Resumo: A aromatização da testosterona a estradiol é essencial para a diferenciação sexual do cérebro, o qual está organizado intrinsecamente no tipo feminino, organizando-o então no tipo masculino. Trabalhos em nosso laboratório, no entanto, apontam para existência de vias metabólicas adicionais para os androgênios neste processo, sugerindo a atuação do hormônio masculino per se. Dessa forma, no presente estudo investigou-se o papel da testosterona, durante a fase crítica de diferenciação sexual hipotalâmica, em ratos machos. Para isso, ratas Wistar prenhes receberam 15mg/kg/dia do anti-androgênico flutamida (grupo Flutamida) ou óleo de amendoim (grupo Controle), s.c., no 19º e no 22º dias de gestação, bem como durante os cinco primeiros dias após o parto. Foram avaliados efeitos imediatos e, principalmente, tardios do bloqueio androgênico sobre parâmetros reprodutivos, sexuais e de desenvolvimento físico da prole masculina. Assim, a exposição perinatal a flutamida levou à redução do peso corporal ao desmame, aumento do peso corporal ao atingir a puberdade, redução da distância anogenital (DAG) ao nascimento, retardo para a instalação da puberdade, diminuição dos pesos úmidos dos testículos e da próstata ventral, aumento do peso úmido do epidídimo e menor índice gônado-somático na vida adulta. Fêmeas não tratadas acasaladas com os machos do grupo Flutamida apresentaram reduzidas taxas de implantação, maiores taxas de perdas pré-implantação e baixa taxa de fertilidade, resultando em reduzido número de descendentes. Frente a uma fêmea receptiva normal, os animais do grupo Flutamida apresentaram maior latência para o início da cópula, realizaram maior número de montas sem intromissão peniana, maior número de intromissões até a 1ª ejaculação, com maior latência para a 1ª ejaculação, além de não ejacularem ou ejacularem ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Studies in our laboratory indicate the existence of additional pathways for androgens in THE process of sexual differentiation, suggesting the importance of the male hormone per se. Thus, the present study investigated the role of testosterone during the critical phase of sexual differentiation of hypothalamus in male rats. Therefore, pregnant Wistar rats received 15mg/kg/day of flutamide (Flutamide group) or peanut oil (Control group), s.c. at day 19 of pregnancy and for the first five postnatal days. The perinatal exposure to flutamide led to a reduction in body weight at weaning, aN augmentation in body weight at puberty, reduction in anogenital distance at birth, delay in the puberty installation, decrease in wet weight of testes and ventral prostate, increase in wet weight of epididymis and decrease in gonadosomatic index. Normal females mated with treated males presented more pre-implantation losses, reduced implantation rates, and consequently reduced offspring size. Flutamide group showed increases in latency to copulatory behavior, number of mounts without penis intromission, number of intromissions until ejaculation, latency to ejaculation, and reduced number of ejaculations. after Castration followed by estrogenization, 45.5% of the animals took lying down the mounts of a non-experimental male. Flutamide treated rats presented reductions in percentage of normal spermatozoa, spermatozoa concentration, and daily testicular sperm production. The height of the epithelium of the ventral prostate was not altered by treatment, although there was a 10% reduction in cell nuclei prostatic epithelial marked positively for androgen receptor (AR) and a 60% reduction in plasma testosterone during the adulthood. Thus, the present results indicated that perinatal androgen blockage damaged differentiation process of the brain and peripheral reproductive structures.Thus, the binding of ... (Complete abstract click electronic access below) / Orientador: Oduvaldo Câmara Marques Pereira / Coorientador: Agnaldo Bruno Chies / Banca: André Sampaio Pupo / Banca: Lusiane Maria Bendhack / Mestre

Context: Inferior vena cava (IVC) anomalies have a 0.5% incidence rate and could be associated with other congenital abnormalities. In later stage of the disease, trophic ulcers with or without deep vein thrombosis (DVT) is consistent finding.Case Report: A 29-year-old male patient presented with recurrent lower extremity ulcers. Further workup revealed an absent infrahepatic inferior vena cava, prominently dilated azygos and hemiazygos veins with enlarged retroperitoneal collaterals without DVT.Conclusion: IVC anomaly should be suspected in a young patient presenting with unexplained venous thrombosis and recurrent ulcers of a lower extremity. IVC anomaly would inherently lead to blood flow stasis and endothelial injury. Thus per Virchow's triad, other risk factors for hypercoagulability such as physical inactivity, smoking tobacco, oral contraceptive pills should be avoided and when hereditary thrombophilias or other irreversible risk factors are present, lifelong anticoagulation should be considered.

Die interventionelle Radiologie hat sich in den letzten Jahrzehnten zunehmend auf palliativmedizinische sowie onkologische Bereiche ausgeweitet und kann durch minimal-invasive Therapieoptionen gerade in vulnerablen Patientenkollektiven attraktive Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stellen. Die tumorbedingte untere Einflussstauung ist ein seltenes Krankheitsbild und stellt eine schwere symptomatische Komplikation einer malignen Grunderkrankung dar. Dabei kommt es im Rahmen dieser Grunderkrankung durch die Primärtumormasse oder Metastasen zu extrinsischer Kompression der Vena cava inferior (VCI), Gefäßinvasion oder Thrombusbildung. Ziel der Dissertationsarbeit ist es, den technischen und klinischen Erfolg der Sinus-XL ® Stentimplantation in die Vena cava inferior bei einer tumorbedingten unteren Einflussstauung zu untersuchen. Als technischer Erfolg wurde dabei die problemlose Stentimplantation mit anschließender Aufhebung der VCI-Stenose/Okklusion und Revaskularisation der VCI definiert. Bezüglich des klinischen Erfolges wurde der Frage nachgegangen, inwieweit die Stentimplantation die typischen Symptome einer unteren Einflussstauung (Ödeme der unteren Extremität, Aszites und Anasarka) lindern und bestenfalls eliminieren kann. In der vorliegenden Arbeit sind dazu retrospektiv die Daten von insgesamt 21 Patienten (11 Frauen, 10 Männer) mit einem medianen Alter von 61 Jahren (19-92 Jahre), die zwischen Oktober 2010 und Januar 2021 aufgrund einer tumorbedingten unteren Einflussstauung mit einem Sinus-XL ® Stent endovaskulär versorgt wurden, ausgewertet worden. Zur Quantifizierung der klinischen Symptomatik wurde für das jeweilige Symptom ein Scoring-System entwickelt bzw. modifiziert. Der technische Erfolg belief sich auf 100% (21/21). Postinterventionell konnte zudem eine signifikante Reduktion des transstenotischen Druckgradienten (p = 0,008) und eine signifikante Aufweitung des Stenosendiameters (p < 0,001) erreicht werden. Die primäre und primär-assistierte Stentoffenheit betrug 92,9 % (13/14) und 100% (14/14), die anatomische Stentoffenheit (< 50% Restenose) belief sich auf 53,3 % (8/15). Die Reinterventionsrate lag bei 4,8 % (1/21). Schwerwiegende Komplikationen traten nicht auf. Der klinische Erfolg bezüglich der Ödeme der unteren Extremität belief sich auf 82,4 % (14/17), 93,8 % (15/16) sowie auf 85,7 % (18/21) und zeigte in allen betrachteten Zeitintervallen eine signifikante Scorewertreduktion (p < 0,001). Das klinische Outcome bezüglich der Ödeme war bei kürzeren Stenosen/Obstruktionen signifikant besser (p = 0,025). Bezüglich einer intrahepatischen Segmentbeteiligung, der transstenotischen Druckgradienten, der absoluten Gradientenreduktion sowie der Überlebenszeit nach der Intervention zeigten sich hingegen keine als klinisch relevant einzustufende Ergebnisse. Ein eindeutiger Effekt der Intervention auf die Symptome Anasarka und Aszites konnte nicht nachgewiesen werden. Diesbezüglich zeigten sich klinische Erfolgsraten von 42,9 % (6/14) und 5,3 % (1/19). Im postinterventionellen Verlauf konnten außerdem signifikante Reduktionen der präinterventionellen Harnstoffwerte sowie des Körpergewichtes der Patienten verzeichnet werden. Zusammenfassend zeigt die vorliegende Arbeit, dass die Sinus-XL ® Stentimplantation geeignet ist, eine tumorbedingte Vena cava inferior-Stenose/Obstruktion aufzuheben und eine Revaskularisation der VCI zu erreichen. Die klinischen Symptome einer unteren Einflussstauung – insbesondere bezogen auf die Ödeme der unteren Extremität und mit Einschränkungen bezogen auf die Symptome Aszites und Anasarka – können ebenfalls durch die Stentimplantation gelindert und teilweise sogar langanhaltend eliminiert werden. Die Sinus-XL ® Stentimplantation sollte daher stets als Therapieoption bei tumorbedingten unteren Einflussstauungen in Erwägung gezogen werden. Nicht zuletzt stellt die Stentimplantation auch eine sichere und komplikationsarme Intervention dar. Weitere Studien, bestenfalls multizentrische Studien, sind jedoch notwendig, um die dargestellten Ergebnisse weiter zu untermauern. / In recent decades interventional radiology has increasingly expanded into palliative as well as oncologic settings and can provide attractive treatment options through minimal-invasive therapies, especially in vulnerable patient populations. Malignant obstruction of the inferior vena cava (IVC) is a rare clinical condition and represents a severe symptomatic complication of an underlying malignant disease. Extrinsic compression of the inferior vena cava, vascular invasion or thrombus formation occur as part of the underlying disease. The aim of this work is to investigate the technical and clinical success of Sinus-XL ® stent implantation into the inferior vena cava in case of malignant obstruction of the inferior vena cava. Technical success was defined as the successful stent implantation with subsequent resolution of the stenosis/occlusion and revascularization of the IVC. Regarding clinical success, the question was addressed to what extent stent implantation can alleviate and, at best, eliminate the typical symptoms of malignant IVC obstruction (lower extremity edema, ascites and anasarca). Therefore data from a total of 21 patients (11 women, 10 men) with a median age of 61 years (19-92 years) who underwent endovascular treatment with a Sinus-XL ® stent for malignant IVC obstruction between October 2010 and January 2021 was retrospectively analyzed. In order to quantify the extent of the clinical symptoms a scoring system was developed or modified for each symptom. The technical success was 100% (21/21). After the intervention a significant reduction of the transstenotic pressure gradient (p = 0.008) and a significant widening of the stenotic diameter (p < 0.001) were achieved. Primary and primary-assisted stent patency were 92.9% (13/14) and 100% (14/14), anatomic stent patency (< 50% restenosis) was 53.3% (8/15). The reintervention rate was 4.8% (1/21). No major complications occurred. The clinical outcome regarding lower extremity edema was 82.4% (14/17), 93.8% (15/16), and 85.7% (18/21), showing a significant score reduction in all time intervals considered (p < 0.001). Clinical outcome regarding edema was significantly better with shorter stenosis/obstruction (p = 0.025). In contrast, with regard to intrahepatic segment involvement, transstenotic pressure gradients, absolute gradient reduction, and survival time after the intervention, there were no results that could be classified as clinically relevant. A clear effect of the intervention on the symptoms of anasarca and ascites could not be demonstrated. In this regard, clinical success rates of 42.9% (6/14) and 5.3% (1/19) were shown. In the post-interventional course, significant reductions of the pre-interventional urea levels as well as of the patients´ body weight could also be recorded. In conclusion, the present work shows that Sinus-XL ® stent implantation is suitable to resolve malignant IVC obstruction and to achieve revascularization of the IVC. The clinical symptoms - especially related to lower extremity edema and with limitations related to the symptoms of ascites and anasarca - can be alleviated by stent implantation and in some cases even eliminated. Sinus-XL ® stent implantation should therefore always be considered as a therapeutic option for malignant IVC obstruction. Last but not least, stent implantation also represents a safe and low-complication intervention. However, further studies, at best multicenter studies, are necessary to further substantiate the presented results.

O Nitroxil (HNO), forma reduzida em um elétron e protonada do óxido nítrico (NO), apresenta características químicas diferentes do seu congênere redox, com ações farmacológicas distintas e vantagens terapêuticas. Em conjunto, NO e HNO parecem ter um papel fundamental no controle do tônus vascular. A produção e/ou biodisponibilidade do HNO deve estar preservada durante o estresse oxidativo, ao contrário do que acontece com o NO. O HNO também apresenta potencial atividade antioxidante, atuando assim como citoprotetor e exibindo características desejáveis no tratamento de doenças cardiovasculares. O presente trabalho teve como objetivo estudar o efeito relaxante do nitroxil liberado do composto sal de Angeli (SA) e investigar os mecanismos celulares envolvidos nesse efeito em veia cava de ratos. Verificamos que o SA aumentou a concentração citosólica de HNO, medida pela sonda fluorescente DAF-2DA, por citometria de fluxo em células de veia umbilical humana (HUVECs). O aumento na intensidade de fluorescência foi abolido pelo sequestrador de HNO (L-cisteína), mas não foi alterado pelas espécies reativas de oxigênio (EROs). O SA promoveu relaxamento dependente da concentração em aorta e veia cava de ratos, com endotélio. Entretanto, o relaxamento induzido em veia cava foi menor que o relaxamento máximo (Emáx) em aorta. Analisando o tempo necessário para o composto induzir o Emáx, observamos que na aorta de ratos, o tempo máximo foi de 50 seg e na veia cava foi de 20 min. A conversão de HNO a NO pela superóxido dismutase (SOD) não foi necessária para a ativação da via de sinalização, uma vez que o relaxamento foi reduzido na presença de L-cisteína, mas não foi alterado em presença do inibidor da SOD (DDC) e do sequestrador de NO (Hidroxicobalamina). O relaxamento estimulado com o SA também foi inibido pelo L-NAME e ODQ, indicando a participação das enzimas NO-sintase e guanilil-ciclase solúvel (GCs), respectivamente. O bloqueador não seletivo de canais para K+ (TEA) e o sequestrador de ânion superóxido (O2¯) (Tiron) não modificaram o relaxamento para o SA quando realizada a curva concentração-efeito. Porém, ambos inibiram o relaxamento quando estudamos o efeito temporal do composto. Na presença do inibidor da NADPH oxidase (Apocinina), o relaxamento também foi reduzido. Deste modo, canais para K+, O2¯ e a NADPH oxidase parecem contribuir para o relaxamento induzido pelo SA. Aparentemente, não há participação da enzima proteína quinase G (GK), Ca2+-ATPase reticular (SERCA) ou de canais para Ca2+ dependentes de voltagem na via de sinalização. Com relação ao potencial antioxidante, em menor concentração (0,1 mmol/L) o SA apresentou efeito antioxidante, enquanto que em altas concentrações (1 mmol/L) ele atuou como um pró-oxidante. A principal espécie envolvida no efeito pró-oxidante do SA é o O2¯. Este é produzido, pelo menos em parte, pela ação da NADPH oxidase, uma vez que o aumento da produção de EROs estimulado pelo SA foi inibido em pelo Tiron e reduzido em presença de Apocinina. Esses dados foram obtidos por fluorescência da sonda DHE por citometria de fluxo em HUVECs. Apesar da produção de EROs em altas concentrações, o composto não apresentou toxicidade. / Nitroxyl (HNO), the one electron reduced and protonated form of nitric oxide (NO), displays different chemical characteristics compared to its redox sibling, with different pharmacological actions and therapeutic benefits. Together, NO and HNO seem to have an integral role in the control of vascular tone. The production and/or bioavailability of HNO must be preserved during oxidative stress, different from what happens to NO. In addition, HNO also has a potential antioxidant activity, thus acting as a cytoprotector and displaying desirable characteristics in the treatment of cardiovascular diseases. The present study aimed to study the relaxing effect of HNO released from Angeli\'s salt (AS) and to investigate the cellular mechanisms involved in this effect in rat vena cava. We found that AS increased cytosolic concentration of HNO, measured by fluorescent probe DAF-2DA by flow cytometry in human umbilical vein cells (HUVECs). HNO increase was abolished by HNO scavenger (L-cysteine), but it did not change in presence of the reactive oxygen species (ROS). AS promoted concentration-dependent relaxation in aorta and vena cava of rats with endothelium. However, the relaxation induced in vena cava was lower than the maximum relaxation (ME) induced in aorta. Analyzing the time necessary for the compound to induce ME, we observed that the effect in function of time was also significantly different between the vessels. In rat aorta, the maximum time was 50 seconds and in vena cava was 20 minutes. HNO conversion to NO by superoxide dismutase (SOD) was not required for signaling pathway activation, since AS relaxation was reduced in presence of L-cysteine, but it was not modified in presence of SOD inhibitor (DDC) or NO scavenger (Hydroxocobalamin). SA-induced relaxation was reduced by L-NAME and ODQ, indicating the involvement of NO synthase and soluble guanylyl cyclase (sGC), in the relaxation. Non-selective blocker of K+ channels (TEA) and superoxide anion (O2¯) scavenger (Tiron) did not modify the relaxation induced by AS when concentration-effect curve was performed. However, both inhibited relaxation when we performed the temporal effect compound study. Moreover, in the presence of NADPH oxidase inhibitor (Apocynin) relaxation was also reduced. Thus, K+ channels, O2¯ and NADPH oxidase seem to contribute to AS relaxation. Apparently there is no participation of protein kinase G (GK), sarcoplasmic reticulum Ca2+ ATPase (SERCA) or voltage-dependent Ca2+ channels in relaxation signaling pathway. Also, low concentrations (0.1 mmol/L) of AS presented antioxidant effect, whereas in high concentrations (1 mmol/L) it acted as a prooxidant. The main ROS involved in AS prooxidant effect was O2¯, which was produced, at least in part, by the action of NADPH oxidase, since the increase of ROS production by AS was inhibited by Tiron and reduced in the presence of Apocynin. These data were obtained by fluorescence DHE probe by flow cytometry in HUVECs. Despite the production of ROS in high concentrations, the compound did not show toxicity.

Although ACC exerted a strong effect on the haemodynamic changes after SA, SA per se did not have much influence on ACC. The incidence and severity of ACC remained unchanged compared with the pre-spinal state. As long as maternal blood pressure were well controlled, the uterine blood flow indices were not affected by ACC. / Although there are many publications on ACC, most publications have considered ACC as a single entity, or reported its effects in terms of just a few end-point measures. The information published so far on ACC remains fragmented. This will be readdressed by taking a multidisciplinary approach with input from the fields of anaesthesia, obstetrics and radiology to non-invasively assess the haemodynamic changes associated with ACC. / Aortocaval compression occurs when parturients lie in the supine position with the gravid uterus compressing the aorta and the inferior vena cava. This interferes with venous return to the heart to reduce cardiac output, resulting in hypotension, uterine hypo-perfusion and fetal acidosis. Under neuraxial anaesthesia when the compensatory mechanisms via the sympathetic nervous outflow are blocked, the effects from ACC are exaggerated and results in maternal and fetal morbidity. / Intermittent IVC compression was responsible for most of the haemodynamic effects, presenting mainly as a reduction in cardiac output. Blood pressure or heart rate changes are poor indicators for IVC compression, and most patients were asymptomatic. Patients who have moderate to severe ACC have a higher incidence of hypotension after SA and consume a higher amount of phenylephrine for maintaining BP. / The research was conducted on non-labouring term parturients presenting for elective Caesarean section under spinal anaesthesia. Measurements were performed to assess the patency of blood vessels and haemodynamic responses to lateral tilts, using ultrasound and non-invasive haemodynamic monitors. / This research has achieved the following: (1) Qualitative measurements of compression of the aorta and IVC with US imaging and Doppler US; (2) Development of a new simple bedside method for detecting ACC using US; (3) Quantitative measurements of physiological responses in the maternal and fetal circulation associated with ACC; (4) Investigation of the effects of spinal anaesthesia per se on ACC. / Lee, Wee Yee Shara. / Adviser: Khaw Kim Sun. / Source: Dissertation Abstracts International, Volume: 70-06, Section: B, page: 3446. / Thesis (Ph.D.)--Chinese University of Hong Kong, 2008. / Includes bibliographical references (leaves 234-254). / Electronic reproduction. Hong Kong : Chinese University of Hong Kong, [2012] System requirements: Adobe Acrobat Reader. Available via World Wide Web. / Electronic reproduction. [Ann Arbor, MI] : ProQuest Information and Learning, [200-] System requirements: Adobe Acrobat Reader. Available via World Wide Web. / Abstracts in English and Chinese. / School code: 1307.

O Nitroxil (HNO), forma reduzida em um elétron e protonada do óxido nítrico (NO), apresenta características químicas diferentes do seu congênere redox, com ações farmacológicas distintas e vantagens terapêuticas. Em conjunto, NO e HNO parecem ter um papel fundamental no controle do tônus vascular. A produção e/ou biodisponibilidade do HNO deve estar preservada durante o estresse oxidativo, ao contrário do que acontece com o NO. O HNO também apresenta potencial atividade antioxidante, atuando assim como citoprotetor e exibindo características desejáveis no tratamento de doenças cardiovasculares. O presente trabalho teve como objetivo estudar o efeito relaxante do nitroxil liberado do composto sal de Angeli (SA) e investigar os mecanismos celulares envolvidos nesse efeito em veia cava de ratos. Verificamos que o SA aumentou a concentração citosólica de HNO, medida pela sonda fluorescente DAF-2DA, por citometria de fluxo em células de veia umbilical humana (HUVECs). O aumento na intensidade de fluorescência foi abolido pelo sequestrador de HNO (L-cisteína), mas não foi alterado pelas espécies reativas de oxigênio (EROs). O SA promoveu relaxamento dependente da concentração em aorta e veia cava de ratos, com endotélio. Entretanto, o relaxamento induzido em veia cava foi menor que o relaxamento máximo (Emáx) em aorta. Analisando o tempo necessário para o composto induzir o Emáx, observamos que na aorta de ratos, o tempo máximo foi de 50 seg e na veia cava foi de 20 min. A conversão de HNO a NO pela superóxido dismutase (SOD) não foi necessária para a ativação da via de sinalização, uma vez que o relaxamento foi reduzido na presença de L-cisteína, mas não foi alterado em presença do inibidor da SOD (DDC) e do sequestrador de NO (Hidroxicobalamina). O relaxamento estimulado com o SA também foi inibido pelo L-NAME e ODQ, indicando a participação das enzimas NO-sintase e guanilil-ciclase solúvel (GCs), respectivamente. O bloqueador não seletivo de canais para K+ (TEA) e o sequestrador de ânion superóxido (O2¯) (Tiron) não modificaram o relaxamento para o SA quando realizada a curva concentração-efeito. Porém, ambos inibiram o relaxamento quando estudamos o efeito temporal do composto. Na presença do inibidor da NADPH oxidase (Apocinina), o relaxamento também foi reduzido. Deste modo, canais para K+, O2¯ e a NADPH oxidase parecem contribuir para o relaxamento induzido pelo SA. Aparentemente, não há participação da enzima proteína quinase G (GK), Ca2+-ATPase reticular (SERCA) ou de canais para Ca2+ dependentes de voltagem na via de sinalização. Com relação ao potencial antioxidante, em menor concentração (0,1 mmol/L) o SA apresentou efeito antioxidante, enquanto que em altas concentrações (1 mmol/L) ele atuou como um pró-oxidante. A principal espécie envolvida no efeito pró-oxidante do SA é o O2¯. Este é produzido, pelo menos em parte, pela ação da NADPH oxidase, uma vez que o aumento da produção de EROs estimulado pelo SA foi inibido em pelo Tiron e reduzido em presença de Apocinina. Esses dados foram obtidos por fluorescência da sonda DHE por citometria de fluxo em HUVECs. Apesar da produção de EROs em altas concentrações, o composto não apresentou toxicidade. / Nitroxyl (HNO), the one electron reduced and protonated form of nitric oxide (NO), displays different chemical characteristics compared to its redox sibling, with different pharmacological actions and therapeutic benefits. Together, NO and HNO seem to have an integral role in the control of vascular tone. The production and/or bioavailability of HNO must be preserved during oxidative stress, different from what happens to NO. In addition, HNO also has a potential antioxidant activity, thus acting as a cytoprotector and displaying desirable characteristics in the treatment of cardiovascular diseases. The present study aimed to study the relaxing effect of HNO released from Angeli\'s salt (AS) and to investigate the cellular mechanisms involved in this effect in rat vena cava. We found that AS increased cytosolic concentration of HNO, measured by fluorescent probe DAF-2DA by flow cytometry in human umbilical vein cells (HUVECs). HNO increase was abolished by HNO scavenger (L-cysteine), but it did not change in presence of the reactive oxygen species (ROS). AS promoted concentration-dependent relaxation in aorta and vena cava of rats with endothelium. However, the relaxation induced in vena cava was lower than the maximum relaxation (ME) induced in aorta. Analyzing the time necessary for the compound to induce ME, we observed that the effect in function of time was also significantly different between the vessels. In rat aorta, the maximum time was 50 seconds and in vena cava was 20 minutes. HNO conversion to NO by superoxide dismutase (SOD) was not required for signaling pathway activation, since AS relaxation was reduced in presence of L-cysteine, but it was not modified in presence of SOD inhibitor (DDC) or NO scavenger (Hydroxocobalamin). SA-induced relaxation was reduced by L-NAME and ODQ, indicating the involvement of NO synthase and soluble guanylyl cyclase (sGC), in the relaxation. Non-selective blocker of K+ channels (TEA) and superoxide anion (O2¯) scavenger (Tiron) did not modify the relaxation induced by AS when concentration-effect curve was performed. However, both inhibited relaxation when we performed the temporal effect compound study. Moreover, in the presence of NADPH oxidase inhibitor (Apocynin) relaxation was also reduced. Thus, K+ channels, O2¯ and NADPH oxidase seem to contribute to AS relaxation. Apparently there is no participation of protein kinase G (GK), sarcoplasmic reticulum Ca2+ ATPase (SERCA) or voltage-dependent Ca2+ channels in relaxation signaling pathway. Also, low concentrations (0.1 mmol/L) of AS presented antioxidant effect, whereas in high concentrations (1 mmol/L) it acted as a prooxidant. The main ROS involved in AS prooxidant effect was O2¯, which was produced, at least in part, by the action of NADPH oxidase, since the increase of ROS production by AS was inhibited by Tiron and reduced in the presence of Apocynin. These data were obtained by fluorescence DHE probe by flow cytometry in HUVECs. Despite the production of ROS in high concentrations, the compound did not show toxicity.

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O óxido nítrico (NO) é o principal agente vasodilatador endógeno que regula o tônus e a homeostase vascular, além de controlar o fluxo sanguíneo. Doadores de NO, entre eles os nitratos orgânicos, são importantes medicamentos para o tratamento de doenças cardiovasculares. O grande benefício clínico desses nitratos é atribuído ao seu efeito venodilatador. Isto se deve ao seu efeito sobre a redução do retorno venoso, da pré-carga cardíaca e da demanda de oxigênio pelo miocárdio. Porém, um dos efeitos adversos mais comuns dos nitratos orgânicos é a cefaléia causada pela vasodilatação cerebral. Os doadores de NO utilizados clinicamente, nitroglicerina (NTG) e nitroprussiato de sódio (NPS), possuem algumas limitações como indução de tolerância e toxicidade, respectivamente. Dentre os compostos amplamente estudados, que são capazes de liberar NO, estão os complexos nitrosilos de rutênio. Estes complexos têm interesse terapêutico devido à sua baixa toxicidade. Recentemente, verificamos que o complexo de rutênio [Ru(terpy)(bdq)NO]3+ (Terpy), sintetizado em nosso departamento, reduz a pressão de ratos hipertensos renais 2R-1C e promove relaxamento vascular da aorta desses animais e de ratos normotensos controles (2R). Desta forma, a hipótese deste trabalho é de que o Terpy seja capaz de induzir relaxamento vascular em anéis de artéria basilar e veia cava inferior, tanto de ratos normotensos (2R) quanto de ratos 2R-1C. O nosso estudo teve como objetivo estudar os efeitos deste composto doador de NO e do doador de NO de referência, NPS, e os seus mecanismos de relaxamento vascular na artéria basilar e veia cava inferior de ratos normotensos 2R e hipertensos renais 2R-1C. Nossos resultados demonstram que o Terpy, ao contrário do NPS, não promoveu relaxamento vascular na artéria basilar de ratos 2R e 2R-1C. Da mesma forma, o Terpy não liberou NO nas células do músculo liso vascular. O NPS liberou NO e induziu relaxamento da artéria basilar pela ativação da enzima guanililciclase solúvel (GCs), com conseqüente ativação da proteína quinase dependente de GMPc (GK) e ativação dos canais para K+(KV, KATP e KIR). Ambos doadores, assim como a NTG, promoveram relaxamento vascular em anéis de veia cava e artéria basilar de ratos 2R e 2R- 1C de forma dependente da concentração. O relaxamento das veias de ratos 2R-1C foi menor do que em veias de 2R para os doadores de NO: Terpy, NPS e NTG. A liberação do NO pelo Terpy foi menor nas veias de 2R-1C. O NPS induz relaxamento da veia cava inferior pela ativação da enzima GCs com conseqüente ativação da proteína GK e ativação de canais para K+ sensíveis ao TEA. O Terpy induziu relaxamento da veia cava inferior pela ativação da enzima GCs, com conseqüente ativação da GK, ativação da Ca2+-ATPase reticular (SERCA) e ativação dos canais para K+ (KV, SKca e BKca). Em conjunto, nossos resultados mostraram que o Terpy é menos potente que o doador de referência (NPS) na veia cava inferior de ratos 2R e 2R-1C. Sua resposta vasodilatadora se deve principalmente à ativação da GCs, de canais para K+,proteína GK e SERCA. O Terpy, ao contrário do NPS, não induz relaxamento na artéria basilar de ratos 2R e 2R-1C. A resposta vasodilatadora do NPS nesses vasos se deve principalmente à ativação da GCs, de canais para K+ e proteína GK. A SERCA parece não estar envolvida no mecanismo de relaxamento vascular induzido pelo NPS. / Nitric oxide (NO) is an endogenous vasodilator that regulates vascular tone, homeostasis and blood flow. NO donors, including organic nitrates are important drugs for the treatment of cardiovascular diseases. A major clinical benefit of NO donors is attributed to their venodilator effect, resulting in decreased venous return, cardiac preload, arterial pressure and decreased myocardial oxygen demand. But the most common side effect of these drugs is the headache, which is caused by cerebral vasodilatation. The clinically used NO donors, nitroglycerin (NTG) and sodium nitroprusside (SNP), have some limitations such as induction of tolerance and toxicity, respectively. Among the widely studied compounds, which are capable of releasing NO are the nitrosyl ruthenium complexes, which have therapeutic interest due to its low toxicity. Recently, we found that the ruthenium complex [Ru (terpy)(BDQ)NO]3+ (Terpy) reduces the blood pressure of renal hypertensive rats (2K- 1C) and promotes vascular relaxation in aorta from 2K-1C and normotensive rats (2R). Thus, the hypothesis of the present work was that Terpy is able to induce vascular relaxation in basilar artery and inferior vena cava rings in 2K and 2K-1C rats. Our study aimed to investigate the effects of Terpy and SNP (the classical NO donor) and their vascular mechanisms in basilar artery and inferior vena cava from 2K and 2K-1C rats. Our results demonstrate that Terpy, unlike the SNP, did not promote vascular relaxation in basilar artery of 2K and 2K-1C. Terpy did not release NO in vascular smooth muscle cells. SNP released NO and induced relaxation in basilar artery rings by activating the enzyme soluble guanylyl cyclase (sGC) with consequent activation of cGMP-dependent protein kinase (GK) and activation of K + channels (KV, KATP and KIR). Both NO donors and NTG promoted vascular relaxation in vena cava rings from 2K and 2K-1C rats in concentration-dependent way. We have observed an impaired relaxation to NO in cava vein from 2K-1C rats. The NO release by Terpy was lower in 2K-1C veins. NPS induces relaxation in inferior vena cava by the activation of GCs, GK and K+ channels. Terpy induced relaxation in inferior vena cava by the activation of the enzyme sGC, with consequent activation of GK, reticular Ca2 + ATPase (SERCA) and activation of K + channels (KV and BKCa SKca). Taken together, our results demonstrate that Terpy is less potent than the reference NO donor (SNP) in the inferior vena cava of 2K and 2K-1C. Its vasodilator effect is mainly due to activation of sGC, K + channels, SERCA and GK protein. In basilar artery Terpy, unlike SNP, does not induce relaxation in 2K and 2K-1C rats. Vasodilator response to SNP in basilar artery is mainly due to activation of sGC, K + channels and GK protein. SERCA appears not to be involved in the mechanism of vascular relaxation by SNP.

O óxido nítrico (NO) é o principal agente vasodilatador endógeno que regula o tônus e a homeostase vascular, além de controlar o fluxo sanguíneo. Doadores de NO, entre eles os nitratos orgânicos, são importantes medicamentos para o tratamento de doenças cardiovasculares. O grande benefício clínico desses nitratos é atribuído ao seu efeito venodilatador. Isto se deve ao seu efeito sobre a redução do retorno venoso, da pré-carga cardíaca e da demanda de oxigênio pelo miocárdio. Porém, um dos efeitos adversos mais comuns dos nitratos orgânicos é a cefaléia causada pela vasodilatação cerebral. Os doadores de NO utilizados clinicamente, nitroglicerina (NTG) e nitroprussiato de sódio (NPS), possuem algumas limitações como indução de tolerância e toxicidade, respectivamente. Dentre os compostos amplamente estudados, que são capazes de liberar NO, estão os complexos nitrosilos de rutênio. Estes complexos têm interesse terapêutico devido à sua baixa toxicidade. Recentemente, verificamos que o complexo de rutênio [Ru(terpy)(bdq)NO]3+ (Terpy), sintetizado em nosso departamento, reduz a pressão de ratos hipertensos renais 2R-1C e promove relaxamento vascular da aorta desses animais e de ratos normotensos controles (2R). Desta forma, a hipótese deste trabalho é de que o Terpy seja capaz de induzir relaxamento vascular em anéis de artéria basilar e veia cava inferior, tanto de ratos normotensos (2R) quanto de ratos 2R-1C. O nosso estudo teve como objetivo estudar os efeitos deste composto doador de NO e do doador de NO de referência, NPS, e os seus mecanismos de relaxamento vascular na artéria basilar e veia cava inferior de ratos normotensos 2R e hipertensos renais 2R-1C. Nossos resultados demonstram que o Terpy, ao contrário do NPS, não promoveu relaxamento vascular na artéria basilar de ratos 2R e 2R-1C. Da mesma forma, o Terpy não liberou NO nas células do músculo liso vascular. O NPS liberou NO e induziu relaxamento da artéria basilar pela ativação da enzima guanililciclase solúvel (GCs), com conseqüente ativação da proteína quinase dependente de GMPc (GK) e ativação dos canais para K+(KV, KATP e KIR). Ambos doadores, assim como a NTG, promoveram relaxamento vascular em anéis de veia cava e artéria basilar de ratos 2R e 2R- 1C de forma dependente da concentração. O relaxamento das veias de ratos 2R-1C foi menor do que em veias de 2R para os doadores de NO: Terpy, NPS e NTG. A liberação do NO pelo Terpy foi menor nas veias de 2R-1C. O NPS induz relaxamento da veia cava inferior pela ativação da enzima GCs com conseqüente ativação da proteína GK e ativação de canais para K+ sensíveis ao TEA. O Terpy induziu relaxamento da veia cava inferior pela ativação da enzima GCs, com conseqüente ativação da GK, ativação da Ca2+-ATPase reticular (SERCA) e ativação dos canais para K+ (KV, SKca e BKca). Em conjunto, nossos resultados mostraram que o Terpy é menos potente que o doador de referência (NPS) na veia cava inferior de ratos 2R e 2R-1C. Sua resposta vasodilatadora se deve principalmente à ativação da GCs, de canais para K+,proteína GK e SERCA. O Terpy, ao contrário do NPS, não induz relaxamento na artéria basilar de ratos 2R e 2R-1C. A resposta vasodilatadora do NPS nesses vasos se deve principalmente à ativação da GCs, de canais para K+ e proteína GK. A SERCA parece não estar envolvida no mecanismo de relaxamento vascular induzido pelo NPS. / Nitric oxide (NO) is an endogenous vasodilator that regulates vascular tone, homeostasis and blood flow. NO donors, including organic nitrates are important drugs for the treatment of cardiovascular diseases. A major clinical benefit of NO donors is attributed to their venodilator effect, resulting in decreased venous return, cardiac preload, arterial pressure and decreased myocardial oxygen demand. But the most common side effect of these drugs is the headache, which is caused by cerebral vasodilatation. The clinically used NO donors, nitroglycerin (NTG) and sodium nitroprusside (SNP), have some limitations such as induction of tolerance and toxicity, respectively. Among the widely studied compounds, which are capable of releasing NO are the nitrosyl ruthenium complexes, which have therapeutic interest due to its low toxicity. Recently, we found that the ruthenium complex [Ru (terpy)(BDQ)NO]3+ (Terpy) reduces the blood pressure of renal hypertensive rats (2K- 1C) and promotes vascular relaxation in aorta from 2K-1C and normotensive rats (2R). Thus, the hypothesis of the present work was that Terpy is able to induce vascular relaxation in basilar artery and inferior vena cava rings in 2K and 2K-1C rats. Our study aimed to investigate the effects of Terpy and SNP (the classical NO donor) and their vascular mechanisms in basilar artery and inferior vena cava from 2K and 2K-1C rats. Our results demonstrate that Terpy, unlike the SNP, did not promote vascular relaxation in basilar artery of 2K and 2K-1C. Terpy did not release NO in vascular smooth muscle cells. SNP released NO and induced relaxation in basilar artery rings by activating the enzyme soluble guanylyl cyclase (sGC) with consequent activation of cGMP-dependent protein kinase (GK) and activation of K + channels (KV, KATP and KIR). Both NO donors and NTG promoted vascular relaxation in vena cava rings from 2K and 2K-1C rats in concentration-dependent way. We have observed an impaired relaxation to NO in cava vein from 2K-1C rats. The NO release by Terpy was lower in 2K-1C veins. NPS induces relaxation in inferior vena cava by the activation of GCs, GK and K+ channels. Terpy induced relaxation in inferior vena cava by the activation of the enzyme sGC, with consequent activation of GK, reticular Ca2 + ATPase (SERCA) and activation of K + channels (KV and BKCa SKca). Taken together, our results demonstrate that Terpy is less potent than the reference NO donor (SNP) in the inferior vena cava of 2K and 2K-1C. Its vasodilator effect is mainly due to activation of sGC, K + channels, SERCA and GK protein. In basilar artery Terpy, unlike SNP, does not induce relaxation in 2K and 2K-1C rats. Vasodilator response to SNP in basilar artery is mainly due to activation of sGC, K + channels and GK protein. SERCA appears not to be involved in the mechanism of vascular relaxation by SNP.

Orientadora: Márcia Rita Fernandes Machado / Banca: Maria Rita Pacheco / Banca: Maria Angélica Dias / Resumo: Considerando-se que a paca (Cuniculus paca) é o segundo maior roedor da fauna brasileira, a pesquisa sobre estes animais vem tornando-se importante, pois além de haver grande interesse na sua criação comercial, já que apresentam carne de excelente qualidade, sendo roedores, podem vir a tornar-se animais alternativos para a experimentação, e ainda, como poucas são as informações detalhadas sobre sua morfologia, objetivou-se com este trabalho descrever a morfologia, morfometria e a ultraestrutura de segmentos das porções torácica e abdominal da aorta e segmentos das porções cranial e caudal da veia cava de quatro pacas (Cuniculus paca) machos e fêmeas. Parte dos segmentos foi analisada à microscopia de luz e parte, à microscopia eletrônica de varredura. Mensurou-se as espessuras do complexo formado pelas túnicas íntima+média e túnica adventícia da aorta e veia cava e analisou-se os resultados pela estatística descritiva, teste "T" pareado (p<0,05) e teste de Tukey (p<0,05). Em relação à espessura das túnicas estudadas, notou-se que, em todos os animais, os valores referentes à espessura do complexo formado pelas túnicas íntima+média da aorta torácica cranial foram significativamente maiores, quando comparados aos valores dos outros segmentos aórticos analisados; na veia cava comprovou-se que os valores da espessura das túnicas íntima, média e adventícia, para todos os animais, foram significativamente maiores no segmento cranial. As camadas das paredes dos vasos apresentaram variações entre si quanto à estrutura e espessura, supostamente devido a uma adaptação à exigência funcional / Abstract: Considering that the paca (Cuniculus paca) is the second largest rodent of the Brazilian fauna, researches concerning these animals are becoming important because the wide interest on its commercial production since they have excellent meat quality and as rodents they could become alternatives to animal experimentation. As there is few detailed information on their morphology, the aim of this study is describe the morphology, morphometry and ultrastructure of segments of thoracic and abdominal aorta portions and segments of cranial and caudal vena cava portions in four males and females Cuniculus paca. Part of the segments were examined by light microscopy and part by scanning electron microscopy. Thickness measures of the tunica intima and media complex and tunica adventitia of the aorta and vena cava were taken and analyzed using "T" test (p <0.05) and Tukey test (p <0.05). In all animals the thickness values for the tunica intima and media complex of the cranial thoracic aorta were significantly higher when compared to the values of other aortic segments analyzed; in vena cava the thickness values of the intima, media and adventitia, for all animals, were significantly higher in the cranial segment. The layers of the vessel walls show variations in structure and thickness, presumably due to an adaptation to functional demand / Mestre