L'Homme est continuellement exposé à de nombreuses molécules chimiques, notamment les polluants environnementaux, qui peuvent cibler le foie et moduler par la suite les pathologies hépatiques. Le chlordécone appartient à la famille des polluants organiques persistants. Interdit définitivement depuis 1993, il est toujours présent dans l'environnement des régions où il a été utilisé. Ce pesticide, présente une grande affinité vis-à-vis du foie, où il s'accumule et interagit avec d'autres substances toxiques pour amplifier leur hépatotoxicité. Nous avons évalué l'impact du chlordécone sur l'évolution des hépatites aigues et chroniques chez la souris. Dans une première étude, nous avons développé des modèles murins de co-exposition au chlordécone et à des hépatites aiguës de différentes étiologies. Trois types d'hépatite ont été étudiés, une hépatite alcoolique induite par une consommation importante d'alcool, une hépatite auto-immune, induite par la Concanavaline A (Con A), et une hépatite virale fulminante induite par le virus de l'hépatite murine (MHV3). Nous avons montré, pour la première fois, que le chlordécone sensibilise les foies de souris soumises à la toxicité de l'alcool et amplifie l'hépatite auto-immune induite par la Con A. Dans notre modèle, le chlordécone n'a pas eu d'effet sur l'hépatite induite par le virus MHV3, en revanche, il a favorisé l'entrée de ce virus dans les cerveaux des souris entrainant ainsi une mort plus précoce. Dans une deuxième étude, nous avons développé un modèle murin de co-exposition chronique au chlordécone et à un agent hépatotoxique, le tétrachlorure de carbone (CCl4). Nous avons montré, dans ce modèle, que le chlordécone potentialise la fibrose hépatique dans les hépatites chroniques murines. En conclusion, nos études sur le modèle murin, montrent bien un effet potentialisateur du chlordécone sur certains types d'hépatites aigues ainsi que sur l'évolution de la fibrose hépatique au cours d'hépatites chroniques. Enfin, la localisation du chlordécone dans le foie a pour la première fois était étudiée par l'imagerie MALDI ce qui permettra une meilleure compréhension de sa distribution au sein du tissu ainsi qu'une identification de ses cellules cibles. / Humans are constantly exposed, in their daily life, to many chemical molecules, particularly environmental pollutants that can target the liver and subsequently modulate liver diseases. Chlordecone is a persistent organic pollutant that has been prohibited permanently since 1993, but still contaminating area where it was used. This pesticide has a high affinity to the liver where it can accumulate and amplify the noxious action of hepatotoxic agents. We investigated the impact of chlordecone on acute and chronic hepatitis. In the first study, we developed three different models of mouse acute hepatitis; an alcoholic hepatitis induced by a high intake of alcohol, an auto-immune hepatitis induced by Concanavalin A (Con A) and a fulminant viral hepatitis induced by the murine virus (MHV3). We have shown that chlordecone enhances the susceptibility of mice liver to alcohol toxicity and potentiates the auto-immune hepatitis induced by Con A. In our experimental model, chlordecone has not shown any effect on MHV3 induced hepatitis but it has promoted the MHV3 invasion of mice brain leading to an early death. In our second study, we developed a mouse model of chronic co-exposure to chlordecone and to a hepatotoxic agent, the carbon tetrachloride (CCl4). We have shown that chlordecone potentiates liver fibrosis in mouse chronic hepatitis. To conclude, our studies have shown that chlordecone enhances hepatotoxicity in some mouse models of acute hepatitis and potentiates liver fibrosis in mouse models of chronic hepatitis. Finally, the localization of chlordecone in the liver, by MALDI imaging, will enable a better understanding of its distribution within the tissue and will be a way to identify its target cells.

La CLD est un composé toxique qui (i) pollue plus de 15% des surfaces agricoles de la Guadeloupe et de la Martinique, (ii) résiste à la dégradation biotique et abiotique, (iii) s’accumule le long de la chaine alimentaire et dont la disparition des sols par lessivage est estimée à plusieurs centaines d’années. Les animaux de rente originaires de ces zones polluées sont contaminés et l’état de l’art a révélé un manque d’information évident sur le comportement de la CLD dans l’organisme de ces animaux et moins de dix publications sur leur décontamination. Deux protocoles expérimentaux ont été conduits sur des caprins mâles en croissance afin de caractériser le comportement de la CLD dans l’organisme des ruminants non lactants et de développer des méthodes optimisant leurs processus de décontamination. Les résultats ont montré que (i) les chevreaux éliminaient plus de 70% de leur CLD tissulaire après 3 à 4 semaines de décontamination et (ii) ni leur état d’engraissement initial ni l’ajout de charbon actif ou d’huile de paraffine dans leur alimentation ne modifiaient ces taux d’excrétion. Ces études ont également montré que la CLD se comportait différemment des autres polluants lipophiles car sa concentration tissulaire (exprimée sur la base de la matière grasse) était plus importante dans le foie et les muscles des animaux contaminés que dans leurs tissus gras. Ces résultats soulèvent des questions sur les mécanismes à l'origine de la distribution tissulaire de la CLD, son métabolisme et sur l’interaction de ce dernier avec le cycle entéro-hépatique. La compréhension de ces processus permettra de mieux ajuster les stratégies de décontamination pour les rendre plus efficaces / Chlordecone (CLD) is a toxic molecule which (i) contaminates more than 15% of agricultural land in Guadeloupe and Martinique islands, (ii) resists to biotic and abiotic degradation, (iii) accumulates along the food chain and whose the disappearance by soil leaching is estimated at several hundred years. The contamination of livestock in polluted areas is a health, social and economic issue. A literature review on CLD revealed a crying lack of information on its behavior in livestock’s organism and currently, there are less than ten studies which deal with livestock’s decontamination. Two experimental protocols were developed to characterize the behavior of CLD in ruminants’ organism and to evaluate methods that can optimize the decontamination processes of these animals. Results showed that all animals have eliminated more than 70% of Chlordecone in 3 to 4 weeks and neither the initial kids’ body fatness nor the addition of activated carbon or the addition of paraffin oil in the diet during the decontamination period altered these rates of excretion. Following these studies, the lipophilic behavior of CLD in animals is, also, questioned because the results showed that the concentrations of this pollutant, expressed on the fat matter basis, were higher in the liver and the muscles than in the peri-renal fat. These results raised new questions: firstly, on the mechanisms which control the CLD tissue distribution and secondly, on the role of the CLD metabolism and its interaction with the entero-hepatic cycle. The understanding of these processes should help to better adjust the decontamination strategies in order to make them more efficient

Le chlordécone est un pesticide organochloré, qui a été utilisé dans les Antilles françaises pour lutter contre le charançon du bananier Cosmopolites sordidus. Ce pesticide a été interdit en 1993 en raison de sa toxicité et de sa persistance dans l'environnement. Cependant des études ont montré que la population antillaise continue d'être exposée (lait maternel et sang contaminés, transfert de chlordécone mère-jeune, retard du développement cognitif, risque de cancer de la prostate) en particulier via l'alimentation. Depuis 2008, la réglementation européenne n°396/2005 est appliquée sur le territoire antillais (limite maximale fixée à 10 et 20 µg chlordécone /kg poids frais repsectivement dans le foie et l'oeuf et de 100 µg/kg de matière grasse dans le gras). Il s'avère que la contamination des denrées au chlordécone est due au fait que les sols d'anciennes bananeraies autrefois traités au chlordécone (principalement des andosols, des nitisols et des ferrisols) demeurent contaminés. L'andosol contient de l'argile allophane, structure qui confère une microporosité élevée par l'enchevêtrement de motifs particulaires répétés à plusieurs échelles. Le chlordécone de l'andosol a été potentiellement piégé par ce réseau de micropores et est supposé être fortement retenu. Au contraire, le nitisol contient de l'argile halloysite, dont la structure correspond à une superposition de couches et ménage une faible porosité. Notre hypothèse est que le chlordécone est moins retenu par le nitisol que par l'andosol. Les animaux monogastriques élevés en plein air (porcin, volaille) sont susceptibles d'ingérer du sol de manière involontaire. Chez la poule pondeuse, les niveaux d'ingestion de sol peuvent atteindre 25 % de la ration alimentaire journalière dans le cas d'une réduction du couvert végétal et/ou d'un rationnement alimentaire. L'ingestion de sol pour le porcin a été peu étudiée. Nous avons cherché à déterminer les aptitudes d'un andosol et d'un nitisol à retenir le chlordécone durant le processus digestif. Pour cela nous avons évalué la biodisponibilité relative du chlordécone d'un andosol et d'un nitisol chez l'animal monogastrique. La détermination de la biodisponibilité relative repose sur la comparaison des pentes entre la réponse (concentration de chlordécone dans les matrices animales) obtenue lors des doses croissantes de chlordécone ingérées via la matrice testée (l'andosol ou le nitisol) à la réponse obtenue lors des mêmes doses de chlordécone ingérées via une matrice de référence (huile). Les résultats obtenus chez la poule pondeuse et le porcelet ont indiqué que l'andosol et le nitisol n'affectent pas la biodisponibilité du chlordécone. Ainsi, la biodisponibilité relative du chlordécone des sols étudiés a été identique et considérée égale à 100% aussi bien chez la poule que chez le porcelet. Le chlordécone du sol a donc été extrait durant le processus digestif et absorbé par l'animal monogastrique à l'identique du chlordécone dissous dans de l'huile. Le chlordécone du sol est donc assimilable par l'animal d'élevage. Ainsi, les sols contaminés en chlordécone présentent un réel risque pour la filière animale. Les teneurs en chlordécone des produits (foie, gras, oeuf) ont dépassé les limites maximales acceptables dès lors que les animaux monogastriques ont ingéré 6,8 µg chlordécone /jour/kg de poids vif. Sachant que 10% des sols cultivables contiennent au moins 1 mg chlordécone /kg, dès lors qu'un animal monogastrique (poule pondeuse ou porcelet) ingère 17 % de sol dans sa ration alimentaire quotidienne, les teneurs en chlordécone des produits dépasseront les limites maximales et seront « impropres » à la consommation. Il convient ainsi d'identifier les pratiques d'élevage à risques pour préconiser des mesures limitant la contamination des produits animaux au chlordécone / Chlordecone (CLD) is an organochlorine pesticide used in the French West Indies against black weevil Cosmopolites sordidus. This pesticide was banned in 1993, because of the toxicity and persistence of this compound in the environment. However, several studies indicated that the population is already exposed to chlordecone (contaminated blood and maternal milk, chlordecone transfer to the mother from the child, memory delay in child and risk to the prostate cancer) particularly by food ingestion. Since 2008, European Regulation °396/2005 is applied in French West Indies (maximal limit fixed at 10 and 20 µg chlordecone/kg of fresh weight in liver and egg and at 100 µg chlordecone /kg of fat in fat). Soils of banana crops previously treated by chlordecone (mainly andosols, nitisols, ferrisols) are still contaminated and are the major source of contamination of food products. Andosol contains allophane clay structure which allows a high microporosity with the formation of particle aggregates in a pattern repeated at different scales. chlordecone would be strongly trapped by this micropores structure and supposed to be strongly retained. Nitisol contains halloysite clayed structure composed to the clay layers superposition with a low porosity. Our hypothesis is that chlordécone is less retained by nitisol than by andosol. Monogastric animals reared outside (pig, poultry) may involuntary ingest soil. It has been shown that hen can ingest soil amounts corresponding to 25 % of the daily ration in the case of vegetation reduction and of nutritional imbalance. Soil ingestion by pig was less studied. In the frame of this research work, we determined andosol and nitisol capacities to retain chlordecone during the digestive process. The relative bioavailability of soil-bound chlordecone in monogastric farm animals (laying hen and juvenile swine) was established. The relative bioavailability determination consists to the slope comparison between the response (concentrations of chlordecone in animal matrices) obtained with increasing chlordecone doses via andosol or nitisol and the response obtained with the same chlordecone ingestion doses via a reference matrix (oil). Results showed that andosol and nitisol did not reduce the chlordecone bioavailability. Thus, relative bioavailability of soil-bound chlordecone was considered to be equal to 100% in laying hen and in juvenile swine. chlordecone was extracted during the digestive process and was absorbed by the monogastric animals. Thus, soil-bound chlordecone is directly assimilated by monogastric farm animals. Concentrations of chlordecone in animal products (liver, fat, egg) exceeded maximal limits for a chlordecone ingestion at least equal to 6.8 µg chlordecone/day/kg of body weight. Since 10% of agricultural soils are contaminated with at least 1 mg/kg, the ingestion of 17% of soil in the daily food ration will result in animal products not acceptable for human consumption. Therefore, it is important to characterize the risk livestock farming practices in order to limit the contamination of food products

La chlordécone (cld) de formule brute c10cl10o est un pesticide organochloré classé parmi les polluants organiques persistants (pop) par la convention de stockholm en 2009. Ce composé a été appliqué dans les soles bananières des antilles françaisede 1950 à 1993 : ce qui a conduit à une pollution généralisée de l’environnement dans les zones de production de banane. De plus il a été montré une imprégnation généralisée de la biosphère, avec un impact sanitaire décrit dans de nombreuses publications. Il est connu que la cld a une longue persistance dans les sols, conduisant à une contamination des eaux. Aussi, dans les zones polluées de la guadeloupe et de la martinique, les usines de production d'eau ont été équipées de filtres à charbon actif (ca). Cependant, après le traitement, le ca est contaminé, il est alors nécessaire de le régénérer.Un des axes de recherche de l’équipe covachim-m2e « connaissance et valorisation-chimie des matériaux environnement, énergie» est la fabrication de ca préparés à partir des ressources naturelles tropicales telle que la bagasse pour à la fois valoriser des quantités élevées de résidus lignocellulosiques disponibles localement, à un coût modéré, mais surtout pour une adsorption efficace de la cld, afin d’obtenir les informations par le mécanisme d’adsorption de la vb12 sur le ca. Un matériau hybride (mh) composé de ca de la vitamine b12 ou cobalamine (vb12) a été préparé à l’aide d’une fixation non-covalente, par adsorption de manière à préserver l’activité de déchloruration de la vb12.Il est montré que la vb12 réduite par le zinc zérovalent, est capable de dégrader cld, en accord avec les travaux de schrauzer publiés en 1978, montrant que la vb12, réduite par l’acétoine ou bien le borohydrure de sodium était capable dégrader la cld. Les intermédiaires de dégradation produits, ont été caractérisés par chromatographie en phase gazeuse couplée à un spectromètre de masse (cg-sm). Les cinétiques et isothermes d'adsorption de la vb12 sur ca ont été modélisées à l’aide de différents modèles mathématiques ceci permet de comprendre les interactions physico-chimiques mis en jeu entre les deux composants du matériau hybride lors du processus d’adsorption. Il a été révélé que la dynamique d’adsorption est bien décrite par le modèle du pseudo-second ordre. La fixation de la vb12 est plus importante sur le ca bagp1.5, préparé par activation de la bagasse par l’acide phosphorique, avec une valeur capacité d'adsorption maximale déduite du modèle de langmuir de 422 mg.g-1. L’adsorption est favorisée à haute température, et optimale à un ph de 6. En outre, afin d'étudier la stabilité du matériau hybride élaboré, la désorption de la vb12 adsorbée sur la bagp1.5 a également été suivie en milieu aqueux et dans l’éthanol. Le mh ainsi préparé a été caractérisé en utilisant différentes techniques, la méthode de boehm, la microscopie à balayage, la résonance raman, la spectrométrie de fluorescence x, la spectroscopie de photo-électron x, l’infra-rouge à transformée de fourieret aussi par adsorption d’azote.L’objectif de ce travail est d’optimiser la quantification de la cld et de ses intermédiaires de dégradation par une méthode en cg-sm et de mettre au point une méthode de dégradation de la cld en vue de la régénération des ca.Nos travaux ont montré que la vitesse de disparition de la cld est plus élevée pour le matériau hybride, que pour le charbon seul ou la vb12 seule. Les réactions de dégradation de la cld par la vb12 ont montré dans des conditions anaérobies, l’apparition de 3 intermédiaires dérivés de la cld. Ces intermédiaires ont été caractérisés en cg-ms à savoir la mono et dihydrochlordécone, ainsi qu’un dérivé pentachloroindène. / Chlordecone (cld) with an empirical formula c10cl10o is an organochlorine pesticide classified among the persistent organic pollutants (pops) by the stockholm convention in 2009. This compound was applied to banana plantation in the french west indies from 1950 to 1993: resulting to widespread environmental pollution in banana production areas. In addition it has been shown a generalized pollution of the biosphere, with a health impact described in many publications. It is known that cld has a long persistence in soils, leading to water contamination. Consequently, in the polluted areas of guadeloupe and martinique, the water production plants were equipped with activated carbon filters (ac). However, after water treatment, the ac is contaminated, it is then necessary to regenerate it.One of the research areas of the covachim-m2e team is the elaboration of ac from tropical natural resources such as bagasse to both add value the high amounts of lignocellulosic residues locally available at moderate cost, but as well especially for efficient adsorption of the cld. A hybrid material composed of activated carbon (ac) and vitamin b12 (vb12), known as cobalamin was prepared using a non-covalent attachment, by adsorption to preserve the dechlorination activity of vb12.It is shown that vitamin b12 reduced zerovalent zinc is able to degrade cld, in agreement with the work of schrauzer published in 1978, showing that vitamin b12, reduced by acetoin or sodium borohydride capable of degrading the cld. The intermediate degradation products, were characterized by gas chromatography coupled with mass spectrometric detection (gc-ms) to get right one vb12 adsorption mechanism. To get insight on vb12 adsorption mechanism, kinetic and adsorption isotherms of vb12 on ac were modeled using various mathematical models. It allows to understand the physical and chemical interactions involved between the two components of the hybrid material during the adsorption process. It was revealed that the adsorption dynamics is well described by the model of the pseudo-second order and brouers-sotolongo. Amount of the vb12 fixed on is more important on the bagp1.5 ac prepared by activation of the bagasse by the phosphoric acid, as a maximum adsorption capacity value derived from the langmuir model 422 mg.g-1. Adsorption is favored at high temperature, and at optimum value of ph 6. Furthermore, in order to study the stability of the prepared hybrid material, desorption of the adsorbed from bagp1.5 has also been followed in an aqueous medium and in absolute ethanol. Mh thus prepared was characterized using different technique, the method of boehm, scanning electron microscopy, raman resonance, and x-ray fluorescence spectrometry and x-ray photoelectron, infrared transform fourier spectroscopies and also by nitrogen adsorption.The objective of this work is to optimize the quantification of the cld and its intermeodiates by a gas chromatography method coupled with a mass spectrometer (gc-ms) and to develop a method of degradation of the cld for the regeneration of activated carbon.Our work has shown that the rate of disappearance of cld is higher for the hybrid material than vb12 alone. The degradation reactions of cld by vb12 under anaerobic conditions showed the appearance of 3 cld intermediates: mono and dihydrochlordecone and a pentachloroindène derivative that were characterized by gc-ms.

La chlordécone (CLD) est un insecticide organochloré qui a été utilisé principalement aux Antilles pour lutter contre le charançon du bananier (Cosmopolites sordidus). Sa faible dégradabilité dans le sol et sa dispersion dans les bassins versants entraînent une contamination durable des sols agricoles et des écosystèmes environnants. Cela pose un problème d’exposition pour l’Homme par la consommation de végétaux contaminés et pour l’environnement par le transfert de la molécule dans les chaînes alimentaires (bioamplification). Pour l’Homme, les principaux végétaux à risque sont les légumes-racines, en contact direct avec la CLD dans le sol, mais aussi les autres légumes car des résidus de CLD sont retrouvés dans les parties aériennes, tiges ou feuilles. Ce travail de thèse a porté sur le transfert sol-plante de la CLD, d’une part dans les tubercules des légumes-racines pour appréhender le risque sanitaire et d’autre part dans les graminées pour le risque environnemental. La lipophilie de la CLD joue un rôle majeur dans son transfert dans les plantes. La CLD a une affinité particulière pour les tissus lipophiles, notamment le périderme subérifié des tubercules et les parois cellulaires incrustées de lignine des vaisseaux du xylème. En outre, le transfert est dépendant de l’architecture de la plante, de sa physiologie et de l’histologie de ses organes. Nous avons mis en évidence deux voies de contamination des plantes par la CLD : l’absorption racinaire et l’adsorption sur le périderme des tubercules. Ces phénomènes sont suivis de la translocation de la molécule vers les tissus internes du tubercule par diffusion et vers la partie aérienne de la plante par évapotranspiration via les faisceaux vasculaires du xylème. Dans le cas des tubercules, nous avons distingué la part de contamination apportée par l’absorption racinaire de celle due à l’adsorption péridermique. Chez le radis, il a été montré que le phénomène prépondérant était la diffusion trans-péridermique. Une analyse du risque de contamination de tubercules couramment consommés aux Antilles (patate douce, dachine, igname) a été réalisée en se basant notamment sur l’architecture de la plante et l’histologie des tissus mis en place lors de la tubérisation. Concernant les graminées, la capacité de transfert de la CLD dans la partie aérienne de la plante a été étudiée chez plusieurs graminées usuelles. Le potentiel de contamination de la plante dépend de ses caractéristiques physiologiques (métabolisme) et de son cycle de vie (pérennité). Ces caractéristiques pourraient permettre d’orienter le choix de certaines graminées pour la phytoremédiation de la CLD. / Chlordecone (CLD) is an organochlorine insecticide mainly used in French West Indies to struggle against banana weevil (Cosmopolites sordidus). Its low degradability into soils and its spreading in catchment basins cause a sustainable contamination of agricultural soils and surrounding ecosystems. This leads to a human exposure risk, by food consumption of contaminated vegetables, and to an environmental risk by transfer of CLD in food chains. Main hazardous vegetables for human health are root-vegetables that are directly in contact of soil but also other vegetables because CLD residues are found in aerial parts of plant, leaves and shoots. The environmental risk seems to be the biomagnification of contamination in trophic chains due partly by consumption of contaminated plants. This work focused on the CLD soil-plant transfer, on the one hand in tubers of edible-roots for knowing the health risk and on the other hand in grasses for environmental risk. The CLD lipophilicity plays a major role in its transfer to plants. CLD exhibits a certain affinity for lipophilic tissues particularly for the suberised periderm of tubers and the xylem cell walls that are thickened by lignin. In addition, transfer depends on plant architecture, physiology and organ histology. Two ways of CLD plant contamination were highlighted: roots absorption and adsorption onto tuber periderm. These mechanisms are followed by CLD translocation towards internal tissues of tuber by diffusion and to above-ground parts of the plant within the transpiration stream occurring in vascular xylem vessels. For tubers, we distinguished between the contamination brought by roots absorption and the one brought by peridermic adsorption. In radish, the trans-peridermic diffusion was showed as the major way of contamination. A risk analysis mainly based on plant morphology and tissue histology set up during tuberization process was realized. For grasses, CLD transfer ability to aerial part of plant was studied in several usual gramineae (yam, sweet popato, dasheen). Plant contamination potential is mainly determined by its physiological traits (metabolism) and its life cycle (perenniality). These features could drive the choice of some gramineae to perform CLD phytoremediation.

Des études épidémiologiques ont démontré que l’exposition aux pesticides tels que le chlordécone augmente le risque du cancer, en particulier de la prostate. Il avait été précédemment montré au laboratoire que le chlordécone possède des propriétés pro-angiogéniques impliquant la libération de NO et la production de VEGF suite à l’activation du récepteur aux oestrogènes de type alpha (ERα). Les processus angiogéniques pouvant impliquer les espèces réactives de l’oxygène (EROs), produites notamment par la mitochondrie, l’objectif de ce travail a été d’évaluer la contribution de la biogenèse mitochondriale et du stress oxydatif dans l’angiogenèse induite par le chlordécone.Les résultats obtenus montrent que la biogenèse mitochondriale n’est pas essentielle pour la réponse angiogénique du chlordécone puisqu’elle n’est retrouvée que pour de forte concentration de chlordécone. Les mécanismes mis en jeu ont été identifiés au niveau des cellules endothéliales humaines. Ils impliquent une régulation spatio temporellede la production des EROs impliquant dans un premier temps la NADPH oxydase, elle même capable de stimuler la production mitochondriale d’EROs via la voie impliquant la NO synthase. Le chlordécone serait par ailleurs capable de favoriser la localisation périnucléaire des EROs afin de favoriser la production de VEGF. L’ensemble de ces effets implique le récepteur aux oestrogènes. Ce travail a donc permis d’identifier les mécanismes cellulaires impliqués dans la modulation de l’angiogenèse par le chlordécone. Ces mécanismes moléculaires pourraient contribuer à identifier de nouvelles cibles permettant de réguler les processus angiogéniques et la tumorigenèse induites par ce toxique. / Epidemiological studies report that exposure to pesticides like chlordecone increases risk of prostate cancer and tumorigenesis. We have reported recently that the pro-angiogenic effect of chlordecone involving NO release and VEGF production is mediated through activation of α isoform of the estrogen receptor (ERα). Since mitochondria and ROS have been implicated inthe process of angiogenesis, this study aims to determine the contribution of mitochondrial biogenesisand oxidative stress in chlordecone-induce dangiogenesis. Firstly, our results indicate that mitochondrial biogenesis is not essential for chlordecone angiogenic response. We also identified the molecular mechanism involved; chlordecone induces endothelial cells angiogenesis by a spatiotemporal regulation of ROS production involving NADPH oxidase then mitochondrial O2 -via a NO sensitive pathways through activation of ERα.These findings propose that a molecular mechanism may partly explain the epidemiological evidence implicating chlordecone as risk factor of prostatic cancer.

L’évaluation des risques des produits chimiques utilise pour les effets non mutagènes un seuil de dose sans effet. L’objectif est d’élaborer une démarche qui permette de quantifier les risques non mutagènes. Elle s’inspire de celle utilisée pour les effets cancérigènes mutagènes. L’intérêt d’une approche sans seuil, est illustré par le cas du chlordécone en Guadeloupe. L’évaluation officielle indique 1 à 3 % de la population exposée au-dessus du seuil de dose toxique (atteintes rénales). Personne n’a quantifié les risques lorsque ce seuil est dépassé. Cependant, plusieurs millions d’euros (M€) sont investis chaque année pour la prévention des expositions.L’étude s’appuie uniquement sur des données disponibles en 2013. Les connaissances sur les modes d’actions toxiques du chlordécone permettent d’identifier les effets possibles à faible dose. Les études expérimentales multidoses ou les études épidémiologiques fournissent les données pour dériver des fonctions expositions risques (FER). Les données d’expositions internes (chlordéconémies) sont disponibles avant et après la mise en place en 2003 des actions de prévention. Les risques, estimés en multipliant les expositions par les FER, sont convertis en impacts via le nombre de personnes exposées. Les impacts sont monétarisés avec les DALYs et VOLY.Les effets possibles du chlordécone à faible dose chronique sont : cancers de la prostate et du foie, atteintes rénales et développement cognitif. Evaluer sans seuil et avec les expositions internes, le nombre de décès par cancer du foie avant 2003 est de 5,4 /an et après 2003 de 2,0 /an. Soit 3,4 décès/an évités grâce à la baisse des expositions. Pour les cancers de la prostate on compte respectivement : 2,8 et 1,0 (gain : 1,8 décès/an), pour les atteintes rénales : 0,10 et 0,04 (gain : 0,06 décès/an). Les pertes de points de QI sont de 1 173 pts/an et 1 003 pts/an (gain : 168 pts/an). Avant 2003, le coût total de ces impacts s’élève à 31,8 M€2006/an [10,6-64,3]. Les pertes de points de QI contribuent à 62 % du coût total, les cancers du foie 27 %, les cancers de la prostate 11 % et les atteintes rénales 0,6 %. Après 2003, le coût des impacts est de 21,3 M€2006/an [5,8-42,8]. Les bénéfices dus à la baisse des expositions sont de 10,5 M€2006/an. Les dépenses de préventions étant de 3,25 M€2006/an, le bénéfice est 3 fois plus élevé. La prise en compte d’un seuil de dose sans effet ne change pas significativement ces résultats. Evalué avec les expositions externes, le coût total des impacts ne représente plus que 4 % du coût avec les expositions internes. Une analyse de sensibilité par simulation Monté Carlo, montre que la variable « exposition » est la plus influente sur les résultats.Ce travail est le premier à prendre en compte un scénario d’évaluation sans seuil, ce qui est de plus en plus souvent recommandé pour les perturbateurs endocriniens. C’est aussi le premier à monétariser les impacts sanitaires du chlordécone. Cette approche est féconde d’informations utiles à la décision. Elle permet de comparer des options fondamentales comme l’existence ou non d’un seuil, la prise en compte d’expositions externes ou internes. Elle permet aussi de comparer le coût des actions de prévention aux bénéfices sanitaires qu’elles engendrent. Les résultats obtenus facilitent la hiérarchisation des priorités de sécurité sanitaire. On recommande cette démarche quantitative pour les facteurs d’environnement auxquels sont déjà exposées les populations. Les actions de prévention en Guadeloupe sont efficientes et justifiées au plan du coût social. Des enquêtes épidémiologiques sur le rôle du chlordécone dans les pathologies qui n’ont pas pu être prises en compte (neurotoxicité adulte, maladies auto immunes, autres effets sur le développement) seraient nécessaires. Il serait utile de prévoir des études mécanistiques avant les études épidémiologiques. Prolonger la cohorte TIMOUN permettrait de réduire l’incertitude sur le développement cognitif. / Risk assessment of chemicals uses for non-mutagenic effects a threshold dose without effect. The aim is to develop a risk assessment framework that allows quantification of non-mutagenic risks. It is inspired by the approach used for genotoxic carcinogens. The added value for safety decision making is shown on the case of chlordecone exposure in Guadeloupe. The official assessment is 1 to 3% of the population are exposed above the threshold (kidney damage). No one has quantified the risks when the threshold is exceeded. However, several million euros (M€) are invested annually for the prevention of exposure to chlordecone in Guadeloupe.The study is based only on published data available in 2013. The analysis of modes of action will identify the possible effects of chlordecone at chronicle low doses. Multidoses experimental studies or epidemiological studies provide data to derive exposure-response functions (ERF). The internal exposure data (blood chlordecone concentration) are available for Guadeloupe before and after the introduction in 2003 of preventive actions. The external exposure data are available only after 2003. Risks, estimated with exposures and ERF, are converted into impacts through the number of people exposed. The impacts are monetized via DALYs and VOLY.Four effects of chlordecone can occur at chronic low dose: prostate and liver cancers, kidney damages and cognitive development impairments. Without threshold and with internal exposure data, the estimated numbers of deaths from liver cancer are respectively before and after 2003: 5.4 /year and 2.0 /year. That is 3.4 deaths avoided per year by reducing exposure. For prostate cancer there are respectively 2.8 and 1.0 /yr (gain: 1.8 /yr) and for kidney damages 0.10 and 0.04 /yr (gain: 0.06 /yr). Loss of IQ points are 1 173/yr and 1 003 /yr (gain = 168 pt./yr). Before 2003, the total annual cost of these impacts is 31.8 million €2006 [10.6 to 64.3]. Impacts on cognitive development account for 62% of the total, liver cancer 27%, prostate cancer 11% and kidney damage 0.6%. After 2003, the cost of impacts is 21.3 M€/yr [5.8 to 42.8]. The benefits due to the reduction of exposures (avoided impacts) are 10.5 M€/yr [4.8 to 21.5]. Compared to annual spending estimated at 3.25 M€/yr, the annual benefit is three times higher. Including a threshold dose in the model do not significantly change the results. Use of the external exposure data, dramatically decreased the costs of impacts down to 4% of the costs estimated with internal exposures data. A sensitivity analysis with Monte Carlo simulation show that the "exposure" variable is the one that most influences the results.This work is the first to consider a quantitative assessment of health risks scenario without threshold, which is more and more often recommended for endocrine disrupters. It is also the first to monetize health impacts of chlordecone in Guadeloupe. This approach proves fruitful of useful information for decision making. It enables to compare basic options such as whether or not a threshold should be used in the model, taking into account any external or internal exposures. It also allows a comparison of the cost of preventive actions with the health benefits they generate. The results obtained facilitate the prioritization of actions for health safety. This quantitative approach is recommended for environmental factors to which are already exposed populations. Actions for reducing exposure to chlordecone in Guadeloupe are justified and efficient in terms of social cost. Epidemiological surveys to study the role of chlordecone in diseases that could not been taken into account for lack of knowledge (adult neurotoxicity, autoimmune diseases, and other developmental effects) would be needed. It would be useful to provide mechanistic studies before epidemiological studies implementation. Extend follow-up of the TIMOUN cohort could reduce uncertainty about cognitive development.

L’utilisation du chlordécone (CLD) pour éradiquer les populations de charançon noir dans les bananeraies des Antilles françaises (Guadeloupe et Martinique) entre 1972 et 1993 a conduit à la contamination des sols et de l’environnement. Cet insecticide organochloré très hydrophobe persiste dans les sols d’où il transfère lentement vers les ressources en eau et vers les biotes terrestre et aquatique (plantes, animaux, poissons, crustacées). Réputé « indégradable », le CLD résiste à la photolyse, à l’hydrolyse et à la biodégradation. A ce jour, il n’existe pas de méthode pour remédier les 20 000 hectares de sols pollués avec cet insecticide. Compte-tenu de l’étendue de la pollution avec le CLD, les procédés biologiques de décontamination paraissent appropriés au contexte antillais. Les objectifs de mon travail de thèse étaient d’explorer les possibilités de transformation microbienne du CLD et l’impact écotoxicologique du CLD sur la communauté microbienne des sols. Mes travaux reposent sur l’hypothèse selon laquelle des populations microbiennes exposées de manière chronique au CLD se seraient adaptées à sa dégradation pour détoxifier leur environnement ou éventuellement pour l’utiliser comme source d’énergie pour leur croissance. Pour cela, j’ai développé une méthode d’analyse du CLD dans les sols et les cultures microbiennes basée sur l’isotopie stable. J’ai conduit des expériences d’enrichissement à partir de sols de Guadeloupe pollués avec le CLD. Une centaine de souches fongiques et près de 200 souches bactériennes ont été isolées. Aucunes souches bactériennes dégradantes n’ont pu être mises en évidence bien que certaines formaient un halo de dissolution du CLD sur milieu gélosé. Parmi les isolats fongiques, seul F. oxysporum sp. MIAE01197 se développait sur un milieu minéral contenant le CLD comme seul source de carbone et dissipait 40% du CLD. Cet isolat était deux fois plus tolérant au CLD qu’un isolat de référence jamais exposé au CLD. Cet isolat minéralisait très peu le 14C-CLD, formait très peu de 14C-métabolites, mais le 14C-CLD s’adsorbait sur les parois fongiques, suggérant que l’adsorption était le principal mécanisme impliqué dans la dissipation du CLD. L’analyse de trois autres isolats appartenant au genre Aspergillus a confirmé que l’exposition au CLD était un des paramètres améliorant la tolérance des souches fongiques au CLD et que la biomasse fongique était capable d’adsorber le CLD dans des proportions proches de celles obtenues avec du charbon actif utilisé pour traiter l’eau potable aux Antilles. L’évaluation de l’impact écotoxicologique du CLD sur la communauté microbienne et les fonctions qu’elle supporte a été menée sur deux sols aux propriétés physicochimiques contrastées n’ayant jamais été exposés au CLD. L’analyse de la structure globale (évaluée par RISA), de l’abondance et de l’activité de la communauté microbienne du sol argilo-limoneux n’étaient pas affectées par le CLD. En revanche, la composition taxonomique (qPCR) et l’activité respiratoire de la communauté microbienne étaient affectées par le CLD dans le sol sableux. Ces résultats montrent que la toxicité du CLD pour la communauté microbienne dépend des propriétés physicochimiques du sol qui conditionne sa biodisponibilité. Des études complémentaires devront être menées pour évaluer la toxicité possible du CLD sur des fonctions écosystémiques des sols des Antilles. / The use of chlordecone (CLD) to eradicate the weevil populations in the banana plantations in the French West Indies (Guadeloupe and Martinique) between 1972 and 1993 led to the contamination of the soil and the environment. This very hydrophobic organochlorine insecticide persists in the soil where it slowly transfers not only to the water resources but also to terrestrial and aquatic biota (plants, animals, fishes, shellfishes). Deemed “non-degradable”, CLD is resistant to photolysis, hydrolysis and biodegradation. To date, there is no method to remediate the 20,000 hectares of polluted soil with this insecticide. Given the extent of CLD pollution, biological decontamination processes appear appropriate to the Caribbean context. The objectives of my thesis were to explore the possibilities of microbial transformation of CLD and to assess the ecotoxicological impact of CLD on the soil microbial community. My work is based on the hypothesis that microbial populations chronically exposed to CLD would be adapted to its degradation to detoxify their environment or possibly for use as an energy source for growth.To do so, I developed an analysis method in soils and microbial cultures based on the use of stable isotope to trace CLD. I conducted enrichment experiments with CLD polluted soils from Guadeloupe yielding in the isolation of one hundred fungal strains and nearly two hundred bacterial strains. No degrading bacterial strains have been identified although few of them formed dissolution halo of CLD on solid media. Among the fungal isolates, only F. oxysporum sp. MIAE01197 grew on a mineral medium containing CLD as sole carbon source and dissipated 40% of the CLD. This isolate was twice more tolerant than the reference isolate which had never been exposed to CLD. This isolate mineralizes 14C-CLD very lowly, formed very few 14C-metabolites, but the 14C-CLD was adsorbed on the fungal cell walls, suggesting that the adsorption was the main mechanism involved in the dissipation of the CLD. Analysis of three other isolates belonging to the genus Aspergillus confirmed that exposure to CLD was one of the parameters improving the tolerance of fungal strains to CLD and fungal biomass was capable of adsorbing the CLD in proportions close to those obtained with activated carbon used to treat drinking water in the French West Indies.The assessment of the CLD ecotoxicological impact on the microbial community and functions it supports was carried out on two soils never exposed to CLD showing contrasting physicochemical properties. The analysis of the overall structure (evaluated by RISA), the abundance and the activity of the microbial community of the silty-clay soil were not affected by the CLD. However, the taxonomic composition (evaluated by group specific qPCR) and respiratory activity of the microbial community were affected by the CLD in the sandy soil. These results showed that the toxicity of CLD for microbial community depends on the physicochemical properties of the soil which may determine its bioavailability. Further studies are needed to evaluate the possible toxicity of the CLD on Caribbean soil ecosystemic functions.

Comment comprendre les effets du chlordécone sur les citoyens français de Guadeloupe, dans une perspective postcoloniale? L’histoire de la Guadeloupe étant dans le passé une colonie française, où l’esclavage était pratiqué, a encore des conséquences aujourd’hui. La gestion de la France de ce qui est désormais considéré comme une région, ou encore un outre-mer, décèle certaines particularités. L’usage du chlordécone, un pesticide toxique, fait partie de ces particularités de l’histoire de la gestion française de la Guadeloupe. Ce mémoire a pour objectif de mettre en lumière la lecture que se font les citoyens français de la Guadeloupe du phénomène de la crise du chlordécone, et comment cela affecte leur quotidien, leur identité citoyenne, et leur sentiment d’appartenance. La spécificité de ce mémoire réside dans le terrain effectué auprès de citoyens non politisés français de Guadeloupe. Effectivement, nous avons mené une étude en ayant pour but d’analyser l’expérience des Guadeloupéens, qui vivent de façon constante en Guadeloupe avec le problème du chlordécone. Nous avons mené des entretiens semi-directifs, en soumettant une série de questions à neuf participants. Le guide d’entretien regroupe trois thèmes : l’alimentation et les effets sur la vie quotidienne des citoyens, les stratégies collectives ou individuelles pour répondre à ces effets, et la construction de leur identité française et de leurs appartenances autour de ces thématiques. Les résultats de ce terrain permettent d’inscrire le chlordécone dans l’ensemble plus large de la mauvaise gestion politique de la France et des élus locaux. La majorité des participants ne s’identifient pas à leur citoyenneté française, et ce en raison de la culture qui les sépare, de différentes injustices (dont le chlordécone), le manque de confiance en l’État français, et de l’environnement (l’île étant très différente de la France hexagonale). Les effets du chlordécone sont très présents dans le quotidien des participants, et ce, de façon consciente et inconsciente. Leurs habitudes alimentaires, leurs stratégies d’achat, et leur santé sont des aspects du quotidien des Guadeloupéens qui sont affectés. Un aspect particulièrement intéressant de cette recherche est l’effet psychologique du chlordécone. Tous les participants se considèrent comme contaminés, et ce, même sans avoir fait d’examens médicaux. Les études étant minimes sur les effets sur la santé, de nombreuses questions minent les participants. Toutefois, bien que les participants ne soient pas forcément au courant des mesures prises par l’État pour résoudre le problème du chlordécone, il en existe et des budgets sont alloués pour cela. Ainsi, comme certains l’ont évoqué, la résolution de la crise, et le futur de la Guadeloupe sont entre les mains de l’action citoyenne. / How to understand the effects of chlordecone on the French citizens of Guadeloupe, from a postcolonial perspective? The history of Guadeloupe being a former French colony, where slavery was practised, still has consequences today. France's management of what is now considered a region, or even an overseas territory, reveals certain particularities. The use of chlordecone, a toxic pesticide, is one of these peculiarities in the history of French management of Guadeloupe. This dissertation attempts to shed light on the reading that French citizens of Guadeloupe have of the phenomenon of the chlordecone crisis, and how this affects their daily lives, their civic identity, and their feelings of belonging. The specificity of this thesis lies in the fieldwork carried out with non-politicized French citizens of Guadeloupe. Indeed, I conducted a study with the aim of analyzing the experience of Guadeloupeans, who live constantly in Guadeloupe with the problem of chlordecone. I conducted semi-structured interviews, submitting a series of questions to nine participants. The interview guide brings together three themes: food and the effects on the daily life of citizens, collective or individual strategies to respond to these effects, and the construction of their French identity, and their affiliations around these themes. The results of this field make it possible to include chlordecone in the broader whole of the political mismanagement of France and local elected officials. The majority of participants do not identify with their French citizenship, due to the culture that separates them, various injustices (including chlordecone), lack of trust in the French state, and the environment (the island being very different from mainland France). The effects of chlordecone are very present in the daily lives of the participants, both consciously and unconsciously. This is reflected in their eating habits, in their purchasing strategies, and in their health and that of their loved ones. A particularly interesting aspect of this research is the psychological effect of chlordecone. All the participants consider themselves contaminated, even without having done any tests. With minimal studies on health effects, many questions plague participants. However, although the participants are not necessarily aware of the measures taken by the State to solve the problem of chlordecone, there are some and budgets are allocated for it. Thus, as some have mentioned, the resolution of the crisis, and the future of Guadeloupe are in the hands of citizen action.