In this context, we are interested in the design of biomolecular structures, innovative and bifunctional, able to hijack endogenous antibodies - which are naturally present in the human blood stream - toward cancer cells without pre-immunisation. Since natural circulating antibodies are polyspecific and have the ability to interact with multiple carbohydrate antigens, we focused on the design of multivalent glycodendrimers, as ligands for endogenous antibodies. The first part of our study consisted in synthesizing several multivalent glycoconjugates, based on peptide scaffolds and obtained by chemoselective ligations. To evaluate their influence on antibodies, the nature of both the carbohydrate and the scaffold, and the valency were varied. Then, in a second part of the study, microarray assays were developed with a model lectin, the Helix Pomatia Agglutinin (HPA). Experimental procedures were designed to determine surface dissociation constant and IC50 values, leading to the identification of high affinity ligands for HPA in the nanomolar range. Microarray assays were confirmed by other analytical methods (BLI, ELLA). Finally, the assays on slides were adapted to human sera screening, in order to identify tridimensional architectures highly affine to sera antibodies. A large panel of glycoconjugates were screened by microarray with around twenty sera, leading to the determination of promising glycosylated structures, as antibody ligands. The latter could be subsequently used for our anti-cancer approach.