La protéine HBx du virus de l'hépatite B (VHB) potentialise la survenue du carcinome hépatocellulaire (CHC). Cependant, les mécanismes par lesquels, HBx favorise l'instabilité génétique lors de la prolifération hépatique restent flous. La polyploïdisation hépatocytaire participe à la diversité génétique dans le foie. La modulation de la polyploïdie par l'HBx contribuerait-elle au développement de la maladie hépatique ? Ainsi, la polyploïdisation au cours du développement et de la maladie hépatique induite par le tétrachlorure de carbone ou le diéthylnitrosamine, a été évaluée dans les souris transgéniques FL-HBx (forme complète). Au cours du développement postnatal et dans la maladie hépatique, FL-HBx inhibe la binucléation hépatique au profit de noyaux polyploïdes (? 4n) par la dérégulation des transitions G1/S et G2/M, et l'accumulation d'ADN altérés. Une polyploïdisation similaire a été observé dans des souris avec un foie humanisé et infecté par le VHB. Dans les souris FL-HBx, l'initiation du CHC est associée à l'inactivation de ChK1, l'inhibition de Mre11, Rad51 et de l'apoptose, et à la surexpression d'IL-6 tandis que dans la fibrose, l'augmentation d'?-sma, PdgfR-?, TGF-?, TNF-? et la perte de l'expression de la glutamine synthétase ont été observées. De plus, les hépatocytes FL-HBx traitées présentent une prolifération anormale avec une forte expression de Ly6D, GpC3 et AFP. En conclusion, nos résultats montrent que par la surexpression de PLK1 via p38/ERK, FL-HBx induit une polyploïdisation pathologique du foie conduisant à la propagation d'ADN altérés et à l'apparition de marqueurs tumoraux au cours de la fibrose hépatique et de l'initiation du CHC. / Hepatitis B virus X protein (HBx) is involved in the development of hepatocellular carcinoma (HCC). However, how HBx promotes genetic instability or DNA damage during liver proliferation remains unclear. For that, we used mice transgenic for the full-length HBx (FL-HBx) to investigated the impact of HBx expression on polyploidization during normal liver proliferation and in liver diseases (fibrosis : carbon tetrachloride and HCC : diethyl nitrosamine, treatments). During postnatal liver development as well as in liver diseases, FL-HBx inhibits liver binucleation and triggers early production of polyploid nuclei (≥ 4n). These features were associated with aberrant G1/S and G2/M transitions and the propagation of DNA damage. Furthermore, hepatitis B virus infection, in liver humanized mouse model, shows similar deregulation of hepatocytes polyploidization. In FL-HBx animals, HCC initiation was associated with impairment of ChK1 activation and Mre11 and Rad51 expression (DNA repair proteins), inhibited apoptosis and upregulated IL-6 transcription while in fibrosis, increased expression of α-sma, PdgfR-β, TGF-β, TNF-α as well as a defect in glutamine synthetase expression were observed. In addition, treated FL-HBx animals displayed marked alterations to the cell cycle associated with stronger expression of HCC progenitor cell markers (Ly6D, GpC3, AFP). Finally, we showed that FL-HBx protein induces pathological polyploidization of hepatocytes by upregulating PLK1 through p38/ERK Mapks pathways. That promotes a loss of genomic integrity and an increase of hepatocytes expressing tumor progenitor cell markers during liver fibrosis and HCC initiation.

L’objectif de ces travaux est de connaître et évaluer les caractéristiques épidémiologiques des cancers de la cavité orale et de l’oropharynx. Ces deux localisations partagent des facteurs de risque en commun, et sont de fait souvent regroupées dans les études épidémiologiques. Cependant, la découverte de facteurs de risque spécifiques, telle l’infection par le virus du papillome humain pour les cancers de l’oropharynx, nous conduit à fournir des taux d’incidence spécifiques avec la classification anatomique de ces cancers. En réorganisant les données disponibles dans la base des données du Centre International de Recherche sur le Cancer, nous avons recherché les cas incidents au niveau mondial et recalculé les taux d’incidence dans les registres de 60 pays, pendant la période 1998-2002. La classification TNM n’est pas disponible dans les bases de données du CIRC. Nous avons identifié et contacté les registres du cancer qui ont déclaré son recueil. Cela nous a permis de créer et structurer une base des données innovante et inédite, dont les informations ont été analysées par rapport à la qualité. Finalement nous avons comparé la distribution de stades précoces et avancés dans 8 pays. Les résultats montrent que l’incidence des cancers de la cavité buccale et de l’oropharynx est très hétérogène au niveau mondial par rapport à la sous localisation des tumeurs, à l’âge d’incidence, au ratio homme/femme et au stade clinique. / Oral cavity and oropharynx cancers : International incidence and TNM classification in population-based cancer registries The aim of this work was to know and to evaluate the epidemiological patterns of oral cavity and ororpharynx cancers. These topographies share some common risk factors and they are often grouped in epidemiological studies. However, the implication of the human papilloma virus in oropharyngeal tumors lead us to provide incidence rates according to the anatomical classification of these tumors. We reorganized the incidence data available at the International Agency for Research on Cancer, for the period 1998-2002. Incidence rates were calculated for oral cavity and oropharynx cancers separately for 60 countries. As the TNM classification is not available on the IARC database we contacted the cancer registries that declared to abstract and collect it. Based on their data we created and structure a new, innovative and quality controlled. Finally, we compared the TNM stage distribution among 8 countries. The results show that the oral cavity and oropharynx cancers have a very heterogeneous distribution in the studied registries concerning tumor sub-sites, age of incidence, male to female ratio and clinical stage.

Les carcinomes hépatocellulaires (CHC) sont la deuxième cause de décès par cancer dans le monde. La signalisation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) joue un rôle au cours du développement des CHC. Il a été montré que le trafic intracellulaire régulait la signalisation des récepteurs de la famille ErbB dans les CHC. De façon intéressante, l'expression de la clathrine, un acteur majeur de l'endocytose, est anormalement élevée dans les CHC. Ainsi, les objectifs de nos travaux étaient de définir si l'endocytose module la signalisation de la famille des récepteurs ErbB en réponse à divers ligands. Les expériences ont été effectuées dans trois lignées cellulaires issues de CHC, qui expriment des niveaux variables des différents récepteurs ErbB. Nos résultats montrent que l'inhibition de l'expression de la clathrine par ARN interférence était associée à une diminution significative de la phosphorylation des récepteurs EGFR, ErbB2 et ErbB3. La phosphorylation de STAT3 était significativement augmentée dans toutes les lignées. Les conséquences de l'inhibition pharmacologique de la dynamine et de la régulation négative de SMAP1 par ARN interférence ont été étudiées dans la lignée Hep3B. L'inhibition de la dynamine entraînait une augmentation significative des niveaux de phosphorylation d'EGFR, d'ErbB3 et d'AKT, alors que SMAP1 ne jouait aucun rôle dans la signalisation. Au total, nos observations soulignent que la signalisation des récepteurs ErbB dans les CHC est un processus complexe qui dépend de l'expression des différents membres de la famille ErbB et de la disponibilité de leurs ligands dans l'environnement tumoral. / Hepatocellular carcinoma (HCC) is the second leading cause of death by cancer in the world. The epidermal growth factor receptor (EGFR) signalling axis plays a key role in HCC. Intracellular trafficking has been shown to regulate receptor signalling, and to be altered in HCC. Our aim was to investigate whether endocytosis may modulate signalling of the ErbB receptor family in response to various ligands. The experiments have been performed in three HCC cell lines, which express variable levels of ErbB receptors. We investigated the role of clathrin, dynamin, and SMAP1 (Small ArfGAP1). Our results show that the effects of down-regulating clathrin by siRNA varied among HCC cell lines, depending on the ligand. Upon clathrin down-regulation by RNA interference, EGFR phosphorylation decreased in Hep3B and in PLC/PRF/5 cells stimulated with AR, EGF or HB-EGF, as well as in HRG-stimulated PLC/PRF/5 cells. Clathrin inhibition decreased ErbB2 phosphorylation in HepG2 cells stimulated with EGF, HB-EGF or HRG, and in HRG-stimulated PLC/PRF/5 cells. Phosphorylation of ErbB3 significantly decreased in all cell lines upon stimulation with EGF, HB-EGF or HRG. STAT3 phosphorylation significantly increased in all cell lines. Dynamin inhibition by dynasore led to a significant increase in the phosphorylation levels of EGFR, ErbB3 and AKT, in the Hep3B cell line. SMAP1 played no role in the early signalling of ErbB receptors upon stimulation with whatever ligand. Altogether, our observations underline that ErbB signalling in HCC is a complex process that may depend on the expression of the various ErbB family members and on the availability of their ligands in the tumour environment.

Avec près de 350 millions de personnes chroniquement infectées, et malgré l’existence de vaccins efficaces, le virus de l’Hépatite B (VHB) reste un problème majeur de santé publique. Parmi les protéines virales, la protéine régulatrice HBx possèdent des activités qui pourraient être particulièrement impliquées dans le développement de CHC. Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés aux différences biologiques entre la protéine HBx issue d’une région non tumorale (HBx-NT) et la protéine HBx issue d’une région tumorale (HBx-T) d’un même patient. En particulier, nous nous sommes intéressés à la régénération hépatique après hépatectomie partielle et à la carcinogenèse hépatique dans un modèle murin transgénique. Nous avons démontré l’absence d’impact de la forme tronquée de la protéine HBx sur la régénération hépatique. Nous avons démontré que la protéine HBx entière avait la capacité d’activer la sécrétion d’IL-6 dans la phase d’initiation de la régénération hépatique, conduisant à l’hyperactivation de STAT3, l’accumulation de SOCS3 et la diminution de phosphorylation de ERK. Au final, la protéine HBx entière induit un retard de régénération hépatique. Nous avons démontré une cinétique d’apparition de tumeurs plus rapide chez les souris HBx-T que chez les souris HBx-NT après injection d’un carcinogène chimique. Nous avons aussi pu observer que les deux formes HBx-T et HBx-NT sensibilisaient les hépatocytes à l’apoptose, au cours d’un dommage hépatique aigue, et que cette sensibilisation à l’apoptose pouvait en partie rendre compte de l’effet co-carcinogène observé chez les souris HBx-T et HBx-NT. L’ensemble de mes résultats a permis de mieux comprendre les mécanismes par lesquels la protéine HBx participe au développement de CHC. / Hepatitis B virus (HBV) is a worldwide health issue, as it is estimated that 350 millions people are chronically infected. Among the viral proteins, HBx is thought to be involved in hepatocellular carcinoma (HCC) development. In this work, we were interested in biological differences between HBx sequence from non tumoral region (HBx-NT) compared to HBx from tumoral region (HBx-T) from a single patient. In particular, we studied liver regeneration after partial hepatectomy et hepatocarcinogenesis in a transgenic mice model. We demonstrated that HBx-T did not modulate liver regenereation. We also showed that HBx-NT induced IL-6 overexpression during priming phase of liver regeneration, and that IL-6 overexpression was involved in STAT3 hyperactivation, SOCS3 accumulation and inhibition of ERK. Overall, HBx-NT induced IL-6 overexpression was responsible for a delay in liver regeneration. Moreover, we showed that HBx-T induced a faster development of hepatic tumor after DEN initiation, compared to HBx-NT. Both HBx forms were involved in an apoptosis sensibilization during acute liver injury, that could be involved in co-carcinogenic effect of HBx-T and HBx-NT. Overall, my results participate to the comprehension of HBx impact on liver carcinogenesis

En 2008, le génome d’un nouveau virus a été caractérisé au sein d’un cancer cutané rare survenant préférentiellement chez l’immunodéprimé, le carcinome de Merkel. Ce nouveau virus appartenait à la famille des Polyomaviridae qui comprend des virus dont le caractère cancérigène chez l’animal est avéré depuis plus de 50 ans. Dénommé Polyomavirus de Merkel puisqu’il semblait lié à la survenue du cancer du même nom, il constituait le premier Polyomavirus impliqué de manière consistante dans un cancer humain. Cette implication reposant sur une étude unique limitée à 10 cas, l’objectif de notre travail de thèse était de confirmer le rôle étiologique du Polyomavirus de Merkel dans le carcinome de Merkel.Nous avons montré que le génome du Polyomavirus de Merkel était présent dans les trois quarts des cas de carcinome de Merkel, mais également que le virus infecte la population générale de manière quasi-ubiquitaire et de nombreux tissus en dehors de la peau. Les faits que chez les sujets atteints de carcinome de Merkel, l’ADN viral soit présent à des taux décelables de manière chronique dans différents tissus et que les titres d’anticorps sériques spécifiques du virus soient élevés suggèrent que ces sujets développent une infection chronique active. Celle-ci pourrait faciliter la survenue de mutations et d’intégrations de l’ADN viral qui sont spécifiquement associées aux carcinomes de Merkel. Ces modifications secondaires du génome viral aboutissent à la production d’oncoprotéines virales par les cellules tumorales, mais à l’abolition des capacités réplicatives donc lytiques du virus et constitueraient ainsi le support de la transformation tumorale. / Nucleotidic sequences defining the genome of a new virus, the Merkel Cell Polyomavirus, has been discovered in 2008 in Merkel cell carcinoma, a rare form of cutaneous cancer developing mostly in immunosupressed individuals. Whereas this new virus belongs to the Polyomaviridae family, which includes known oncogenic viruses in animals, it was the first study consistently implicating a Polyomavirus in human cancer. Because scientific arguments were only based on a ten-case-single report, the primary goal of our work was to confirm the role of the Merkel Cell Polyomavirus in Merkel Cell Carcinoma.Our work demonstrated that Merkel Cell Polyomavirus DNA was indeed present in three quarters of Merkel Cell Carcinoma cases, but also that Merkel Cell Polyomavirus was a near ubiquitous virus infecting various tissues among healthy individuals. Nonetheless, viral DNA is chronically detected in various tissues from Merkel Cell Carcinoma cases, which harbour elevated seric titters of specific antibodies. Those facts suggest that Merkel Cell Polyomavirus develop an active and chronic infection that could favour genomic mutation and integration events specifically associated to Merkel Cell Carcinoma. Those modifications, inducing both expression of truncated viral oncoproteins and abolishment of cell lysis mediated by viral replication, may support cell transformation.

Le virus de l'hépatite C (HCV) est responsable de maladies chroniques du foie et l'une des principales causes de développement du carcinome hépatocellulaire (HCC). Cependant, les mécanismes moléculaires qui permettent le développement d’un HCC suite à une infection chronique par le HCV restent incompris. Les microARN (miR), de petits ARNs non codants qui régulent l'expression des gènes au niveau post-transcriptionnel, sont connus pour jouer un rôle important dans l'homéostasie cellulaire du foie. De plus en plus d’études suggèrent que l'infection par le HCV induit la modification de réseaux intracellulaires impliquant les miRs hépatiques contribuant au développement des lésions du foie, y compris le HCC. En utilisant des techniques d'analyse systématiques, nous avons identifié des miRs qui modulent le cycle viral du HCV mais également des miRs modulés lors de l'infection par le HCV. Cette analyse globale des interactions entre les miRs de l'hôte et le HCV améliore les connaissances actuelles sur les interactions entre le HCV et l’hôte qui contribuent vraisemblablement à la tumorigenèse dans le foie, et ouvre des perspectives pour de potentielles nouvelles approches pour prévenir et/ou traiter le HCC chez les patients infectés par le HCV. / Hepatitis C virus (HCV)-induced chronic liver disease is one of the leading causes of hepatocellular carcinoma (HCC). However, the molecular mechanisms that enable HCC development following chronic HCV infection remain poorly understood. MicroRNAs (miRs), small non coding RNAs that regulate gene expression at a post-transcriptional level have been reported to play an important role in cellular homeostasis within the liver. Increasing evidence suggests that HCV infection induces alteration of intrahepatic miR networks and that deregulation of miRs contributes to liver disease including HCC. Using high-throughput screening and RNA sequencing, we identified miRs that modulate the HCV life cycle and miRs that are modulated upon HCV infection. This comprehensive analysis of the HCV-host miR network improves the current knowledge of the HCV-host interactions that likely contribute to tumorigenesis in the liver and opens perspectives for novel potential approaches to prevent and/or treat HCC in HCV-infected patients.

La radiothérapie interne sélective (selective internal radiation therapy, SIRT) utilisant des microsphères marquées à l’Yttrium-90 est une technique émergente de traitement des tumeurs hépatiques. Dans ce travail, nous nous sommes attachés à étudier les relations entre traitements systémiques et SIRT à travers un modèle in vitro et deux études cliniques rétrospectives. Les différents résultats obtenus suggèrent des pistes de développement clinique. Dans le cholangiocarcinome, l’utilisation d’une chimiothérapie concomitante pourrait être associée à de meilleurs résultats, comme suggérés dans l’étude in vitro et l’étude clinique. Dans le carcinome hépatocellulaire, nos résultats confirment l’intérêt déjà suggérée de la SIRT en cas de thrombose porte ; nos résultats peuvent aussi suggérer l’intérêt d’augmenter la dose et de sélectionner les patients ayant une bonne fixation de la thrombose tumorale comme meilleurs candidats à la SIRT. / Selective Internal Radiation Therapy (SIRT) with microspheres loaded with Yttrium-90 is an emerging locoregional treatment of liver malignancies. In this work, we studied potential relationships between systemic treatment and SIRT in an in vitro model and two retrospective clinical studies. The results obtained may generate new hypotheses for clinical development. Regarding cholangiocarcinoma, concomitant use of chemotherapy may be associated with better outcomes, as suggested by both the in vitro and clinical retrospective data. Regarding hepatocellular carcinoma, our results confirmed previous interest in SIRT in case of portal vein thrombosis; our results might also suggest potential improvement by increasing the dose delivered, and the need to select patients with good targeting of the thrombosis as better candidate for SIRT. These results should be confirmed in prospective studies, currently ongoing.

L’angiogenèse est un processus majeur intervenant au cours du remodelage du microenvironnement tumoral, induit par l’hypoxie et le VEGF. La lysyl oxydase like-2 (LOXL2) appartient à la famille des lysyl oxydases, impliquée dans le pontage de constituants matriciels. Notre équipe a montré que l’induction de LOXL2 par l’hypoxie conduit à sa sécrétion par les cellules endothéliales et son accumulation dans la matrice extracellulaire endothéliale. Nous avons montré que LOXL2 joue un rôle dans l’angiogenèse au cours du développement. Des études ont montré que LOXL2 est surexprimée dans de nombreux cancers et que l’inhibition de LOXL2 extracellulaire empêche la formation d’un microenvironnement tumoral. Mon travail de thèse a porté sur l’étude du rôle de LOXL2, exprimée par les cellules endothéliales et tumorales, au cours de l’angiogenèse dans le carcinome du rein à cellules claires (ccRCC) humain. Nous avons montré que LOXL2 est exprimée à la fois par les cellules stromales et tumorales dans le ccRCC humain, mais aussi que LOXL2 pourrait jouer un rôle spécifique en fonction de son origine cellulaire dans ces tumeurs. L’étude de la contribution de LOXL2 endothéliale nous a permis de démontrer que LOXL2 promeut l’angiogenèse in vitro et in vivo dans le ccRCC, avec une implication partielle de son activité catalytique dans ce processus. Nous avons montré que LOXL2 sécrétée par les cellules tumorales stimule l’angiogenèse in vitro et in vivo, avec la participation de son activité catalytique, notamment en modulant la prolifération des cellules endothéliales. LOXL2 endothéliale et tumorale promeuvent l’angiogenèse dans le ccRCC, dépendamment ou non de son activité catalytique. / Angiogenesis is a major process in microenvironment remodeling which is mainly induced by hypoxia and VEGF. Lysyl oxidase like-2 (LOXL2) belongs to lysyl oxidase family involved in extracellular matrix crosslinking. Our team previously described that LOXL2 is a hypoxia-target, which is secreted by endothelial cells and accumulated into endothelial extracellular matrix. We also demonstrated that LOXL2 stimulates developmental angiogenesis. Moreover, several studies showed that LOXL2 is overexpressed in many cancers and inhibition of extracellular LOXL2 impedes the formation of a tumor microenvironment. My PhD work focused on the contribution of LOXL2 secreted by stromal cells (endothelial cells and cancer associated fibroblasts) and tumor cells in clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) angiogenesis. ccRCC is a highly vascularized and metastatic tumor. We showed that LOXL2 is expressed both by stromal and tumor cells in ccRCC and might play a specific role depending on its cellular origin in these tumors. Then we demonstrated that LOXL2 secreted by endothelial cells promotes angiogenesis in vitro and in vivo with a partial contribution of its catalytic activity. We also demonstrated that LOXL2 secreted by tumor cells stimulates angiogenesis in vitro and in vivo and that LOXL2 catalytic activity is involved in this process, notably modulating endothelial cells proliferation. Moreover, we showed that endothelial and tumor LOXL2 regulate several signaling pathways implicated in different steps of the angiogenic process.Both tumor and endothelial LOXL2 are involved in angiogenesis of ccRCC, in a dependent or independent catalytic activity manner.

Chaque année 610 000 cancers sont diagnostiqués dans le monde induits par une infection à papillomavirus humains à haut-risque (HPV-HR). Bien que les carcinomes des voies aéro-digestives supérieures (VADS) soient principalement associés à une forte consommation de tabac et d’alcool, 20 à 25% sont causés par une infection à HPV, particulièrement l’HPV de type 16. Les patients HPV positifs présentent un meilleur survi global, pourtant ils sont diagnostiqués avec plus de métastases à distance que les patients HPV négatifs. Au travers d’une étude sur des lignées cellulaires dérivées des VADS, nous avons montré que toutes les lignées cellulaires HPV+ présentaient une intégration du génome d’HPV au sein du génome cellulaire, avec des profils d’intégration différents. Les lignées pouvant être utilisées comme modèles caractéristiques des tumeurs HPV+ et HPV- sont respectivement les lignées UPCI:SCC090 et FaDu. La première par ses capacités migratoire et proliférative et la seconde par sa faible agressivité et une mutation du gène cellulaire p53. Dans une étude portant sur une série rétrospective de cancers de l’oropharynx éligible à une résection chirurgicale, 6 cancers sur 40 soit 15% présentaient une infection à HPV16 active (expression de l’ARNm E6*I). Nous avons étudié les marqueurs de TEM dans ces cancers oropharyngés en fonction du statut HPV. Nous avons retrouvé une perte plus importante du marqueur épithélial cadhérine-E au sein du groupe HPV+, associée à une moins bonne survie globale.Au total, nous montrons que le statut HPV et les marqueurs de TEM semblent être deux facteurs indépendants, qui peuvent se combiner pour définir des niveaux pronostiques différents. / Each year, 610,000 cancers are diagnosed worldwide attributed to high risk human papillomavirus (HR-HPV) infection. Although head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is mainly associated with tobacco and/or alcohol consumption, 20 to 25% are caused by HPV infection, particularly HPV type 16. Although patients with HPV+ tumors present a better overall survival, they are diagnosed with more lymph node metastasis than HPV-negative patients.Through a study of HNSCC derived cell lines, we showed that all HPV-positives cell lines harbored HPV genome integration through host genome, with different integration profiles. Cell lines identified as good HPV+ and HPV- tumors models are UPCI:SCC090 and FaDu respectively. The first one by its migratory and proliferative properties, the second through its poor aggressiveness and mutation of p53 cellular gene.In a study on a retrospective series of oropharyngeal carcinomas with surgical resection, 6 out of 40 cancers shown HPV16 active infection (expressing E6*I mRNA). We studied epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) markers on this oropharyngeal cancers, according to HPV status. We found a larger loss of epithelial marker E-cadherin in HPV+ group and loss of this marker is associated with a worse overall survival.We showed that HPV and EMT status seem to be two independent factors that could combine differently to define different prognostic levels.

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la principale forme de cancer primitif du foie. Le CHC présente des variations d'incidence géographique qui reflètent les variations de prévalence des infections chroniques par les virus de l'hépatite B (VHB) et/ou C (VHC), ainsi que l'exposition alimentaire aux aflatoxines. Dans les régions de haute incidence, une mutation spécifique au le codon 249 du gène TP53 est très fréquemment détectée dans les CHC et a été proposée comme un marqueur moléculaire de l'exposition aux aflatoxines. La protéine mutée correspondante, p.R249S, interagit avec l'oncogène viral HBx, qui module la réplication virale, la prolifération et la survie cellulaire. Des séquences HBX sont détectables dans l'ADN génomique de plus de 80% des CHC liés au VHB. Nous avons étudié les associations de mutation R249S avec les caractéristiques moléculaires de HBX et la progression du CHC en utilisant des spécimens obtenus dans deux études cas-témoins développées Thaïlande et en Gambie. Nos résultats démontrent (1) que la mutation R249S est préférentiellement associée aux CHC qui se développent en l'absence de cirrhose hépatique préexistante ; (2) que la mutation est associée à la présence de polymorphismes dans l'intron 1 de TP53, suggérant l'influence de facteurs de susceptibilité génétique sur la formation des mutations ; (3) que la mutation est généralement associée à la rétention dans les cancers de séquences de HBX complètes. Ces résultats suggèrent que la protéine mutée p.R249S coopère avec HBx pour favoriser le développement de CHC sans cirrhose, et que la susceptibilité à la formation de cette mutation est influencée par la structure polymorphique de TP53 / Hepatocellular carcinoma (HCC) is the main form of primary liver cancer. HCC presents geographical variations in incidence that reflect variations in the prevalence of chronic infections by hepatitis B virus (HBV) and / or C (HCV) and dietary exposure to aflatoxins. In areas of high incidence, a specific mutation at codon 249 of TP53 gene is frequently detected in HCC and has been proposed as a molecular hallmark of aflatoxin exposure. The corresponding mutated protein p.R249S, interacts with the viral oncogene HBx, which modulates viral replication, proliferation and cell survival. HBX sequences are detectable in the genomic DNA of more than 80% of HBVrelated HCC. We investigated the associations of mutation R249S with the molecular characteristics of HBX and progression of HCC using specimens obtained in two case-control studies developed in Thailand and in The Gambia. Our results demonstrate (1) that the mutation R249S is preferentially associated with HCC that develop in the absence of pre-existing liver cirrhosis, (2) that the mutation is associated with the presence of polymorphisms in intron 1 of TP53, suggesting influence of genetic susceptibility factors on the formation of mutations, (3) that the mutation is usually associated with the retention of cancers with complete HBX sequences. These results suggest that the mutated protein p.R249S cooperates with HBx to promote the development of HCC without cirrhosis, and that susceptibility to the formation of this mutation is influenced by the polymorphic structure of TP53