Durant les dernières décennies, le système moteur a été largement étudié. Pourtant, bien des zones d'incertitudes persistent concernant d'une part la nature des circuits neuronaux de haut niveau impliqués dans l'émergence des sentiments d'intention ou de conscience motrice et d'autre part l'organisation des structures cérébrales de bas-niveau impliquées dans l'expression de ces sentiments. Il a été suggéré que le cortex pariétal et l'aire motrice supplémentaire pourraient jouer un rôle dans la génération des intentions motrices, alors que le cortex prémoteur pourrait plutôt sous-tendre la conscience du geste. Cela étant, les processus exacts implémentés dans chacune de ces régions, la façon dont elles interagissent fonctionnellement et la nature des signaux qu'elles échangent avec les structures sensorimotrices considérées de bas-niveau demeurent méconnus. Il est établi que ces structures bas-niveau, dont le cortex moteur primaire et le cervelet, contiennent des cartes sensorimotrices organisées de manière topographique. Cependant, l'organisation fine de cette topographie et la nature des interactions entre les différentes cartes restent à définir. Dans ce travail de thèse, j'ai utilisé la stimulation électrique directe chez des patients opérés de tumeurs et malformations cérébrales pour explorer la manière dont les multiples représentations motrices sont organisées et pour identifier les régions responsables de l'émergence des sentiments d'intention et de conscience motrice. J'ai alors pu montrer, en particulier, l'existence de cartes motrices multiples au sein des cortex moteur primaire et cérébelleux. Par ailleurs, j'ai pu identifier le rôle critique du cortex pariétal pour l'émergence du sentiment d'intention motrice et -sur la base de processus prédictifs- de la conscience d'agir. Par rapport à ce point, j'ai aussi pu mettre en évidence que le cortex prémoteur était impliqué, à travers un contrôle continu des prédictions pariétales, dans l'émergence d'une conscience d'agir non plus inférée mais véritable / During the last five decades, the motor system has been widely studied. Yet, little is known about the neural substrate of high-level aspects of movement such as intention and awareness and how these functions are related to low-level movement execution processes. It has been suggested that the parietal cortex and supplementary motor area are involved in generating motor intentions, while premotor cortex may play a role in the emergence of motor awareness. However, the precise mechanisms implemented within each of these areas, the way they interact functionally and the nature of the signals conveyed to primary sensory and motor regions is far from being understood. Furthermore, intention and awareness of movement are also influenced by peripheral information coming from the skin, muscles and joints, and this information must be integrated to produce smooth, accurate and coordinated motor actions. Cortical and subcortical structures such as the primary motor cortex and the cerebellum are known to contain motor maps thought to contribute to motor control, learning and plasticity, but the intrinsic organization of these maps and the nature of their reciprocal relations are still unknown. In this thesis I used Direct Electrical Stimulation in patients undergoing brain surgeries to investigate how multiple motor representations are organized and identify the regions responsible for the emergence of conscious motor intention and awareness. I showed, in particular, the existence of multiple efferent maps within the cerebellum and the precentral gyrus. Furthermore, I identified the critical role of the parietal cortex for the emergence of conscious intention and -based on predictive processes- motor awareness. I also provided evidence that the premotor cortex is involved in "checking" parietal estimations, thus leading to a sense of "veridical awareness"

Les carences précoces en donneurs de méthyles (vitamines B9 et B12 notamment) sont à l’origine de malformations congénitales. Elles exercent un effet délétère sur le développement du cerveau et sont associées à une augmentation de l’incidence de pathologies neurologiques et neurodégénératives à l’âge adulte. Un modèle murin de carence en donneurs de méthyles, le modèle MDD, a été développé au laboratoire et a permis d’étudier la réponse à cette carence, et de mettre en évidence des altérations de la structure cérébrale et des défauts de locomotion chez les ratons issus de mères carencées. Ce comportement est contrôlé par le cervelet, dont on sait que le développement est altéré chez les MDD. En revanche, les mécanismes moléculaires mis en jeu dans la réponse à la carence dans le cervelet restent peu compris. Afin d’étudier les gènes et voies de signalisation dérégulés chez les MDD, nous avons réalisé l’étude du transcriptome du cervelet des ratons carencés. Puis, nous nous sommes intéressés aux modifications épigénomiques engendrées par la carence en analysant leur miRnome et les modifications des protéines histones dans leur cervelet. Nous avons mis en évidence des altérations des voies wnt, dans le cervelet des femelles carencées, qui n’ont pas été retrouvées chez les mâles. De même, de nombreux gènes impliqués dans le développement et les fonctions synaptiques sont dérégulés chez les femelles. Nous avons aussi montré des variations de plusieurs marques d’acétylation et de méthylation des histones chez les MDD. Enfin, de manière plus ciblée, nous avons mis en évidence un miARN dont l’expression diminue dans le cervelet des ratons carencés : miR-344-5p. Nos premiers résultats semblent indiquer qu’il est impliqué dans le contrôle de la mort cellulaire. Ces résultats montrent l’implication de dérégulations globales dépendantes du sexe mais aussi des altérations ciblées dans la réponse à la carence. Une amélioration de la compréhension de ces mécanismes moléculaires nous permettra de mieux appréhender le lien qui existe entre carence précoce en donneurs de méthyles, développement cérébral et incidence de pathologies à l’âge adulte / Early methyl-donor deficiencies (e.g. B9 and B12 vitamins) can lead to congenital disabilities. They are behind developmental abnormalities of the brain, and are associated with the development of neurological and neurodegenerative diseases at adulthood as well. In the lab, we developed a methyl donor deficiency rat model called MDD. It has allowed us to show structure alterations of several brain areas and also locomotor coordination impairments in pups born from dams fed a MDD diet. Cerebellum is the brain structure involved in the control of this behavior and we know its development is delayed in MDD. However, the molecular mechanisms underlying methyl donor deficiency still remain misunderstood in this brain structure. In order to study genes and signaling pathways dysregulated in MDD, we performed transcriptomic analysis of deficient pups’ cerebellum. We also led miRnome analyses and histone modifications investigations with the purpose of understanding epigenomic modifications caused by MDD. We showed alterations of wnt signaling pathways in female’s cerebellum which we did not find in males. We also found that several genes involved in cerebellum’s development and synaptic function were dysregulated in females. Regarding epigenomic regulation, acetylation and methylation of histone marks were also modified in females. Finally, we chose miR-344-5p as an interesting candidate to study more specific epigenetic modifications. Its expression is decreased in MDD and it seems to be involved in cellular death control, according to our first results. These results shed light on global dysregulations, in a sex-dependent manner, as a consequence of methyl donor deficiency but also more specific alterations. A better understanding of the molecular mechanisms taking place in response to MDD could help us to link methyl donor deficiency, brain development and neurodegenerative pathologies occurrence at adulthood

Les Troubles Obsessionnels et Compulsifs (TOC) sont un trouble mental sévère et fréquemment résistant. La physiopathologie du trouble se caractérise par des anomalies au sein des boucle cortico-striato-thalamo-cortical entrainant une hyper-activité du cortex orbito-frontal, du cortex cingulaire antérieur, du putamen. Au cours des dernières années, des anomalies structurales et fonctionnelles du cervelet ont de plus été mise en évidence dans les TOC venant compléter le modèle existant.Nous avons mise au point un protocole de traitement par tDCS ciblant le cortex orbito-frontal gauche et le cervelet droit pour les TOC résistants. Dans une première étude, nous avons étudié la faisabilité de ce protocole de traitement dans une étude ouverte. Cette étude a mis en évidence une réduction significative des symptômes dans une population de patient à haut niveau de résistance. Dans une deuxième étude, nous avons évaluer l’effet de ce traitement dans un protocole randomisé, contrôlé et parallèle contre placebo. Cette étude n’a pas confirmé l’efficacité de ce protocole de traitement. Dans cette même population, nous avons au cours du protocole mesuré les paramètres d’excitabilité corticale au niveau du cortex moteur par stimulation magnétique transrânienne. Nous avons ainsi mis en évidence que la tDCS provoquait une augmentation significative des processus d’inhibition (Short Interval Cortical Inhibition : SICI ) et une diminution non significative des processus de facilitation (Intra Cortical Facilitation : ICF). L’étude des effets cliniques et électro-physiologiques de cette approche thérapeutique novatrice dans les TOC résistants n’a pas permis de confirmer son intérêt clinique malgré un impact de ce protocole sur les modifications de l’excitabilité corticale inhérentes aux troubles. Ces données ont été mise en relation avec la littérature afin de proposer des perspectives d’évolution dans l’utilisation de la tDCS dans les TOC résistants / Obsessive-compulsive disorder (OCD) is a severe mental illness. OCD symptoms are often resistant to available treatments. Neurobiological models of OCD are based on an imbalance between the direct (excitatory) and indirect (inhibitory) pathway within this cortico-striato-thalamo-cortical loops, which causes hyperactivation in the orbito-frontal cortex, the cingular anterior cortex, the putamen. More recently, the role of cerebellum in the OCD physiopathology has been brought to light by studies showing structural and functional abnormalities. We proposed to use tDCS as a therapeutic tool for resistant OCD by targeting the hyperactive left orbito-frontal cortex with cathodal tDCS (assumed to decrease cortical excitability) coupled with anodal cerebellar tDCS. In a first study, we studied the feasibility of this treatment protocol in an open-trial. This study found a significant reduction in symptoms in a population with a high level of resistance. In a second study, we evaluated the effect of this treatment in a randomized-controlled trial. This study did not confirm the effectiveness of this intervention. We have assessed motor cortex cortical excitability parameters by transcranial magnetic stimulation. We thus demonstrated that the tDCS caused a significant increase of inhibition processes (Short Interval Cortical Inhibition: SICI) and a nonsignificant decrease in the facilitation processes (Intra Cortical Facilitation (ICF)). In addition, clinical improvement assessed by Clinical Global Impression at the end of the follow-up period (3 months) was positively correlated with SICI at baseline.tDCS with the cathode placed over the left OFC combined with the anode placed over the right cerebellum decreased hyper-excitability in the motor cortex but was not significantly effective in SSRI- resistant OCD patients. These works were discussed in light of the available literature to create future prospect in the field of tDCS treatment for OCD resistant patients

Ce travail de thèse porte essentiellement sur le cervelet. Nous y suivons deux axes majeurs : en termes de fonctions cérébelleuses, nous nous intéressons à l’apprentissage et l’adaptation du contrôle moteur ; en termes de dysfonctions cérébelleuses, nous nous intéressons à la dyslexie développementale.Nous nous orientons vers l’apprentissage du contrôle moteur afin d’en proposer un modèle computationnel fonctionnel appliqué aux mouvements oculaires volontaires. Pour ce faire, la Logique Floue est un de nos outils précieux. Nous avons proposé deux modèles. Le premier, AFCMAC (Auto-adaptive Fuzzy Cerebellar Model Articulation Controller), le résultat de l’intégration de la Logique Floue dans l’architecture de CMAC (Cerebellar Model Articulation Controller), est pourvu d’améliorer la vitesse/durée d’apprentissage et le besoin en termes de mémoire par rapport à CMAC. Le second modèle est CMORG (fuzzy logiC based Modeling for Oculomotor contRol LearninG), dont sa structure est également basée sur la Logique Floue, et dans lequel, le réseau de neurones est utilisé comme la mémoire pour gérer les règles Floues. Les résultats des évaluations des modèles proposés (AFCMAC et CMORG) et étudiés (CMAC et FCMAC – Fuzzy Cerebellar Model Articulation Controller), via les données oculomotrices des groupes d’enfants dyslexiques et contrôles lors de la lecture, montrent que CMORG est le plus performant à la fois, en termes de vitesse/durée d’apprentissage et également, de consommation de mémoire. Un autre avantage principal de CMORG par rapport aux autres modèles, est son interprétabilité par les experts.Concernant la dyslexie développementale, nous avons mené une étude expérimentale sur les déficits du contrôle moteur binoculaire lors des saccades des six enfants dyslexiques pendant les deux tâches différentes (la lecture d’un texte et la visualisation des chaînes de caractères) et dans les deux distances de vision (40 cm et 100 cm). Nous corroborons et adhérons à l’idée que la (mauvaise) qualité de la coordination binoculaire des saccades chez les enfants dyslexiques est indépendante des difficultés en lecture, associée peut-être aux hypothèses du déficit du magnosystème et du dysfonctionnement cérébelleux. / This thesis focuses on the cerebellum. We follow two main lines: in terms of cerebellar functions, we are interested in learning and adaptation motor control ; in terms of cerebellar dysfunctions, we are interested in developmental dyslexia.We focus on learning motor control in order to provide a functional computational model applied to voluntary eye movements. To this end, Fuzzy Logic is one of our valuable tools. We proposed two models. The former is AFCMAC (Auto-adaptive Fuzzy Cerebellar Model Articulation Controller), the result of the integration of Fuzzy Logic in CMAC (Cerebellar Model Articulation Controller) architecture, in order to improve learning speed/time and memory requirements compared to the CMAC. The latter is CMORG (fuzzy logiC based Modeling for Oculomotor contRol LearninG), whose structure is also based on Fuzzy Logic, and in which, the neural network is used as the memory to handle Fuzzy rules. The evaluation results of the proposed (AFCMAC and CMORG) and studied (CMAC and FCMAC – Fuzzy Cerebellar Model Articulation Controller) models via oculomotor data of dyslexic and control groups while reading show that CMORG is the most efficient both in terms of learning speed/time and also memory consumption. Another main advantage of CMORG over the other models is its interpretability by experts. Regarding the developmental dyslexia, we conducted an experimental study on binocular motor control deficits during saccades in six dyslexic children while two different tasks (text reading and character string scanning) and in two viewing distances (40 cm and 100 cm). We corroborate and adhere to the idea that the (bad) quality of binocular coordination of saccades in dyslexic children is independent of reading difficulties, maybe associated with magnosystem and cerebellar deficit hypothesis.

Les travaux de cette thèse s’inscrivent à la frontière des neurosciences et de la physiologie musculaire. Trois études se sont articulées de la préparation et l’exécution motrice. La première étude (A) a relié l'activité cérébrale à l'activité musculaire lors de la préparation motrice. Les résultats ont montré que des régions, telles que le cortex moteur primaire et l’aire motrice supplémentaire sont impliquées dans l'activité du muscle fléchisseur (FDS) alors que d’autres régions, telles que les ganglions de la base, les aires fronto-pariétales et le cervelet, sont impliquées dans l'activité du muscle extenseur (EDC). L’étude (B) a exploré le rôle du réseau cérébro-cérébelleux et du réseau striatal lors de l’exécution d’une tâche cognitive et motivationnelle. Les données ont révélé que la partie antérieure du lobule VI droit était activée par l'exécution motrice tandis que sa partie postérieure était spécifiquement activée par les encouragements verbaux. Les mesures de l’interaction psychophysiologique ont permis de faire immerger une boucle de connectivité fermée et formée par le cortex cérébral, le cervelet et les noyaux rouges. La troisième étude (C) concerne l’effet de la consigne réalisée lors de l’exécution motrice sur les paramètres neuromusculaires de FDS et EDC. Les résultats ont montré que la Force Maximale Volontaire, la Pente Maximale de Montée de Force et l’éléctromyographie associée étaient plus élevées (p < 0.05) avec la consigne accompagnée d’encouragement verbal. / The present work fits on the border of neurosciences and muscular physiology. Three studies explored the brain and muscle activities following motor preparation and execution. The first study (A) linked brain and muscle activity during motor preparation. The results revealed that regions (e.g primary motor cortex and supplementary motor area) are involved in the activity of the flexor muscle (FDS) while other regions (e.g basal ganglia, fronto-parietal areas and cerebellum) are involved in the activity of the extensor muscle (EDC). The study (B) explored the role of cerebro-cerebellar and striatal networks during the execution period of cognitive and motivational task. The data showed that the anterior part of the right lobule VI was activated by the motor task, while its posterior part was specifically activated by verbal encouragement. Measurements of psychophysiological interaction revealed a closed connectivity loop formed by the cerebral cortex, the cerebellum and the red nuclei. The third study (C) concerned the effect of instruction on neuromuscular parameters of FDS and EDC muscles during motor execution. The results showed that the Maximum Voluntary Force, the Maximum Rate of Force Development and the associated electromyographic signal are the highest (p < 0.05) with cognitive, motivational and verbal encouragement condition.

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont une pathologie psychiatrique neurodéveloppementale dont les premiers signes apparaissent dès l’enfance et persistent tout au long de la vie. Leur étiologie complexe reste encore très mal connue et les données actuelles n’ont pas permis à ce jour de développer des traitements curatifs.L’objectif de cette thèse était d’identifier les réseaux neuronaux impliqués dans les symptômes moteurs afin de proposer une nouvelle piste diagnostique et d’ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques ciblant ces réseaux. Nous avons donc exploré par une approche neuroanatomique, les régions contribuant au contrôle moteur : le cervelet, la substance noire pars compacta, le striatum et le cortex moteur. Cette étude a été réalisée sur deux modèles murins environnementaux liés à une exposition in utero soit à une molécule pharmacologique utilisée comme traitement antiépileptique : l’acide valproïque, soit à un agent pathogène mimant une infection virale : l’acide polyinosinique:polycytidylique. Nos résultats indiquent des pertes neuronales restrictives dans le cervelet et dans le cortex moteur qui dépendent du sexe des animaux et du modèle. Ils reflètent alors l’hétérogénéité retrouvée chez les patients selon les syndromes ainsi que les différences entre les hommes et les femmes. Nous avons également montré que cette perte neuronale pouvait être liée à la fois aux déficits moteurs et sociaux. Ainsi, ces régions cérébrales pourraient servir de cible thérapeutique pour pallier à ces symptômes des TSA. / Autism spectrum disorders (ASD) are psychiatric and neurodevelopmental disabilities that begins early in childhood and lasts throughout a person's life. The complex etiology is currently unknown and does not allow to develop new therapeutical strategies. The aim of this thesis was to identify the neuronal network involved in motor symptoms and propose new diagnostic tools and new therapeutical approaches focusing this linkage. We anatomically investigated the different regions responsible for motor control: the cerebellum, the substantia nigra pars compacta, the striatum and the motor cortex. This study has been performed using two environmental mouse models, prenatally exposed to either an anticonvulsant drug: the valproic acid, either an immunostimulant mimicking a viral infection: the polyinosinic:polycytidylic acid.Our results have indicated restricted neuronal losses in the cerebellum and in the motor cortex, which were model- and sex-dependent. These data also point out the heterogeneity found according to the different syndromes and the sex ratio in patients. Furthermore, we have also shown that the neuronal loss could be associated to as well the motor and the social deficits. Interestingly, these brain regions could be used as therapeutical target to reverse both ASD symptoms.

Récemment, il a été proposé que le cervelet participe à l'acquisition de fonctions cognitives telle que la navigation. Un des mécanismes de plasticité synaptique du cervelet, la Dépression synaptique à Long Terme hétérosynaptique des fibres parallèles (DLT), est déjà connu pour être impliqué dans les apprentissages moteurs. L'objectif de ce travail de thèse était de déterminer si cette DLT participe également à l'acquisition d'une tâche de navigation. A l'aide de tests de navigation développés dans l'équipe, j'ai étudié les performances de souris transgéniques L7-PKCI dont ce mécanisme de DLT est altéré. Dans ces tests, les souris L7-PKCI étaient déficientes dans la capacité à élaborer une trajectoire efficace pour rejoindre leur but. Ces résultats suggèrent qu'un rôle essentiel du cervelet dans la navigation, et plus particulièrement de la DLT, est d'adapter en permanence la sortie motrice afin d'effectuer une trajectoire optimale.

La dystrophie myotonique de type I (DM1) constitue la plus fréquente des pathologies musculaires héréditaires chez l'adulte. Bien qu'initialement considérée comme une maladie musculaire, la DM1 présente une atteinte neurologique très handicapante. Cette maladie autosomique dominante résulte de l'expansion anormale d'un triplet CTG dans la partie 3'UTR du gène DMPK. Un effet trans du transcrit DMPK muté entraine une dérégulation de l'épissage alternatif dans de nombreux tissus. Cependant, les mécanismes pathologiques de la DM1 dans le cerveau restent encore peu compris. Afin de disséquer ce mécanisme, notre laboratoire a créé des souris transgéniques exprimant le transcrit DMPK avec de larges expansions CUG dans de nombreux tissus. Ces souris nommées DMSXL, recréent d'importants aspects pathologiques de la DM1, comme des anomalies du comportement et électrophysiologiques du cerveau. Elles représentent donc un excellent outil pour explorer l'effet pathologique de la mutation dans le SNC. En m'appuyant sur ce modèle, j'ai exploré dans un premier temps l'effet trans des ARNs toxiques et l'ampleur de la splicéopathie dans le SNC. De façon intéressante, certains défauts d'épissage sont régions spécifiques, et ne montrent pas d'aggravation avec l'âge des souris DMSXL. Mes résultats démontrent que les ARNs mutés sont capables de déréguler l'épissage alternatif dans l'ensemble du SNC. La région du cervelet a aussi montré des anomalies de l'épissage dans les souris DMSXL, qui, en plus, présentent des perturbations cognitives dépendantes de cette région cérébrale. Le cervelet des souris DMSXL présente aussi des déficits électrophysiologiques suggérant une dysfonction cérébelleuse et plus précisément une dysfonction des cellules de Purkinje. Dans la recherche des populations cellulaires les plus affectées dans le cervelet, j'ai démontré la présence de signes de la toxicité de l'ARN plus marqués dans la glie de Bergman, entourant les cellules de Purkinje. Pour trouver les voies moléculaires perturbées dans le cervelet, et disséquer le mécanisme derrière les anomalies observées, j'ai réalisé une approche protéomique globale et trouvé une sévère baisse de l'expression du transporteur glial de glutamate GLT1/EAAT2, suggérant une dysfonction du cervelet, en conséquence d'un possible métabolisme anormal du glutamate. L'analyse protéomique globale du cerveau des souris DM1 a aussi identifié des différences d'expression et des modifications post-traductionnelles de protéines impliquées dans la signalisation du calcium. L'étude du métabolisme des ARNm dans la DM1 a mis en évidence la dérégulation de l'épissage de gènes impliqués dans le métabolisme du calcium, soutenant l'hypothèse d'une dysfonction calcique dans le SNC. Pour étudier les conséquences de la mutation sur les variations calciques cellulaires, j'ai caractérisé un modèle cellulaire astrocytaire de la DM1. Ce modèle m'a permis de démontrer une localisation anormale du récepteur GRIN1/NMDAR1, ainsi qu'une réponse calcique anormale dans les astrocytes primaires porteurs des amplifications CTG. Malgré les avancés thérapeutiques dans le muscle, on ne sait pas à quel point les stratégies en cours de développement sont efficaces dans le SNC. Pour étudier ce problème, j'ai utilisé le modèle astrocytaire de la DM1 afin de valider in cellulo une stratégie thérapeutique qui vise à rétablir une activité normale du facteur d'épissage MBNL1 endogène. Mes travaux de thèse ont permis d'avancer dans la compréhension de la neuropathologie de la DM1. Ils ont mis en évidence pour la première fois une dysfonction du cervelet, ainsi que la possible dérégulation de la voix calcique dans le SNC. Mes résultats ont donc contribué à mieux comprendre le mécanisme de la DM1 dans le SNC, pour, à long terme, développer des approches thérapeutiques ciblant des évènements moléculaires précis.

Le cervelet joue un rôle fondamental dans la coordination, l'ajustement, la planification et l'automatisation des mouvements, dans la modulation des réflexes ou encore dans certaines fonctions cognitives. Pour ce faire, il va collecter des informations motrices et sensorielles provenant aussi bien du cortex cérébral que du reste du corps. Ces informations sont relayées vers le cortex et les noyaux cérébelleux via les fibres grimpantes et les fibres moussues. Les fibres grimpantes, projetant depuis l'olive inférieure, convoient des signaux sensori-moteurs impliqués dans certains apprentissages et dans la régulation temporelle des activités cérébelleuses. Ces processus jouent un rôle modulateur de la décharge et des plasticités des cellules de Purkinje. Ces dernières ciblent les noyaux cérébelleux qui représentent l'unique sortie du cervelet. Les efférences de ces noyaux cérébelleux incluent une projection GABAergique dirigée sur l'olive inférieure. Ainsi, les connexions entre l'olive inférieure et le cervelet constituent potentiellement une boucle fermé olivo-cortico-nucléaire. Nos études se basent sur les enregistrements électrophysiologiques in vitro et in vivo de ces trois structures effectués sur un modèle de souris génétiquement modifiées qui permet un contrôle spécifique de la décharge des cellules de Purkinje par l'utilisation de l'optogénétique. La stimulation lumineuse du cortex cérébelleux de ces souris transgéniques active les cellules de Purkinje ainsi que la boucle olivo-cortico-nucléaire sur un délai total d'environ 100 ms. Ces résultats démontrent pour la première fois que les cellules de Purkinje contrôlent de manière phasique leurs afférences olivaires et que ce processus pourrait participer à la régulation des apprentissages moteurs cérébelleux. / The cerebellum plays a fundamental role in coordination, adjustment, planning and automation of movements, in the modulation of reflexes and in some cognitive functions. To do this, it will collect motor and sensory information from both the cerebral cortex and the rest of the body. These information are relayed to the cortex and cerebellar nuclei via climbing fibers and mossy fibers. Climbing fibers, the projections from the inferior olive to the cerebellar cortex, carry sensorimotor error and clock signals that trigger motor learning by controlling cerebellar Purkinje cell synaptic plasticity and discharge. Purkinje cells target the deep cerebellar nuclei, which are the output of the cerebellum and include an inhibitory GABAergic projection to the inferior olive. This pathway identifies a potential closed loop in the olivo-cortico-nuclear network. Therefore, sets of Purkinje cells may phasically control their own climbing fiber afferents. Here, using in vitro and in vivo recordings, we describe a genetically modified mouse model that allows the specific optogenetic control of Purkinje cell discharge. Tetrode recordings in the cerebellar nuclei demonstrate that focal stimulations of Purkinje cells strongly inhibit spatially restricted sets of cerebellar nuclear neurons. Strikingly, such stimulations trigger delayed climbing-fiber input signals in the stimulated Purkinje cells. Therefore, our results demonstrate that Purkinje cells phasically control the discharge of their own olivary afferents and thus might participate in the regulation of cerebellar motor learning.

En utilisant des enregistrements en patch-clamp sur des tranches aigues de cervelet de rat, j'ai observé que les informations à haute fréquence traitées dans la voie fibre moussues (FM)-cellules granulaires (CG) sont conservées à la synapse CG-cellule de Purkinje (CP). Des trains de potentiels d'action évoquent des courants postsynaptiques excitateurs importants, même à haute fréquence, avec une haute probabilité de libération initiale, une forte facilitation jusqu'à 700Hz, et ceci de façon soutenue. Ce mécanisme est possible grâce au recrutement de vésicules initialement réfractaires. Une seconde étude utilisant du decageage de Rubi-Glutamate sur les CG a permis de révéler une organisation spatialeprécise des connexions CG-PC, CG-Interneurones de la couche moléculaire (ICM) et CG-Cellules de Golgi (CGo). Des groupes spécifiques de CP/CGo ou ICM, identifiables via des marqueurs histochimiques sont contacté par des populations spécifiques de CG. / Using whole cell patch clamp recording in rat cerebellum acute slices, I found that high frequency information processed in mossy fibre (MF)-granule cell (GC) pathway is conseved at the GC-Purkinje cell (PC) synapse. Bursts of action potential could evoke strong, excitatory postsynaptic currents at the PC soma that can follow high frequency rates, with high initial release probability, paired-pulse facilitation up to 700 Hz, and sustained facilitation during tensof pulses. This fast and sustained release is possible during bursts through the recruitment of reluctant vesicles that boost vesicular release. In a second study, by using precise RuBi-Glutamate uncaging onto granule cells, and by recording either PC, molecular layer interneurons or Golgi cells, 1 found that in the anterior vermis of the mouse cerebellum, GC-PC connection follows a precise spatial organisation. Specifie sets of PC, that can be identified using histochemical markers, receive inputs from small GC hotspots.