Cet essai étudie la fonction et le fonctionnement de la figure rimbaldienne dans la première partie de l'œuvre romanesque de Philippe Soupault. Nous formulons, d'une part, l'hypothèse que l'œuvre de Soupault est une lecture de l'œuvre-vie de Rimbaud, et proposons pour le vérifier une étude de la première décennie d'écriture de Soupault, soit de 1917 à 1925. Ce faisant, notre étude met au jour la figure rimbaldienne telle qu'elle apparaît et migre dans les poésies et la prose d'abord; puis étudie son fonctionnement et son évolution dans l'œuvre de Soupault. Plus simplement, il s'agit de voir comment le roman, lieu de représentation du monde, est structuré par une poétique placée sous le signe de l'échec et un idéal de rupture fondé sur le principe d'imitation de Rimbaud. Cette mise en perspective nous permet, à terme, de rendre hommage à une œuvre souvent oubliée derrière celle d'un Breton ou d'un Aragon, et surtout d'en souligner l'originalité et la sensibilité.

La présente thèse s'intéresse au concept d'engagement scolaire dans le but de mieux comprendre ce qui, du point de vue des jeunes survivants de leucémie, les aide à vivre une expérience positive de l'école. Elle poursuit quatre objectifs spécifiques, abordant le phénomène à l'étude sous un angle descriptif puis explicatif. Le premier objectif est de décrire les perceptions des jeunes survivants au regard de leur engagement scolaire. Le deuxième objectif consiste à décrire les perceptions des jeunes survivants sur les facteurs favorables à leur engagement scolaire. Le troisième objectif vise à comparer les réponses des jeunes survivants aux questions concernant les deux premiers objectifs de la thèse d'après leurs caractéristiques sociodémographiques et médicales. Le quatrième objectif consiste à examiner l'engagement scolaire des jeunes survivants à la lumière de certaines variables identifiées dans les écrits scientifiques ou lors des analyses descriptives comme ayant un potentiel explicatif. L'échantillon de la thèse se compose de 53 jeunes (23 filles, 30 garçons) de 7 à 17 ans, ayant reçu des traitements pour une leucémie depuis en moyenne 5,7 ans (ÉT = 2,7 ans). La collecte et l'analyse des données reposent sur une combinaison d'approches quantitatives et qualitatives qui s'aligne avec les principes d'un devis mixte. Trois types d'instruments de mesure sont utilisés : un questionnaire, une grille d'entrevue et deux fiches signalétiques. Les analyses descriptives reposent sur le cumul des fréquences des choix de réponses au questionnaire, l'analyse de contenu classique des réponses aux entrevues et des tests de différences de proportion (p exact de Fisher). Les analyses inférentielles s'appuient sur des analyses de variance et de type corrélationnel entre les scores des jeunes survivants à un indice inédit d'engagement scolaire et certaines variables identifiées selon une approche théorique ou empirique. Les résultats des analyses descriptives brossent un portrait positif de l'engagement scolaire des jeunes survivants. Ces derniers paraissent ambitieux et sérieux dans les stratégies qu'ils disent mettre en œuvre et reconnaissent le soutien, surtout cognitif, de leurs proches. Parmi les apports de l'école relevés dans leur propos, l'éducation physique et les relations sociales sont prépondérantes. Si leurs perceptions varient en fonction des caractéristiques sociodémographiques, les résultats ne pointent toutefois pas dans une direction qui apparaît claire et constante. Parmi les caractéristiques associées à la maladie, la fréquentation scolaire - fortement associée à l'âge - au moment du diagnostic se révèle comme une variable à examiner plus en profondeur afin de mieux saisir son influence sur l'engagement des survivants et prévenir ses impacts potentiellement négatifs. Plusieurs résultats significatifs ressortent des analyses inférentielles. En ce qui concerne les caractéristiques sociodémographiques examinées, les résultats révèlent que les jeunes de familles moins nanties (en particulier ceux diagnostiqués en bas âge) et les filles ayant reçu des traitements plus invasifs sont davantage sujets à se dire moins engagés au plan scolaire. En ce qui concerne le soutien perçu, celui de la fratrie et des amis parait prégnant dans les perceptions des survivants qui rapportent davantage d'engagement scolaire. En ce qui concerne les bénéfices et les inconvénients de la maladie, les résultats mettent en valeur le rôle protecteur d'une conception optimiste et réaliste au regard de l'engagement scolaire des survivants. En ce qui concerne les apports de l'école, les résultats pointent vers le potentiel prometteur de l'activité physique ou récréative pour renforcer l'engagement scolaire de certains jeunes survivants. En somme, la thèse dévoile que les survivants entrevoient leur engagement scolaire de façon similaire aux jeunes tout-venants. Si leurs perceptions varient, les résultats pointent vers la nécessité de reconnaître et d'alléger le fardeau des familles qui, en raison de la monoparentalité ou du faible revenu, sont aux prises avec des ressources limitées pour faire face aux difficultés engendrées par la maladie. De plus, la thèse invite à surveiller le développement cognitif et psychosocial des survivants dans une perspective longitudinale, par la voie de méthodes sensibles à leur vécu. Aussi, conviendrait-il de prévenir leur désengagement en formulant des interventions qui ciblent le jeune et ses milieux de vie, dans une approche qui emprunte au modèle bioécologique. Enfin, la thèse souligne l'importance d'accompagner l'entrée à l'école des survivants, d'y encourager leur participation optimale et de favoriser le développement de stratégies leur permettant de bien gérer les impacts de la maladie dans leur vie quotidienne. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : engagement scolaire, cancer pédiatrique, leucémie, devis mixte, perceptions

Doctorat en sciences psychologiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Problématique : Les soins palliatifs sont des soins délivrés par une équipe interdisciplinaire, dans une approche holistique, afin d'améliorer la qualité de vie des personnes atteintes d'une maladie grave et potentiellement mortelle. Selon le World Health Organization et la Worldwide Palliative Care Alliance (2014), des inégalités dans les formations et le manque d’organisation des soins palliatifs dans plusieurs pays n’ont pas favorisé le développement de la pratique infirmière dans ce domaine. Ainsi, cette situation a entraîné des disparités dans la prestation et les services de soins palliatifs entre différents pays. Au Liban, les infirmières sont peu préparées à délivrer des soins palliatifs et la pratique dans ce domaine est peu documentée. But : Cette étude visait à comprendre l’exercice de la pratique infirmière en soins palliatifs dans une région du Liban, auprès de patients atteints de cancer en fin de vie et au sein d’une équipe interdisciplinaire. Cadre de référence : Le cadre de référence de l’étude intègre trois éléments, soit le plan directeur de développement des compétences des intervenants en soins palliatifs (MSSS, 2008), les facteurs contraignant ou facilitant la pratique infirmière en soins palliatifs, ainsi que la théorie du Human Caring de Jean Watson (1979). Méthode : Dans le cadre de cette recherche, le devis descriptif qualitatif choisi est une étude de cas simple à niveaux d’analyse imbriqués. Cette étude est réalisée dans une unité d’oncologie d’un centre hospitalier, dans une région urbaine du Liban. L’analyse des données a été effectuée par une double triangulation de méthodes et de sources, soit l’entrevue individuelle auprès de l’infirmière spécialisée en soins palliatifs (n= 1), auprès de l’infirmière-chef en oncologie (n= 1), auprès des infirmières de l’unité d’oncologie (n= 9), auprès des experts en soins palliatifs (n=3), auprès de certains membres de famille de personnes soignées (n=3) et l’entrevue de groupe auprès des professionnels de la santé de l’équipe de soutien mobile (n=3), l’étude des documents pertinents, l’observation directe non participante de la pratique infirmière en soins palliatifs et le journal de bord de l’étudiante-chercheuse. Résultats : Cinq thèmes centraux ont émergé de la pratique infirmière auprès de patients cancéreux au sein d’une équipe interdisciplinaire au Liban : 1) la perception des soins palliatifs : un moyen d’offrir une meilleure qualité de vie; 2) la pratique infirmière : une prise en charge globale des besoins du patient; 3) la pratique en collaboration interdisciplinaire : un élément clé pour les soins palliatifs; 4) la spiritualité : une toile de fond pour la pratique infirmière en soins palliatifs et 5) l’accompagnement de la famille : le rôle indispensable de l’infirmière. De plus, les résultats ont mis en relief divers facteurs, à la fois contraignant ou facilitant la démarche. Ces facteurs sont d’ordres professionnel, organisationnel et émotionnel. Ils sont associés à l’exigence de la pratique en soins palliatifs. Les infirmières ont démontré également une relation humaniste empreinte de caring au cœur des soins palliatifs et qui transcende l’ensemble des cinq thèmes centraux. Discussion : Cette étude a permis de mettre en lumière l’exercice de la pratique infirmière en soins palliatifs, au sein d’une équipe interdisciplinaire. Les résultats de cette étude pourront fournir des assises empiriques afin de guider le développement de la pratique infirmière en soins palliatifs au Liban et assurer une meilleure prise en charge en fin de vie. Mots clés : Pratique infirmière, Soins palliatifs, Interdisciplinarité, Caring, Facteurs facilitants, Facteurs contraignants, Recherche qualitative, Étude de cas. / Background : Palliative care is a holistic approach, delivered by an interdisciplinary team, in order to improve the quality of life of people facing a serious and life-threatening illness. According to the World Health Organization and the Worldwide Palliative Care Alliance (2014), inequalities in training and lack of organization of palliative care in several countries have limited the development of nursing practice in this domain. Thus, this situation has led to disparities in the delivery of palliative care services between countries. In Lebanon, nurses are little prepared to deliver palliative care, and nursing practice in this domain is not well documented. Aim : This study aimed to understand nursing practice within an interdisciplinary team providing palliative care to end-of-life cancer patients in a Lebanese region. Framework : The study framework integrates three components that are the Plan directeur de développement des compétences des intervenants en soins palliatifs (Skill development plan for palliative care providers) (MSSS, 2008), the hindering and facilitating factors related to palliative care requirement, and Jean Watson’s Theory of Human Caring (1979). Methods : The descriptive qualitative research design chosen was a single case study with embedded levels of analysis. This study was conducted in an oncology unit of a hospital in an urban Lebanese region. Data was analyzed through a double triangulation of methods and sources, consisting of individual interview with the specialized palliative care nurse (n = 1) , with the head oncology nurse (n = 1), with oncology unit nurses (n= 9), with palliative care experts (n = 3), with family members of treated patients (n = 3) and group interview with healthcare professionals of the mobile support team (n = 3), analysis of relevant documents, direct non-participant observation of palliative nursing care, and the student’s research diary. Results : Five central themes emerged from nursing practice with cancer patients in an interdisciplinary team in Lebanon: 1) palliative care: a way to provide better quality of life; 2) nursing practice: holistic care for patient’s needs; 3) interdisciplinary: collaborative practice a main element for palliative care; 4) spirituality: a backdrop for nursing practice in palliative care and 5) family support: indispensable role of the nurse. Moreover, results have highlighted various hindering and facilitating factors of professional, organizational and emotional nature related to palliative care requirement. Nurses also demonstrated a humanistic relation marked with caring at the core of palliative care, which transcends all five central themes. Discussion : This study allowed shedding light on nursing practice in palliative care within an interdisciplinary team. Results could provide empirical foundations for informing the development of nursing practice in palliative care in Lebanon and ensure better end-of-life care for patients. Key words: Nursing practice, Palliative care, Interdisciplinarity, Caring, Facilitators, Barriers, Qualitative research, Case study.

En 2008, le Conseil canadien d'agrément des services de santé reconnaissait le rôle de l'ergothérapeute dans les équipes interdisciplinaires en soins palliatifs. Pour mettre en oeuvre ses compétences liées à la pratique en soins palliatifs, l'ergothérapeute a besoin d'explorer le concept de qualité de vie. Plusieurs études transversales ont porté sur sa conceptualisation dans le domaine médical. Cette étude qualitative longitudinale s'appuyant sur la méthodologie de l'étude de cas vise à comprendre en profondeur la signification personnelle et l'importance des dimensions jugées nécessaires pour avoir une bonne qualité de vie en soins palliatifs oncologiques dans un contexte hospitalier. L'enjeu méthodologique consiste donc à identifier l'importance relative des dimensions de la qualité de vie définies par les patients et leur réseau (famille et intervenants) en soins palliatifs. L'étude a également pour but d'identifier les contributions de l'ergothérapie afin de donner priorité aux interventions en soins palliatifs auprès de patients et de leur famille. Une collecte de données rigoureuse a été effectuée à partir d'entrevues individuelles, de récits de vie, d'un groupe de discussion focalisée, d'observations et d'un journal de bord pour saisir la perception dynamique de cinq patients en soins palliatifs et leur réseau (famille et intervenants). Selon une logique inductive, l'analyse qualitative des données (avec validation intra- et interjuge), assistée par le logiciel NVivo, a permis d'identifier les déterminants jugés nécessaires pour avoir une bonne qualité de vie à propos desquels l'ergothérapie a un rôle essentiel reconnu : 1) sentiment d'avoir du contrôle au quotidien; 2) identité comme personne humaine au-delà de celle du malade; 3) milieu de vie où il est possible de se centrer sur soi; 4) sens comme personne vivante jusqu'à la mort. Outre la maladie, il faut donc se centrer sur l'histoire et la quête de sens pour permettre à la personne de renouer avec son identité première. Voilà toute l'importance de travailler en équipe interdisciplinaire, incluant l'ergothérapie, en partenariat avec le patient et sa famille dont les besoins relationnels et existentiels doivent être au centre des interventions

Problématique : Le cancer est une maladie provoquant de nombreuses préoccupations et des besoins importants pour la personne qui en est atteinte ainsi que pour son soignant. Ces besoins sont de plus en plus documentés dans la littérature. Toutefois, ces études menées surtout en milieu urbain ont-elles la même portée et répondent-elles aux besoins du milieu rural? Objectifs : Cette étude a pour objectif principal de décrire les besoins spécifiques de la clientèle atteinte de cancer et de leurs soignants en milieu rural. Un sous objectif explore une solution proposée par le Programme québécois de lutte contre le cancer (PQLC) en 1998, soit l'accès aux services d'une infirmière pivot en oncologie (IPO) dans toutes les régions du Québec. Cette solution peut-elle répondre aux besoins spécifiques de la population rurale ? Cadre de référence : Deux volets, soit un cadre conceptuel de Santé Canada, 2002a et le modèle théorique du Human Caring de Jean Watson, 2001 sont proposés. Méthode : Un devis descriptif exploratoire avec une analyse inspirée de la théorisation ancrée de Paillé (1994) a été choisi. L'échantillon, composé de huit personnes atteintes de cancer et de six soignantes vivant sur le territoire de Chaudière-Appalaches ont été rencontrées afin de réaliser une entrevue semi-structurée, entre septembre 2005 et mai 2006. Résultats : En milieu rural, l'importance accordée à la famille et au travail ainsi que les croyances et les valeurs augmentent les difficultés dans le changement de rôle et les relations avec le conjoint (soignant). La nécessité de voyager sur de longues distances, dans des conditions souvent difficiles, d'être hébergés dans une grande ville ont des impacts majeurs sur les plans organisationnel et financier, Conclusion : La personne atteinte de cancer et son soignant, en milieu rural, expriment des besoins particuliers et spécifiques, besoins auxquels les services de soins et de santé devront tenir compte, dans le futur, afin d'être en mesure d'y répondre.

Cette thèse doctorale, divisée en deux études, porte sur les difficultés veille-sommeil chez des personnes suivies en soins palliatifs pour un cancer présentant des altérations significatives dans leur fonctionnement quotidien (ECOG de 2 ou de 3) et demeurant toujours à leur domicile. La première étude de nature descriptive et transversale a été réalisée auprès de 57 patients. Elle avait pour premier objectif d'évaluer les taux de trouble veille-sommeil (ex., insomnie et hypersomnolence) et des symptômes sous-cliniques, de documenter les paramètres éveil-sommeil objectifs et subjectifs en fonction des diagnostics et de caractériser les cycles éveil-sommeil de cette population. Le second objectif était d'étudier l'association entre, d'une part, les paramètres éveil-sommeil subjectifs et objectifs, les cycles éveil-sommeil et, d'autre part, des symptômes physiques et psychologiques, la survie (temps écoulé entre le début des mesures de l'étude et le décès), des habitudes et croyances envers le sommeil, la qualité de vie et certains facteurs environnementaux. La seconde étude avait, quant à elle, pour objectif principal de développer et d'évaluer la faisabilité d'une thérapie cognitive-comportementale et environnementale (TCC-E) pour les plaintes (troubles ou symptômes sous-cliniques) d'insomnie et d'hypersomnolence chez cette clientèle. Elle avait aussi comme objectif secondaire de fournir des données préliminaires quant aux effets de la TCC-E. Pour ce faire, six participants ont reçu la TCC-E et ont pris part à une évaluation posttraitement. Les résultats de l'Étude 1 ont révélé des taux élevés de difficultés veille-sommeil et ont montré que celles-ci peuvent prendre différentes formes telles que l'insomnie, l'hypersomnolence ou une combinaison de ces deux plaintes. Des altérations marquées des cycles éveil-sommeil ont aussi été observées, et ce, plus particulièrement dans les derniers jours de vie. Les symptômes physiques, les comportements envers le sommeil et les facteurs environnementaux se sont avérés être des corrélats importants des difficultés veille-sommeil chez cette population. L'Étude 2 a, quant à elle, mis en lumière le défi que représente le développement d'une intervention non-pharmacologique, ciblant à la fois l'insomnie et l'hypersomnolence chez cette clientèle. La TCC-E a, néanmoins, connu certains succès pour le trouble persistant de l'insomnie et des pistes de recherches futures ont pu être dégagées. Il apparaît pertinent que de nouvelles études portent sur la faisabilité et l'efficacité d'un traitement combinant des stratégies comportementales et une luminothérapie.

Chez un nombre important de personnes atteintes de cancer, un passage de la phase curative à la phase palliative de la maladie sera vécu. Alors qu’il est reconnu que ce processus de transition est particulièrement difficile, peu d’études ont tenté d’explorer la nature de cette expérience du point de vue des personnes qui y sont confrontées. L’objectif de ce mémoire vise ainsi à décrire l’expérience de transition vers la phase palliative à partir du point de vue de la personne atteinte de cancer avancé. Pour ce faire, des entrevues individuelles ont été réalisées auprès de 11 participants, tous usagers du Centre de jour de la Maison Michel-Sarrazin. Cette étude qualitative a permis d’identifier les éléments constitutifs de l’expérience de transition ainsi que de mettre en lumière différents éléments influençant le déroulement de celle-ci. Les connaissances découlant de cette étude seront pertinentes pour l’intervention et l’accompagnement psychosocial offerts aux personnes atteintes de cancer. / For a significant number of cancer patients, the passing from a curative phase to a palliative phase of the disease will be experienced. While it is recognized that this transition process is particularly difficult, few studies have attempted to explore the nature of this experience from the patient’s point of view. This master’s thesis aims to describe the transition experience to the palliative phase from the point of view of advanced cancer patients. In order to do so, individual interviews were conducted with 11 participants, all recruited from the Maison Michel-Sarrazin day center. This qualitative study allowed us to identify the main components of the transition experience and to highlight different elements that may influence the transition process. Knowledge generated in this study should be relevant for intervention as well as the psychosocial support offered to people living with cancer.

Cette thèse doctorale porte sur l’amélioration du sommeil de patients ayant reçu un diagnostic de cancer non métastatique. La visée principale de la thèse était d’étudier l’effet des interventions d’exercice physique pour traiter l’insomnie comorbide au cancer, et ce, dans une optique d’accroître les options de traitements non-pharmacologiques efficaces pour cette problématique. Un premier objectif spécifique de celle-ci était de documenter et d’analyser, de façon systématique, les essais cliniques sur les effets des interventions d’exercice physique pour améliorer le sommeil des patients en oncologie et d’effectuer une méta-analyse quantitative de leurs effets. Bien que les résultats de la recension systématique suggèrent un effet bénéfique possible des interventions d’exercice physique sur le sommeil d’un point de vue qualitatif, la méta-analyse n’a révélé aucun effet significatif. Néanmoins, les nombreuses limites méthodologiques notées amenuisent les conclusions et appuient la nécessité de mener des études plus rigoureuses sur le sujet. La présente thèse avait aussi pour but de comparer l’efficacité d’un programme d’exercices physiques aérobiques effectué à la maison (EX) à celle d’un traitement plus standard, soit une thérapie cognitive-comportementale de l’insomnie (TCC-I) offerte en format autoadministré. Pour ce faire, 41 participants présentant des symptômes d’insomnie ont été recrutés et assignés aléatoirement à l’un des deux groupes à l’étude. Les deux interventions se déroulaient sur une période de 6 semaines. Un objectif secondaire de cette étude était de documenter l’efficacité de ces deux interventions sur l’amélioration de symptômes fréquemment associés à l’insomnie (anxiété, dépression, fatigue, qualité de vie). Les résultats montrent une supériorité de la TCC-I à améliorer les symptômes d’insomnie en post-traitement alors que l’EX s’avère non-inférieur à la TCC-I aux temps de mesure subséquents. En somme, la TCC-I demeure le traitement de choix pour l’insomnie associée au cancer bien que l’EX apparaît être une option de rechange intéressante en l’absence de disponibilité de cette intervention.

La proline est un acide aminé unique qui se caractérise par un cycle pyrrolidine qui lui confère des propriétés physiques et chimiques spécifiques comparé aux autres 20 acides aminés acycliques retrouvés de façon majoritaire dans le protéome humain. Cette différence se retrouve également dans les motifs polyproline et est utilisée par la Nature en de nombreuses façons comme le repliement des protéines, les mécanismes régulatoires liés à l’activité de certaines protéases, la formation de structures secondaires, le biomarquage de peptides substrats des oligopeptidases, et le clivage des motifs diproline par les proline-proline endopeptidases. La proline a par conséquent été un centre d’intérêt pour les chimistes médicinaux lors du développement d'agents thérapeutiques. Cette thèse se propose d’étudier plusieurs composés biologiquement actifs dérivés de la proline. La première étude relate les avancements liés au composé SH-BC-893, un azacycle contraint dérivé de FTY720 développé au sein du groupe Hanessian. SH-BC-893 est un agent anticancéreux qui permet l’affamement des cellules cancéreuses au travers de la disruption de l’apport des nutriments cellulaires externes et internes. Par son activation de la protéine phosphatase 2A, il permet d’internaliser les récepteurs transmembranaires d’acides aminés et de glucose et de réguler à la baisse les récepteurs de lipides à faible densité. Son action permet également la perturbation de la dégradation de nutriments internes provenant de la macropinocytose et de l’autophagie en prévenant la fusion entre le lysosome et les endosomes respectifs. Afin d’augmenter l’activité de SH-BC-893, deux séries de composés ont été synthétisés et testés en vue d’une activité double. La première série a eu pour but de cibler HDAC2 suite à une étude de Spiegel au sein de laquelle son inhibition a été rapportée pour FTY720. La seconde a visé à obtenir des composés activant d’autres portions ou d’autres homologues de PP2A via l’insertion de fragments tricycliques suite aux études rapportant l’activation de PP2A par des dérivés de composés neuroleptiques tricycliques du type de la perphénazine. La synthèse et les tests biologiques de ces composés sont également décrits. Le deuxième chapitre décrit la synthèse d’une série de morpholines pontées comportant le motif de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) contraint. GABA est un composant prépondérant de la régulation du système nerveux central au travers de son action inhibitrice sur les neurorécepteurs GABA-A, GABA-B, GABA-C. De nombreux agents thérapeutiques inspirés de GABA ont été développés avec les années, notamment baclofen. Les morpholines pontées rapportées ici possèdent un centre quaternaire stéréocontrôlé pour lequel un ensemble de substituants a été varié, incluant le groupement phényle para-chloré du baclofen ainsi que l’iso-butyle de la Pregabalin, autre composé actif dans le système nerveux central dérivé de GABA. La modélisation du dérivé du baclofen a été réalisée au sein du site actif de GABA-B. L’ensemble des composés ont également été modélisés sous forme d’acides aminés au sein de la base de données LLAMA afin de déterminer leur capacité à occuper l’espace de Lead-likeness et confirmer qu’ils satisfont les conditions de Lipinski. La troisième partie décrit la synthèse d’un nouveau mime de diproline, nommé ProCyp. Le dimère est composé d’un noyau pyrrolidine attaché à une unité cyclopentane à l’aide d’un pont méthylène hydroxylé. Les quatre isomères cyclopentanes trans dérivés de la (L)-proline ont été synthétisés et leur stéréochimie absolue a été déterminée par étude RMN et de cristallographie. Ces composés représentent la première forme de mimes de diproline de type ProCyp et peuvent être intégrés au sein de peptidomimétiques afin de mimer l’aspect structurel des diprolines ainsi que l’intermédiaire tétrahédral des ProPro endopeptidases. L’ensemble des isomères disponibles permet de choisir le plus opportun à l’appuis d’études de modélisation. Le dernier chapitre rapporte le développement de deux séries de composés incluant le dimère ProCyp. Les motifs polyproline sont de prime importance pour de nombreux mécanismes de reconnaissance par la Nature, en particulier dans les voies de signalisation dont le dérèglement peut entrainer une myriade de troubles de santé notamment inflammatoires, immunitaires et cancéreux. La première application est centrée sur la synthèse et les tests biologiques de peptidomimétiques du motif riche en proline du peptide p22phox, sous-unité de la NADPH oxidase 2 (NOX2) dont la reconnaissance par le domaine riche en proline de p47phox permet l’assemblage de NOX2 nécessaire à son activité. Lors de stress cellulaire externe, cet assemblage peut devenir excessif et engendrer un excès de production d’espèces réactives d’oxygènes, entrainant un ensemble de biomécanismes délétaires pour l’hôte. Les peptidomimétiques comportent un cœur triproline, dont deux des trois prolines ont été remplacées par le module ProCyp. Le meilleur isomère a été sélectionné sur la base de la modélisation moléculaire afin de mimer les angles de torsion de la triproline correspondant à une hélice de type polyproline II. La deuxième application concerne le développement de peptidomimétiques inhibiteurs de la ProPro endopeptidase (PPEP-1) de Clostridium difficile (C. diff). C. diff a été identifiée comme une des menaces nosocomiales majeures en raison de son caractère opportuniste lorsque la flore intestinale des patients est détruite suite à un traitement impliquant la prise soutenue d’antibiotiques. C. diff possède un arsenal de mécanismes d’évasion et de prolifération au sein de l’hôte incluant la formation de colonies recouvertes d’un biofilm protecteur sur la paroi epithéliale de l’hôte lors de la réponse immunitaire. Ces mécanismes sont complétés à l’aide de peptidases qui leurs permettent de couper les flagelles d’ancrages, dont PPEP-1. Le site de scission P1-P1’ de PPEP-1 implique deux prolines, flanquées par une séquence peptidique clairement identifiée. Une série de peptides basés sur cette séquence dont la diproline centrale a été remplacée par le dimère ProCyp a été synthétisée. L’isomère ProCyp a été choisi sur la base de son recouvrement avec l’heptapeptide cristallisé au sein d’un mutant de PPEP-1 par le Pr. Baumann. / Proline is a unique amino acid characterized by a cyclic side chain that gives it specific physical and chemical properties compared to the other 20 acyclic amino acids found in the human proteome. This difference is also found in polyproline motifs and is used by Nature in many ways such as protein folding, regulatory mechanisms related to the activity of certain proteases, formation of secondary structures, biomarking of peptide substrates of oligopeptidases, and cleavage of diproline motifs by proline-proline endopeptidases. Proline has therefore been a focus of interest for medicinal chemists in the development of therapeutic agents. This thesis proposes to study several biologically active compounds derived from proline. The first study reports on the advances related to the compound SH-BC-893, a constrained azacycle derived from FTY720 developed within the Hanessian group. SH-BC-893 is an anti-cancer agent that allows the starvation of cancer cells through the disruption of external and internal cellular nutrient supply. Through its activation of protein phosphatase 2A, it internalizes transmembrane amino acid and glucose receptors and downregulates low-density lipid receptors. Its action also allows the disruption of internal nutrient degradation from macropinocytosis and autophagy by preventing fusion between the lysosome and the respective endosomes. To enhance the activity of SH-BC-893, two series of compounds were synthesized and tested for dual activity. The first set aimed at targeting HDAC2 following a study by Spiegel in which its inhibition was reported for FTY720. The second set aimed at obtaining compounds activating other portions or homologs of PP2A via the insertion of tricyclic fragments following studies reporting PP2A activation by derivatives of tricyclic neuroleptic compounds of the perphenazine type. The synthesis and biological tests of these compounds are also described. The second chapter describes the synthesis of a series of bridged morpholines with a constrained gamma butyric amino acid (GABA) motif. GABA is a major component of central nervous system regulation through its inhibitory action on GABA-A, GABA-B, GABA-C neuroreceptors. Many therapeutic agents inspired by GABA have been developed over the years, notably baclofen. The bridged morpholines reported here have a stereocontrolled quaternary center for which a variety of substituents have been used, including the para-chlorophenyl of baclofen and the iso-butyl of Pregabalin, another GABA-derived compound active in the central nervous system. The baclofen derivative was modeled within the GABA-B active site. All compounds were also modeled as amino acids within the LLAMA database to determine their ability to occupy the lead-likeness space and confirm that they satisfy the Lipinski conditions. The third part describes the synthesis of a new diproline mime, named ProCyp. The dimer is composed of a pyrrolidine ring attached to a cyclopentane unit by means of a hydroxylated methylene bridge. The four trans cyclopentane isomers derived from (L)-proline were synthesized and their absolute stereochemistry was determined by NMR and crystallographic studies. These compounds represent the first form of ProCyp-type diproline mimes and can be incorporated into peptidomimetics to mimic the structural aspect of diprolines as well as the tetrahedral intermediate of ProPro endopeptidases. The set of available isomers allows to choose the most appropriate one to support modeling studies. The final chapter reports the development of two series of compounds including the ProCyp dimer. Polyproline motifs are of prime importance for many of Nature's recognition mechanisms, particularly in signaling pathways whose dysregulation can lead to a myriad of health disorders including inflammatory, immune and cancerous. The first application is focused on the synthesis and biological testing of peptidomimetics of the proline-rich motif of the peptide p22phox, a subunit of NADPH oxidase 2 (NOX2) whose recognition by the proline-rich domain of p47phox allows the assembly of NOX2 necessary for its activity. During external cellular stress, this assembly can become excessive and lead to an excess of reactive oxygen species production, resulting in a series of deleterious biomechanisms for the host. The peptidomimetics comprise a triproline core, of which two of the three prolines have been replaced by the ProCyp module. The best isomer was selected on the basis of molecular modeling to mimic the torsion angles of the triproline corresponding to a polyproline II helix. The second application concerns the development of peptidomimetics that inhibit the ProPro endopeptidase (PPEP-1) of Clostridium difficile (C. diff). C. diff has been identified as one of the major nosocomial threats due to its opportunistic nature when the intestinal flora of patients is destroyed following treatment with sustained antibiotics. C. diff has an arsenal of mechanisms of escape and proliferation within the host including the formation of colonies covered by a protective biofilm on the host epithelial wall during the immune response. These mechanisms are complemented by peptidases that allow them to cleave anchoring flagella, including PPEP-1. The P1-P1' cleavage site of PPEP-1 involves two prolines, flanked by a clearly identified peptide sequence. A series of peptides based on this sequence with the central diproline replaced by the ProCyp dimer was synthesized. The ProCyp isomer was chosen on the basis of its overlap with the heptapeptide crystallized in a PPEP-1 mutant by Prof. Baumann.