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Caracterização orofacial e avaliação funcional do sistema mastigatório em portadores de Charcot-Marie-Tooth 2Rezende, Rejane Lenier Santos 20 August 2012 (has links)
A doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT) é uma neuropatia hereditária que se caracteriza por comprometimento progressivo de nervos periféricos, sensitivos e motores, acometendo principalmente segmentos distais dos membros inferiores. Apresenta curso clínico bastante variável e segmentos proximais, mesmos de membros superiores, também podem ser acometidos. Nenhum estudo abrangente foi publicado anteriormente sobre a caracterização orofacial e função mastigatória em indivíduos com a doença CMT2. Portanto, o objetivo deste estudo foi realizar uma avaliação global da saúde bucal e da função mastigatória dos indivíduos com CMT2, pertencentes a uma família multigeracional do interior do estado de Sergipe, e comparar os achados com indivíduos controle. Comparou-se vinte e um indivíduos do grupo controle (dez homens e onze mulheres, 10-38 anos de idade) e dezoito do grupo com a doença de Charcot-Marie-Tooth tipo 2 (nove homens e nove mulheres, 12-55 anos de idade) através de questionário sócio-demográfico e de saúde oral, caracterizando a população. Também realizou-se exame físico intra oral e prenchimento da ficha clínica, para determinação do Índice de dentes cariados perdidos e obturados (CPOD). Coletou-se saliva para determinação do fluxo salivar, do pH e da capacidade tampão salivar. O impacto da saúde bucal na qualidade de vida foi investigado através do questiónario Oral Health Impact Profile (OHIP-14). Os sinais e sintomas de DTM foram avaliados através do programa Eixo I RDC/DTM, do Questionário de bruxismo e do Questionário DTM de Conti. Ainda, a eficiência mastigatória foi avaliada pela mastigação do alimento-teste optocal (versão brasileira) por 20 ciclos mastigatórios, cujo material mastigado foi submetido a um sistema de tamises, seguido da determinação do peso das partículas em cada peneira. Em relação à autopercepção de saúde bucal, índice CPOD, testes salivares, impacto da saúde bucal na qualidade de vida, sinais e sintomas de DTM e eficiência mastigatória não foi encontrado diferença estastistica entre os grupos.
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Validierung von prädiktiven und prognostischen Biomarkern für die Charcot Marie Tooth Erkrankung 1AEhbrecht, Caroline Marie 09 May 2022 (has links)
Die Charcot Marie Tooth Erkrankung Typ 1A (CMT1A) stellt die häufigste Unterform aller hereditären Neuropathien dar (Skre, 1974). Es handelt sich hierbei um eine autosomal- dominant vererbte Erkrankung beruhend auf einer Duplikation des Abschnittes auf Chromosom 17, welche das Gen für das periphere Myelinprotein 22kDa beinhaltet. Diese Duplikation resultiert in einer erhöhten Gendosis des pmp22, durch welche es zu einer verstärkten Bildung des Peripheren Myelin Proteins 22kDa unter anderem in Schwannzellen kommt. Es ist noch nicht abschließend geklärt in wieweit diese erhöhte Expression zu der fortschreitenden Demyelinisierung und einer fehlgesteuerten Remyelinisierung peripherer Nerven führt. Die zugrundeliegenden Pathomechanismen sind Gegenstand aktueller Forschung.
Bei der CMT1A sind sowohl die efferenten als auch die afferenten Nerven betroffen. Durch die im Anschluss an demyelinisierende Prozesse stattfindende fehlgesteuerte Remyelinisierung zur Kompensation der Schädigung kommt es zu einer Verdickung der Nerven mit einer typischen Bildung von Zwiebelschalen. Diese entstehen durch die konzentrische Anlagerung überzähliger, Promyeliniserenden Schwannzellen. Im Verlauf kommt es bei einer demyelinisierenden Erkrankung auch zu einem Untergang der zugehörigen Neuronen. Klinisch imponieren diese neurodegenerativen Veränderungen als eine distal betonte, langsam progrediente Muskelschwäche und - atrophie mit variabler Ausprägung. Zusätzlich können bei den Patienten sensible Ausfälle und Schmerzen auftreten. Die klinische Manifestation ist durch das Ausmaß der Demyelinisierung und des darauffolgenden Axonverlusts bestimmt. Die Duplikation des Genes PMP22 führt bei unterschiedlichen Patienten trotz identischer genetischer Ursache zu einer starken Variabilität der Ausprägung der klinischen Symptome. Diese, und ebenfalls Unterschiede in Erstmanifestationsalter und Krankheitsverlauf, zeigen sich sogar innerhalb von Familien und bei eineiigen Zwillingen. Der ursächliche Pathomechanismus dieser Variabilität ist unbekannt.
Aktuell wird der Schweregrad der Erkrankung eines Patienten meist anhand des CMT Neuropathie Scores ermittelt und abgebildet. In der klinischen Beurteilung ist eine schleichende Verschlechterung zu beobachten. Diese langsame Progression der Erkrankung zeigte sich, auch im Rahmen klinischer Studien, in einer Veränderung des CMTNS von ca. 0,23- 0,68 Punkten pro Jahr (Verhamme et al., 2009, Shy et al., 2008, Micallef et al., 2009, Pareyson et al., 2011). Durch die Erkrankung hervorgerufene motorische Einschränkungen äußern sich im Alltag durch eine verminderte Feinmotorik. Die verstärkte Atrophie der Extensoren im Vergleich zu den Flexoren führen zu einem Steppergang oder einem Schleifen der Füße, resultieren aber nur selten in einer absoluten Gehbehinderung. Die Erkrankung verläuft nicht letal. Aktuelle Studien zeigten allerdings bei CMT1A Patienten/innen mit einem langen Krankheitsverlauf eine verminderte Lebenserwartung (Vaeth et al., 2017). Die Ursache hierfür konnte aktuell noch nicht geklärt werden. Trotz intensiver Forschung gibt es noch keine wirksame kausale Therapie. Einige Substanzen (z.B. Ascorbinsäure, Onapriston, Neurotrophin-3 oder PXT3003) zeigten in Tiermodellen vielversprechende Ergebnisse. Teilweise fand bereits eine Erprobung der Substanz in humanen Studien statt. Leider erreichte bisher keine der untersuchten Substanzen ausreichend gute Ergebnisse bei einer vertretbaren klinischen Sicherheit, um eine Zulassung für die Behandlung von CMT1A zu erlangen. Eine Studie mit Ascorbinsäure, welche im Tiermodell zur Verbesserung der Myelinisierung führen konnte, zeigte bei klinischen Studien am Menschen keine signifikanten Veränderungen des klinischen Krankheitsverlaufs. Einige weitere Substanzen, welche bereits in Voruntersuchungen gute Resultate zeigten, befinden sich zurzeit in klinischer Erprobung bei CMT1A Patienten. Es könnte postuliert werden, dass eine fehlende Signifikanz in klinischen Studien auch durch die Schwierigkeiten bei der Zusammenstellung einer geeigneten Patientenkohorte, begründet liegt. Einerseits steht auf Grund der geringen Prävalenz der Neuropathie jedem Zentrum nur ein kleines Patientenkollektiv zur Verfügung. Andererseits besteht durch die beschriebene Variabilität der Erkrankung eine weitere Herausforderung darin, homogene und vergleichbare Kohorten zu bilden. Hinzu kommt, dass der bislang in der klinischen Routine verwendete CMTNS, in der Auswertung von durchgeführten Studien teilweise eine geringe Sensitivität zeigte und die einzelnen Parameter Ceiling Effekte im oberen und unteren Bereich der Skala aufwiesen. All diese Parameter einzeln und in Kombination ergeben erschwerte Rahmen- bedingungen für eine erfolgreiche Erforschung von wirksamen Therapien für die CMT1A. Wie auch beim Menschen zeigte sich auch bei dem am häufigsten verwendeten Tiermodell der CMT Ratte (Sereda et al., 1996) eine Variabilität der Krankheitsausprägung und des Manifestationszeitpunktes. Bei anderen Erkrankungen werden bereits erfolgreich Biomarker zur genauere Beurteilung der Erkrankungsschwere eingesetzt. Für CMT1A existieren bisher keine derartigen Biomarker in der klinischen Routine. Daher wurden zur Identifikation in einer ersten Studie Hautbiopsien von CMT1A Ratten untersucht. Mittels mRNA Genexpressions- analysen konnten hierbei sechs potenzielle Biomarker gefunden werden, welche sich auch in einer kleinen Kohorte von humanen CMT1A Patienten/innen für die Eignung als diagnostisches Mittel bestätigen ließen (Fledrich et al., 2012).
In der vorliegenden Forschungsarbeit wurde eine weitere Validierung der potenziellen Biomarker zur Diagnostik der Krankheitsschwere durchgeführt. Zusätzlich wurden weitere Marker analysiert, die Hinweise auf den Verlauf der Progression liefern können. Die Validierung erfolgte in einem ersten Schritt an einer paneuropäischen und amerikanischen Kohorte von insgesamt 266 genetisch gesicherten, klinisch gut charakterisierten Patienten mit CMT1A. Für die mRNA Expressionsanalyse wurden Gene analysiert, welche in einer, dieser Dissertation vorangegangenen Untersuchung bei CMT1A Patienten und im Tiermodell eine signifikant veränderte Expressionen aufwiesen (ANPEP, BGN, CDA, CTSA, CRISP3, ENPP1, FN1, FN3KRP, GRIA1, GSTT1, GSTT2, GSTA4, MUCL1, PPARG, SPRR1A und NRG1-I). Den für diese Studie ausgewählten Patienten wurde eine Hautbiopsie an der Fingerkuppe entnommen, mRNA extrahiert, aufbereitet und mithilfe quantitativer Realtime- PCR analysiert. Die Ergebnisse der Expressionsanalysen wurden mittels stabiler Housekeeping Gene und Kallibratoren normalisiert und bezüglich der klinischen Parameter wie Alter, BMI, Geschlecht und untersuchendes Zentrum kontrolliert ausgewertet. Die Expressionsergebnisse wurde mit den aktuell verwendeten klinischen Scores als Marker für die Krankheitsschwere korreliert. Dabei wurden sowohl der ursprüngliche Neuropathie Score für CMT, seine Erweiterungen und Subscores sowie weitere klinische Parameter, wie beispielweise der 9HPT oder der T10MW verwendet. In vorherigen Untersuchungen hatten sich variierende Sensitivitäten der einzelnen Parameter der Scores gezeigt. Daher wurden die Untersuchungsparameter einzeln und in unterschiedlichen Kombination analysiert. Von den 16 untersuchten potenziellen Biomarker zeigten acht Gene (CDA, CTSA, GRIA1, ENPP1, ANPEP, FN3KRP, GSTT2 und PPARG) eine signifikante Korrelation mit der Erkrankungsschwere. Mit einer Sensitivität von 90% und einer Spezifität von 76,1% kann die Kombination dieser acht Gene die Patienten anhand ihres Schweregrades in mild, moderat und schwer betroffen einteilen.
Um anschließend die Biomarker für eine Progressionsdetektion zu validieren, erfolgte in einer kleineren Patientenkohorte nach einem Zeitraum von zwei bis drei Jahren eine zweite klinische Untersuchung und erneute Biopsieentnahme. Die klinische Progression der Patienten/innen wurde auch hier durch einen erhöhten CMTNS Punktwert oder die Veränderung von sekundären Parametern ermittelt. Sechs Gene (CDA, CTSA, ENPP1, GSTT2, PPARG und NRG1-I) zeigten eine signifikante Veränderung Ihrer Expression über den untersuchten Zeitraum. Die Kombination dieser sechs Gene korreliert signifikant mit der Veränderung der Erkrankungsschwere, welche durch die Veränderung des CMTNS abgebildet wird. Es zeigte sich eine Sensitivität von 63,2% und eine Spezifität von 100%.
Insgesamt konnte bestätigt werden, dass Genexpressionsanalysen aus Hautbiopsien und die daraus identifizierten Biomarker für die Bestimmung der Krankheitsschwere geeignet sind. Gleichzeitig konnte gezeigt werden, dass die kutane Expression von individuellen Genen über den definierten Zeitraum eine signifikante Veränderung aufweist, welche mit dem Verlauf der Erkrankung korreliert und damit ebenfalls einen geeigneten Marker für die Progression der Erkrankung bilden kann. Die fünf Gene (CDA, CTSA, ENPP1, GSTT2, PPARG), die sowohl bei der Erkrankungsschwere- als auch bei der Progressionsbeurteilung identifiziert werden konnten, stellen damit ein aussichtsreiches Set von Biomarkern dar, welche im Verlauf im klinischen Alltag und in Studien weiter validiert werden sollten. In Zukunft kann die Implementierung geeigneter Biomarker in klinische Studien entscheidend dazu beitragen, die Entwicklung von erfolgreichen Therapien zu ermöglichen und weiter voranzutreiben.
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The Effect of Charcot-Marie-Tooth Disease Mutations in Neurofilament Light on NeurofilamentsStone, Elizabeth J. 25 September 2020 (has links)
No description available.
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Effets du port d'orthèses de type releveur de pied aux caractéristiques mécaniques variées sur le comportement postural et locomoteur : cas de patients présentant une atteinte du nerf sciatique poplité externe ou la maladie de Charcot-Marie-ToothGuillebastre, Bastien 20 April 2011 (has links) (PDF)
Dans le secteur industriel, la nécessité de fournir des données cliniques lors de la mise sur le marché d'un nouveau dispositif médical s'est sensiblement accrue suite à de récentes évolutions juridiques. L'objectif de ce travail de thèse était de recueillir des données cliniques relatives à l'utilisation d'un nouveau modèle d'orthèse de type releveur de pied pour valider son intérêt vis-à-vis de produits standards. Pour formuler des hypothèses raisonnées et interpréter objectivement ces données, la connaissance des caractéristiques mécaniques des orthèses étudiées a constitué l'étape préalable nécessaire. Après s'être assuré de la faisabilité et de la pertinence du protocole expérimental sur des sujets sains, l'analyse des effets du port des dispositifs lors de tâches motrices élémentaires que sont la station debout et la marche chez des patients (avec atteinte uni ou bilatérale, d'origine périphérique, des muscles fléchisseurs dorsaux de cheville) a constitué le cœur de nos investigations. Celles-ci ont ainsi pu mettre en évidence que le port d'orthèse induit des effets communs et d'autres spécifiques à chaque modèle. Dès lors, de façon originale, nous nous sommes proposés d'identifier, par des moyens simples et rapides, les patients qui tirent davantage profit d'un des modèles d'orthèse. Outre le prérequis indispensable qui est l'acceptation de l'appareillage par le patient, nos résultats précisent que le dispositif orthopédique le plus adapté est celui qui compense le(s) déficit(s) en restaurant la fonction motrice, sans contraindre les capacités préservées.
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Métabolisme énergétique mitochondrial dans les neuropathies héréditaires associées aux mutations des gènes OPA1 et MFN2Guillet, Virginie 30 September 2009 (has links) (PDF)
L'atrophie optique autosomique dominante (ADOA) et la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 2A (CMT2A) sont deux neuropathies héréditaires respectivement liées aux mutations des gènes OPA1 et MFN2. Les protéines OPA1 et MFN2 sont impliquées dans la dynamique de fusion des mitochondries. Ces organites intracellulaires sont essentiels dans les processus de synthèse d'ATP. L'hypothèse d'un déficit énergétique impliqué dans la physiopathologie de ces neuropathies devait alors être testée. Nous avons mis en évidence une baisse d'efficacité des phosphorylations oxydatives dans les fibroblastes de peau de patients atteints d'ADOA et de CMT2A. Ce découplage est associé à une baisse d'activité du complexe IV et à une augmentation de l'activité du complexe V dans le cas de l'ADOA. Dans le cas de la CMT2A, le découplage est associé à une augmentation de l'activité et de la quantité de la translocase des nucléotides adényliques (ANT). Une étude sur mitochondries isolées de cerveaux d'un modèle murin MFN2(R94Q) de CMT2A montre une baisse d'activité des complexes II et V associée à l'ouverture du canal mitochondrial potassique sensible à l'ATP (mKATP). Nos résultats montrent qu'OPA1 et MFN2, deux protéines de la dynamique mitochondriale ont un rôle majeur dans la régulation énergétique mitochondriale.
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PHYSIOPATHOLOGIE DE LA MALADIE DE CHARCOT-MARIE- TOOTH DE TYPE 4A/2K ASSOCIEE AUX MUTATIONS DU GENE GDAP1Cassereau, Julien 28 September 2011 (has links) (PDF)
La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) représente un large groupe hétérogène de neuropathies périphériques héréditaires. Les mutations du gène GDAP1 (ganglioside-induced differentiation-associated protein 1), codant pour une protéine de la membrane externe mitochondriale, sont associées à des formes récessives (CMT4A) et à des formes dominantes de CMT (CMT2K). GDAP1 participerait au processus de fission des mitochondries sans que son rôle soit bien défini. L'objectif de ce travail a été d'étudier le métabolisme énergétique mitochondrial de cellules de peau issues de patients porteurs de mutations du gène GDAP1. Nous avons mis en évidence un déficit énergétique mitochondrial associé au complexe I sans altération majeure du réseau mitochondrial. Ce déficit fonctionnel du complexe I est associé à une production accrue de radicaux libres et un défaut de régulation de la protéine sirtuine 1, une désacétylase NAD-dépendante impliquée dans la biogenèse mitochondriale. Nos travaux ont ainsi montré que GDAP1 a un rôle important dans le métabolisme énergétique mitochondrial. Dans le but d'établir des corrélations génotype-phénotype, nous avons créé une base de données internationale permettant de répertorier les données cliniques et les variations de séquence de GDAP1.
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Axonal translation and links to neuropathiesLin, Qiaojin January 2018 (has links)
Neurons connect to their remote targets via axons, which usually survive for the lifetime of an organism. Spatiotemporal regulation of the axonal proteome by local protein synthesis (LPS) plays a critical role in neuronal wiring and axon survival, raising the intriguing possibility that some neurological disorders involve LPS dysfunction. To visualise LPS in situ, I optimised multiple imaging techniques to investigate Netrin-1-induced translation in cultured retinal axons. Total axonal protein synthesis measured by metabolic and puromycin labelling indicates axons experience stage-dependent alterations in translation rate upon Netrin-1 stimulation. Remarkably, Netrin-1 triggers a burst of β-actin synthesis starting within 20 seconds of cue application at multiple non-repetitive sites visualised by single molecule translation imaging, an approach that allows direct visualisation of translation dynamics in response to external stimuli. Further studies have shown that local translation can occur on Rab7a-associated late endosomes, where mRNA recruitment and translation are coordinately regulated. Notably, mRNAs encoding mitochondria-related proteins are found translating on late endosomes docking in the vicinity of mitochondria, suggesting late endosomes act as ‘platforms’ for the localised synthesis of mitochondrial proteins necessary for maintaining mitochondrial integrity. Moreover, this process is affected in axons expressing the Charcot-Marie-Tooth disease type 2B (CMT2B)-related Rab7a mutants, leading to abnormal mitochondrial biogenesis and activity and compromised axon survival. Finally, attenuated de novo protein synthesis is observed in axons expressing amyotrophic lateral sclerosis (ALS)-associated fused in sarcoma (FUS) mutants and hypomethylated wild-type FUS. Live imaging reveals mislocalised mutant or hypomethylated FUS granules are transported along axons and accumulate at growth cones, possibly irreversibly trapping RNA molecules, resulting in reduced distance travelled by RNA granules in axons. Furthermore, mutant FUS expression results in defective retinal projections in vivo, highlighting the importance of RNA metabolism and local translation in axonal homeostatic mechanisms. In conclusion, aberrant translational activity in axons leads to prominent axonopathy, which recapitulates features of early stages of neurological diseases, providing the basis for novel therapeutic strategies.
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Understanding the role of UBA1 in the pathogenesis of spinal muscular atrophyShorrock, Hannah Karen January 2018 (has links)
Spinal muscular atrophy (SMA) is an autosomal recessive neuromuscular disorder characterized by widespread loss of lower motor neurons from the spinal cord. Lower motor neuron degeneration leads to a progressive decline in motor development, manifesting as muscle atrophy and weakness. It is now well characterised that ubiquitin homeostasis is altered in SMA and that reduction of the ubiquitin-like modifier-activating enzyme 1 (UBA1) is central to this disruption. UBA1 is responsible for activating ubiquitin as the first step in the ubiquitin conjugation process, marking unwanted proteins for degradation by the proteasome. While it is known that therapies targeting UBA1 rescue neuromuscular phenotypes in SMA models, the mechanism by which UBA1 mediates neurodegeneration is unclear. In fact, very little is known about the function of UBA1 beyond its canonical role in the ubiquitin proteasome system. To better understand the role of UBA1 in motor neuron degeneration, a robust set of antibodies for both in vivo and in vitro work to study UBA1 have been identified. This enabled a novel characterisation of UBA1 distribution throughout disease progression in SMA spinal motor neurons to be performed, revealing that UBA1 reduction is an important pre-symptomatic molecular feature of SMA. To identify downstream targets of UBA1 critical for UBA1-mediated degeneration in SMA, label-free proteomics was performed on HEK293 cells after overexpression or knockdown of UBA1. The proteomics data was analysed across multiple platforms, including Biolayout, IPA and DAVID to identify UBA1-dependent pathways and demonstrated that modulation of UBA1 levels lead to disruption of key cellular pathways including translation elongation, nuclear transport, and tRNA synthetases. Validation of target proteins from these UBA1-dependent pathways identified that the tRNA synthetease GARS behaves in a UBA1-dependent manner across a range of model systems in vitro and in vivo. It was then identified that GARS expression is significantly dysregulated across a range of neuronal tissues in a mouse model of SMA. Interestingly, mutations in GARS cause Charcot-Marie-Tooth disease type 2D (CMT2D), an axonal neuropathy, in which a disruption to sensory neuron fate in dorsal root ganglia has recently been identified. In a mouse model of SMA we identified a phenotype consistent with that in the CMT2D mouse model and showed that disruption to sensory neuron fate is reversible and dependent on changes in UBA1 and GARS expression in SMA. In conclusion, modulation of UBA1 levels leads to disruption of key cellular pathways, with dysregulation of tRNA synthetases a prominent feature that is likely to play a role in the pathogenesis of SMA.
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Tissue-specific expression of the human Glycyl-tRNA synthetase : connection with the Charcot-Marie-Tooth disease / Expression tissu-spécifique de la Glycyl-ARNt synthétase humaine : connexion avec la maladie de Charcot-Marie-ToothAlexandrova, Jana 19 September 2014 (has links)
La glycyl-ARNt synthétase humaine (GRS) est une enzyme clé dans la traduction des protéines dans le cytosol et la mitochondrie. Chez l’Homme, des mutations de la GRS conduisent à la neuropathie périphérique Charcot-Marie-Tooth (CMT). Bien que l’activité de la GRS soit ubiquitaire, les mutations associées à la CMT n’affectent que les nerfs périphériques, suggérant un rôle supplémentaire de la GRS dans les neurones. Pour comprendre ce rôle, nous avons d’abord élucidé le mécanisme particulièrement complexe qui contrôle l’expression de la GRS mitochondriale et cytosolique à partir du même gène. Nous avons identifié deux ARNm : un codant pour les deux enzymes ; et un autre plus long qui contient une IRES fonctionnelle et un uORF. Cet ARNm complexe, ne génère que la GRS cytosolique et montre que son expression et localisation sont étroitement contrôlées. De plus, nous avons montré une distribution particulière de la GRS dans des neurones, qui est un premier indice sur un rôle non canonique. / Human Glycyl-tRNA synthetase (GRS) is a housekeeping enzyme with a key role in protein synthesis, both in the cytosol and the mitochondria. In human, mutations in GRS cause the Charcot-Marie-Tooth (CMT) peripheral neuropathy. Though GRS activity is required in all cells, the CMT-associated mutations affect only the peripheral nervous system, suggesting an additional non canonical role.To understand how GRS is involved in CMT pathology, we first elucidated the original post-transcriptional regulatory mechanism that controls the expression of both the mitochondrial and the cytosolic GRS from a single gene. We identified two mRNA isoforms: one coding for both enzymes; and a longer one containing a functional IRES and an uORF encoding only the cytosolic GRS, evidence that expression and localization of human GRS are tightly controlled. Furthermore, we found a particular Ca2+ dependant distribution of GRS in neurons, giving us a first clue about a potential non-canonical role in neurons.
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Mutation Spectrum in the Large Gtpase Dynamin 2, and Genotype-Phenotype Correlation in Autosomal Dominant Centronuclear MyopathyBöhm, Johann, Biancalana, Valerie, DeChene, Elizabeth T., Bitoun, Marc, Pierson, Christopher R., Schaefer, Elise, Karasoy, Hatice, Dempsey, Melissa A., Klein, Fabrice, Dondaine, Nicolas, Kretz, Christine, Haumesser, Nicolas, Poirson, Claire, Toussaint, Anne, Greenleaf, Rebecca S., Barger, Melissa A., Mahoney, Lane J., Kang, Peter B., Zanoteli, Edmar, Vissing, John, Witting, Nanna, Echaniz-Laguna, Andoni, Wallgren-Pettersson, Carina, Dowling, James, Merlini, Luciano, Oldfors, Anders, Ousager, Lilian Bomme, Melki, Judith 01 June 2012 (has links)
Centronuclear myopathy (CNM) is a genetically heterogeneous disorder associated with general skeletal muscle weakness, type I fiber predominance and atrophy, and abnormally centralized nuclei. Autosomal dominant CNM is due to mutations in the large GTPase dynamin 2 (DNM2), a mechanochemical enzyme regulating cytoskeleton and membrane trafficking in cells. To date, 40 families with CNM-related DNM2 mutations have been described, and here we report 60 additional families encompassing a broad genotypic and phenotypic spectrum. In total, 18 different mutations are reported in 100 families and our cohort harbors nine known and four new mutations, including the first splice-site mutation. Genotype-phenotype correlation hypotheses are drawn from the published and new data, and allow an efficient screening strategy for molecular diagnosis. In addition to CNM, dissimilar DNM2 mutations are associated with Charcot-Marie-Tooth (CMT) peripheral neuropathy (CMTD1B and CMT2M), suggesting a tissue-specific impact of the mutations. In this study, we discuss the possible clinical overlap of CNM and CMT, and the biological significance of the respective mutations based on the known functions of dynamin 2 and its protein structure. Defects in membrane trafficking due to DNM2 mutations potentially represent a common pathological mechanism in CNM and CMT.
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