In der vorliegenden Habilitationsschrift werden biomathematische Modelle beschrieben, mit deren Hilfe unterschiedliche Wirkungen von zytotoxischen Chemotherapien beschrieben und vorhergesagt werden können. Die meisten Anwendungen beziehen sich dabei auf Therapien von Lymphomerkrankungen. Die dargestellten Modellkonzepte sind aber prinzipiell auch auf Therapien anderer Erkrankungen übertragbar. Den Hauptteil der Arbeit umfassen Modellierungen der Hämatotoxizität einer konventionellen Chemotherapie in Abhängigkeit von der Art, der Dosierung und der zeitlichen Verabfolgung der zytotoxischen Substanzen, dem Einsatz von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und individuellen Risikofaktoren. Hierbei wurde die Hämatopoese im Knochenmark, die Pharmakokinetik und -dynamik hämatopoetischer Wachstumsfaktoren sowie die Wirkung der Chemotherapie mit Hilfe gewöhnlicher Differentialgleichungssysteme beschrieben. Ähnliche Modellierungen der murinen Hämatopoese begleitet und beeinflussen diese Arbeiten. Die Modelle ermöglichen eine Reihe von klinisch relevanten Vorhersagen, insbesondere bezüglich risikoadaptierter Therapien und Optimierung der Gabe von G-CSF. Diese wurden teilweise in später durchgeführten klinischen Studien validiert. Des Weiteren wurde das Risiko des Auftretens sekundärer hämatologischer Malignitäten in Abhängigkeit von den eingesetzten Primär- und Rezidivtherapien mittels statistischer Modelle beschrieben. Hierbei stand speziell die Frage im Vordergrund, wie sich entsprechende multiparametrische Modelle geeignet reduzieren lassen, um überhaupt parametrisiert werden zu können. Abschließend wird ein Konzept für ein immunologisches Tumormodell vorgeschlagen, mit dessen Hilfe perspektivisch die Tumorkontrolle unter kombinierten Chemo- und Immuntherapien des CD20 positiven B-Zelllymphoms vorhergesagt werden könnte. Die in dieser Arbeit vorgestellten mathematischen Modelle und Modellkonzepte stellen einen Beitrag zur Planung von klinischen Studien mittels systembiologischer Modelle dar.

Magnetic fluid hyperthermia is a potential therapy for achieving interstitial hyperthermia and is currently under clinical trials. This approach is based on the instillation of magnetic nanoparticles at the tumour site, which dissipate heat when exposed to an alternating magnetic field. This procedure leads to a local increase of temperature and induction of tumour death or regression. Nanoparticles of metallic iron are potential heating agents for this therapy, but rely on the presence of a protecting coat that avoids reactions with their environment. In this work, iron nanospheres and iron nanowires with a graphite coat are explored for this purpose. From these two nanostructures, the nanospheres are shown to have a greater potential in terms of heat dissipation. The graphite shell is further investigated as an interface for conjugation with other molecules of relevance such as drugs and fluorescent probes. The effect of acidic treatments on the magnetic and surface properties of the nanospheres is systematically studied and a suitable method to generate carboxylic functionalities on the nanoparticle surface alongside with a good preservation of the magnetic properties is developed. These carboxylic groups are shown to work as a bridge for conjugation with a model molecule, methylamine, as well as with a fluorescent dye, allowing the detection of the nanoparticles in cells by means of optical methods. The carboxylic functionalities are further explored for the conjugation with the anti-cancer drug cisplatin, where the amount of drug loaded per particle is found to be dependent on the density of free carboxylic groups. The release of the drug in physiological salt solutions is time and temperature dependent, making them particularly interesting for multi-modal anti-cancer therapies, where concomitant hyperthermia and chemotherapy could be achieved. Their potential for such therapies is shown in vitro by inducing hyperthermia in cell suspensions containing these nanoparticles. These results are finally translated to a three dimensional cell culture model where the in vitro growth of tumour spheroids is inhibited. The developed nanostructures have a great potential for therapeutic approaches based on the synergistic effects of hyperthermia and chemotherapy.

Background: Gastric cancer is often diagnosed in the metastatic stage, and only 10% of patients survive for as long as 2 years. Current chemotherapy regimens show significant treatment-related toxicities. It is crucial to identify the patients that will benefit most from certain chemotherapy regimens in order to avoid unnecessary side effects. Patients and Methods: 2 patients with advanced gastric cancer repeatedly received 5-FU/cisplatin combination chemotherapy. Genomic DNA was extracted from tumor tissue and mononuclear blood cells. Genotype analysis of genes of metabolizing and DNA repair enzymes was carried out using a PCR-RFLP technique. Direct sequencing was used to identify mutations of the gene dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD). Results: Prolonged survival of 51 and 29 months, respectively were observed in our 2 patients. Both patients were positive for genotypes of thymidylate synthase - the target enzyme of 5-FU - that are associated with improved drug response. DPD variants connected with increased toxicity were not observed. However, both patients also showed genotypes in cisplatin metabolizing enzymes which enhance the effect of the drug. Conclusion: Genotype analysis in drug metabolizing enzymes of 5-FU and cisplatin provide a possible explanation for extraordinary therapy effects observed in 2 patients with advanced gastric cancer. / Hintergrund: Das Magenkarzinom wird häufig im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, und nur etwa 10% der Patienten überleben 2 Jahre. Aktuelle Chemotherapien zeigen eine hohe therapiebedingte Toxizität. Es ist daher von großer Bedeutung, diejenigen Patienten zu identifizieren, die von einer bestimmten Therapie profitieren, um anderen Patienten die Nebenwirkungen einer solchen Therapie zu ersparen. Patienten und Methoden: 2 Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom erhielten wiederholt eine Kombinationschemotherapie aus 5-FU/Cisplatin. Genomische DNS wurde aus Tumorgewebe und Leukozyten isoliert. Genotypanalysen von Genen, die am Metabolismus der Substanzen und am DNS-Reparaturprozess beteiligt sind, wurden mithilfe einer PCRRFLP-Methode durchgeführt. Das Gen der Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) wurde direkt sequenziert. Ergebnisse: Beide Patienten zeigten ein deutlich verlängertes Überleben von 51 bzw. 29 Monaten. Genotypen des 5-FU-Zielenzyms Thymidylatsynthase, die mit einem verbesserten Ansprechen assoziiert sind, konnten in beiden Patienten nachgewiesen werden. DPD-Varianten, die mit einer erhöhten Toxizität verbunden sind, wurden nicht beobachtet. Zusätzlich konnten bei beiden Patienten Genotypen in Cisplatin metabolisierenden Genen gefunden werden, die eine prolongierte Wirkung der Substanz bedingen. Schlussfolgerungen: Durch Genotypanalysen in Genen des 5-FU- und Cisplatin-Metabolismus konnte ein spezifisches pharmakogenetisches Profil identifiziert werden, das möglicherweise die Ursache eines außergewöhnlich guten Therapieeffektes in 2 Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom ist. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Background: Primary urethral carcinoma is a very rare condition, and no large-scale experience with such cases has been published. Treatment will therefore have to follow rules established for the treatment of similar conditions. Patients: Six cases of primary urethral carcinoma (5 male, 1 female) who had been treated at our institution between 1995 and 1999 were retrospectively analyzed. In 3 male cases, a primary urothelial carcinoma of the distal urethra was treated by distal urethrectomy only. In 3 other cases with locally advanced tumors and/or lymph node metastases surgical treatment was followed by adjuvant cisplatinum-containing chemotherapy. Results: In the 3 cases with distal urethral carcinoma, partial urethrectomy with preservation of the penis resulted in cure, with a follow-up of 12–71 months. In the cases with advanced disease, adjuvant chemotherapy after surgery has resulted in complete remissions in all 3 cases, with a follow-up of 4–47 months at present. Conclusions: In localized, noninvasive carcinoma of the distal male urethra, partial urethrectomy seems adequate and the avoidance of penile amputation justified. In advanced cases, after local excision and lymphadenectomy adjuvant chemotherapy which by necessity must follow the guidelines established for the treatment of other urothelial or squamous cell malignancies seems to be beneficial. / Hintergrund: Das primäre Harnröhrenkarzinom ist eine sehr seltene Erkrankung, und in der Literatur gibt es keine prospektiven Serien mit größeren Fallzahlen. Die Behandlung wird sich daher an Erfahrungen orientieren müssen, die bei der Behandlung ähnlicher Krankheitsbilder gewonnen wurden. Patienten: Sechs Fälle von primärem Urethralkarzinom (5 Männer, 1 Frau), die zwischen 1995 und 1999 in unserer Klinik behandelt wurden, wurden retrospektiv analysiert. Bei 3 der männlichen Patienten lag ein primäres Urothelkarzinom der distalen Harnröhre vor, und es wurde eine Urethrateilresektion ohne adjuvante Therapie durchgeführt. In den 3 anderen Fällen mit lokal fortgeschrittenen Tumoren und/oder Lymphknotenbefall wurde nach operativer Behandlung eine adjuvante Cisplatin-haltige Chemotherapie durchgeführt. Ergebnisse: In allen 3 Fällen nach Urethrateilresektion wurde eine komplette Heilung bei einer Nachbeobachtung von 12–71 Monaten erzielt. Bei den fortgeschrittenen Fällen mit lymphogener Metastasierung wurde nach adjuvanter Chemotherapie in allen 3 Fällen eine komplette Remission bei einer Nachbeobachtung von bislang 4–47 Monaten erzielt. Schlußfolgerungen: Beim lokalisierten, nichtinvasiven distalen Urethralkarzinom des Mannes ist eine organerhaltende Strategie gerechtfertigt. In lokal fortgeschrittenen und/oder lymphogen metastasierten Fällen ist nach lokaler Exzision und Lymphadenektomie eine adjuvante Chemotherapie, die sich an den Erfahrungen der Behandlung von anderen Plattenepithel- und Urothelkarzinomen orientieren muß, sinnvoll und erfolgversprechend. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Brain metastases are treated with surgery, radiotherapy, radiosurgery, and chemotherapy. In this review, recently published studies concerning different treatment strategies are presented with respect to solitary lesions, multiple metastases, and recurrent tumor growth. Selection criteria for the appropriate therapy are: control of the primary tumor, extent of extracerebral metastases, time interval between diagnosis of the primary tumor and the development of cerebral lesions, number of cerebral metastases, Karnofsky performance scale score, and age. Treatment approaches were evaluated with respect to median survival time and quality of life. A singular brain metastasis can be treated with surgery or with radiosurgery. Especially when the primary tumor is under control, there are few extracerebral lesions which are stable, the Karnofsky performance scale score is above 70, the lesion is larger than 3 cm in diameter and surgically accessible surgery is the treatment of choice. Postoperative adjuvant radiotherapy may delay relapse. Median survival time ranges between 10 to 18 months. Radiosurgery can be applied in lesions smaller than 3 cm in diameter and is the treatment of choice in lesions which are surgically not accessible. Multiple metastases are treated either by conventional radiotherapy, radiosurgery or surgery. Commonly, no more than 3 lesions are approached by either surgery or radiosurgery. Median survival time ranges between 6 to 9 months for both treatment concepts, but without therapy only is 4–6 weeks. According to the clinical and neurological condition of the patient, recurrent brain metastases can be treated by operation, reirradiation, or radiosurgery. The efficacy of chemotherapy depends on the chemosensitivity of the primary tumor and the ability to penetrate the blood-brain barrier. Long-term survivors with cancer disease encourage to perform active treatment strategies. / Hirnmetastasen werden durch Operation, Ganzhirnbestrahlung, Radiochirurgie und Chemotherapie behandelt. In dieser Übersichtsarbeit werden kürzlich publizierte Studien bezüglich der Therapiekonzepte für solitäre Läsionen, multiple Metastasen und Tumorrezidive vorgestellt. Auswahlkriterien für eine angemessene Behandlung sind: Kontrolle des Primärtumors, Ausmaß der extrakraniellen Metastasen, Zeitintervall zwischen Diagnose des Primärtumors und dem Auftreten der Hirntumoren, Anzahl der zerebralen Metastasen, Karnofsky-Performance-Scale-Score und Lebensalter. Behandlungskonzepte wurden nach der medianen Überlebenszeit und Lebensqualität ausgewertet. Singuläre Hirnmetastasen können operativ oder radiochirurgisch behandelt werden. Insbesondere wenn der Primärtumor unter Kontrolle ist, wenige extrazerebrale Läsionen bestehen und diese stabil sind, der Karnofsky-Performance-Scale-Score über 70 ist, die Tumoren größer als 3 cm im Durchmesser und chirurgisch erreichbar sind, ist die Operation die Methode der Wahl. Postoperative adjuvante Strahlentherapie kann erneute Progression verzögern. Die mediane Überlebenszeit liegt zwischen 10 und 18 Monaten. Für Läsionen, die kleiner als 3 cm sind und chirurgisch nicht erreicht werden können, ist die Radiochirurgie die Therapie der Wahl. Multiple Metastasen können durch konventionelle Ganzhirnbestrahlung, Radiochirurgie oder Operation behandelt werden. Im allgemeinen werden nicht mehr als 3 Herde operativ oder radiochirurgisch angegangen. Die mediane Überlebenszeit liegt bei beiden Therapieformen zwischen 6 und 9 Monaten, ohne Behandlung hingegen bei nur 4–6 Wochen. Entsprechend dem klinischen und neurologischen Zustand der Patienten können Rezidive von Hirnmetastasen durch chirurgische Entfernung, erneute Bestrahlung oder durch Radiochirurgie therapiert werden. Die Wirkung der Chemotherapie hängt von der Chemosensitivität des Primärtumors und der Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke für das Chemotherapeutikum ab. Langzeitüberleber motivieren zu aktiven Behandlungsstrategien. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Background: Although the growth-factor G-CSF is widely used to prevent granulotoxic side effects of cytotoxic chemotherapies, its optimal use is still unknown since treatment outcome depends on many parameters such as dosing and timing of chemotherapies, pharmaceutical derivative of G-CSF used and individual risk factors. We showed in the past that a pharmacokinetic and dynamic model of G-CSF and human granulopoiesis can be used to predict the performance of yet untested G-CSF schedules. However, only a single chemotherapy was considered so far. In the present paper, we propose a comprehensive model of chemotherapy toxicity and combine it with our cell kinetic model of granulopoiesis. Major assumptions are: proportionality of cell numbers and cell loss, delayed action of chemotherapy, drug, drugdose and cell stage specific toxicities, no interaction of drugs and higher toxicity of drugs at the first time of application. Correspondingly, chemotherapies can be characterized by a set of toxicity parameters which can be estimated by fitting the predictions of our model to clinical time series data of patients under therapy. Data were either extracted from the literature or were received from cooperating clinical study groups. Results: Model assumptions proved to be feasible in explaining granulotoxicity of 10 different chemotherapeutic drugs or drug-combinations applied in 33 different schedules with and without G-CSF. Risk groups of granulotoxicity were traced back to differences in toxicity parameters. Conclusion: We established a comprehensive model of combined G-CSF and chemotherapy action in humans which allows us to predict and compare the outcome of alternative G-CSF schedules. We aim to apply the model in different clinical contexts to optimize and individualize G-CSF treatment.

Ziel des Forschungsvorhabens war es, die Wirksamkeit des homöopathischen Behandlungsverfahrens in Anwendung der klassischen Homöopathie im Vergleich zum chemotherapeutischen Behandlungsverfahren und zu einem Placebo bei der Behandlung akuter katarrhalischer Eutererkrankungen zu prüfen. Der Fokus wurde auf Mastitiden gelegt, die entweder unspezifisch waren oder durch umweltassoziierte Erreger hervorgerufen wurden. Es sollten die Möglichkeiten, aber auch die Grenzen des homöopathischen und des chemotherapeutischen Behandlungsverfahrens aufgezeigt und Schlussfolgerungen im Hinblick auf die homöopathische Behandlung von Eutererkrankungen abgeleitet werden.

Thesis (Doctoral)--Københavns universitet, 2005. / Includes bibliographical references.

Dosis- und Zeitintensivierungen von Chemotherapie verbesserten das ereignisfreie Überleben bei Patienten mit aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen. Klinische Studien zeigten jedoch, dass zu starke Therapien in schlechteren Überlebensraten resultieren können. Rituximab ist ein monoklonaler Antikörper, der zu einem Durchbruch der Immuntherapie bei CD20-positiven B-Zell-Lymphomen geführt hat. Unterschiede bei den Überlebensraten zwischen einzelnen Therapievarianten werden durch Rituximab allerdings abgeschwächt. In dieser Promotionsarbeit wurde ein Modell entwickelt, welches diese Phänomene aus klinischen Studien durch die Annahme eines Anti-Tumor-Effekts des Immunsystems erklärt. Ein Differentialgleichungsmodell beschreibt die Dynamiken und Interaktionen zwischen Tumor- und Immunzellen unter Immunchemotherapie. Spezielle Parameter des Modells wurden durch Überlebenskurven aus klinischen Studien geschätzt. Dazu wurde ein Algorithmus entwickelt, der die Heterogenität der Überlebens- und Rezidivraten innerhalb eines Patientenkollektivs auf die Variabilität einiger weniger Parameter zurückführt. Das Modell wurde so an verschiedene Patientenkollektive angepasst. Schlechtere Ergebnisse bei zu intensiven Therapien werden im Modell durch eine zu starke Schädigung des Immunsystems erklärt, welches nicht mehr in der Lage ist, den residualen Tumor nach Therapieende zu bekämpfen. Ein weiterer Bestandteil des Modells ist die Vorhersage neuer Chemo- sowie Immuntherapievarianten, um vielversprechende Therapieszenarien zu ermitteln, die in die Konzeption neuer klinischen Studien einfließen können. Prognosen in Abhängigkeit von bestimmten Risikogruppen der Patienten können gestellt werden, indem Modellparameter mit messbaren Risikofaktoren assoziiert werden. Die wesentlichen Ergebnisse dieser Arbeit werden in zwei Publikationen vorgestellt.

Background: Gastric cancer is often diagnosed in the metastatic stage, and only 10% of patients survive for as long as 2 years. Current chemotherapy regimens show significant treatment-related toxicities. It is crucial to identify the patients that will benefit most from certain chemotherapy regimens in order to avoid unnecessary side effects. Patients and Methods: 2 patients with advanced gastric cancer repeatedly received 5-FU/cisplatin combination chemotherapy. Genomic DNA was extracted from tumor tissue and mononuclear blood cells. Genotype analysis of genes of metabolizing and DNA repair enzymes was carried out using a PCR-RFLP technique. Direct sequencing was used to identify mutations of the gene dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD). Results: Prolonged survival of 51 and 29 months, respectively were observed in our 2 patients. Both patients were positive for genotypes of thymidylate synthase - the target enzyme of 5-FU - that are associated with improved drug response. DPD variants connected with increased toxicity were not observed. However, both patients also showed genotypes in cisplatin metabolizing enzymes which enhance the effect of the drug. Conclusion: Genotype analysis in drug metabolizing enzymes of 5-FU and cisplatin provide a possible explanation for extraordinary therapy effects observed in 2 patients with advanced gastric cancer. / Hintergrund: Das Magenkarzinom wird häufig im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, und nur etwa 10% der Patienten überleben 2 Jahre. Aktuelle Chemotherapien zeigen eine hohe therapiebedingte Toxizität. Es ist daher von großer Bedeutung, diejenigen Patienten zu identifizieren, die von einer bestimmten Therapie profitieren, um anderen Patienten die Nebenwirkungen einer solchen Therapie zu ersparen. Patienten und Methoden: 2 Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom erhielten wiederholt eine Kombinationschemotherapie aus 5-FU/Cisplatin. Genomische DNS wurde aus Tumorgewebe und Leukozyten isoliert. Genotypanalysen von Genen, die am Metabolismus der Substanzen und am DNS-Reparaturprozess beteiligt sind, wurden mithilfe einer PCRRFLP-Methode durchgeführt. Das Gen der Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) wurde direkt sequenziert. Ergebnisse: Beide Patienten zeigten ein deutlich verlängertes Überleben von 51 bzw. 29 Monaten. Genotypen des 5-FU-Zielenzyms Thymidylatsynthase, die mit einem verbesserten Ansprechen assoziiert sind, konnten in beiden Patienten nachgewiesen werden. DPD-Varianten, die mit einer erhöhten Toxizität verbunden sind, wurden nicht beobachtet. Zusätzlich konnten bei beiden Patienten Genotypen in Cisplatin metabolisierenden Genen gefunden werden, die eine prolongierte Wirkung der Substanz bedingen. Schlussfolgerungen: Durch Genotypanalysen in Genen des 5-FU- und Cisplatin-Metabolismus konnte ein spezifisches pharmakogenetisches Profil identifiziert werden, das möglicherweise die Ursache eines außergewöhnlich guten Therapieeffektes in 2 Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom ist. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.