Made available in DSpace on 2013-08-07T19:06:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000417793-Texto+Completo-0.pdf: 652434 bytes, checksum: 790a8596a709f8f829b336a7ac40940d (MD5) Previous issue date: 2009 / Objectives: To review the literature about steroid insufficiency during septic shock; including its definition, clinical presentation, diagnosis and treatment. Then, we aimed to compare the results of ACTH adrenal stimulation test in a dose of 1 mcg/1. 73 m2 against the standart aldult dose of of 250 mcg/1. 73 m2 to identify corticosteroid insufficiency of adrenal gland cause in pediatric patients with septic shock. Method: Initially, we reviewed relevant literature from PubMed searching for pituitary-adrenal function tests, adrenocorticotropic hormone, hydrocortisone, critical illness, sepsis e shock. Based on these findings, we designed a transversal study including children admitted to the Pediatric Intensive Care Unit at Hospital São Lucas (HSL – PUCRS, Brazil), from Jun/ 2008 to Jun/ 2009; who were diagnosed with volume refractory septic shock. Basal cortisol level was determined and, then, both ACTH tests were performed. Tests were performed 4 hours apart. Study protocol was approved by the HSL ethics committee. Results: The 2008 Consensus about corticosteroid insufficiency suggest the approach to this clinical picture as Corticosteroid Insufficiency during Critical Illness, further suggesting the corticosteroid replacement to be done in symptomatic patients, with or without adrenal stimulation tests. Pediatric population studies need improvement but results so far seem similar to those found in adults. However, the pediatric population who could benefit from this replacement is not well defined, and ACTH doses used in adult population may not be adequate in children. So, we studied the relation between the ACTH stimulation test in a dose of 1 mcg/ 1,73 m2 and 250 mcg/1,73 m2 in 27 children with volume refractory septic shock. We found a positive correlation between tests of r=0,72 (r2=0,51), p=0,001 in this population. The Bland & Altman analysis also showed good agreement between tests. Five patients had an inadequate response to tests, but 3 of them were only identified by the low dose test. Conclusions: Although good number and quality of studies about this issue, the final results related to primary endpoints are controversial. Eventhough, initial data in the pediatric population seems to correlate to adult data. In our study, the low dose test was an adequate alternative to the adult standard dose test, and might be more sensible. Bigger studies are necessary to confirm these results. / Objetivo: Revisar a literatura sobre insuficiência corticosteróide em choque séptico incluindo sua definição, quadro clínico, diagnóstico e tratamento. Após isso, objetivamos comparar os resultados do teste diagnóstico de estimulação adrenal com ACTH 1 mcg/ 1,73m2 em relação ao teste em dose padrão atualmente mais utilizado na literatura (250 mcg/ 1,73m2 de ACTH) na identificação dos pacientes em choque séptico pediátrico com insuficiência de corticosteróides de origem adrenal. Métodos: Inicialmente, revisamos a bibliografia relevante da fonte PubMed utilizando as palavras pituitary-adrenal function tests, adrenocorticotropic hormone, hydrocortisone, critical illness, sepsis e shock. Com base nos achados desta revisão, delineamos um estudo transversal, incluindo crianças admitidas na Unidade de Terapia Intensiva Pediátrica do Hospital São Lucas (HSL-PUCRS, Brasil), entre junho/2008 e junho/2009, com diagnóstico de choque séptico refratário a volume. Nestes pacientes foi dosado cortisol basal e após, realizado ambos os testes de ACTH, com 4 horas de intervalo entre um e outro. O protocolo de estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do HSLPUCRS. Resultados: O consenso de 2008 sobre insuficiência e reposição de esteróides propõe a abordagem deste quadro como Insuficiência de Corticosteróide Relacionado à Doença Crítica, sugerindo, na prática clínica, que a reposição esteróide seja feita em pacientes sintomáticos, mesmo sem teste de reposta adrenal. Estudos na população pediátrica precisam avançar, mas parecem se correlacionar bem com os dados encontrados em adultos. Entretanto a população pediátrica que pode se beneficiar desta reposição não está bem definida, e as doses altas de ACTH usadas nos estudos da população adulta pode não ser adequado para crianças. Assim, estudamos a relação entre o teste de estimulação com ACTH em dose de 1 e 250mcg/1,73m2 em 27 crianças com choque séptico refratário a volume. Nesta população encontramos uma correlação positiva entre os testes de r=0,72 (r2=0,51), com p=0,001. A análise do gráfico de Bland & Altman também mostrou boa concordância entre os testes. Cinco pacientes apresentaram resposta inadequada aos testes de estimulação adrenal, 3 deles foram identificados apenas no teste com dose baixa. Conclusões: Apesar da boa quantidade e qualidade dos estudos sobre insuficiência corticosteróide em choque séptico, os resultados finais relacionados a desfecho primários são controversos na população adulta. De qualquer maneira, os dados iniciais em pediatria parecem se correlacionar com os dados em adultos. Nossos resultados sugerem que o teste com ACTH em dose baixa possa ser uma alternativa adequada ao teste com dose considerada padrão em adultos, podendo ser mais sensível. Outros estudos são necessários para confirmar estes achados.

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:06:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000446168-Texto+Completo-0.pdf: 819347 bytes, checksum: df8fbcb39a3bf3cd0e2b8587e38200b8 (MD5) Previous issue date: 2012 / Objectives: To evaluate hydrocortisone treatment and response to ACTH adrenal stimulation test, with or without respect to basal cortisol, in children with volume refractory septic shock. Method: Randomized placebo controlled clinical trial, including children admitted to the Pediatric Intensive Care Unit at São Lucas Hospital (HSL-PUCRS, Brazil) with a diagnosis of volume refractory septic shock, between Jun/2008 and Sep/2012. Basal cortisol level was determined and, then, ACTH test (1mcg/1,73m2) was performed. Then, patients were randomized to hydrocortisone or placebo treatment groups. Study protocol was approved by the HSL´s ethics committee. Results: Fifty six patients were analyzed. Median age was 5 months old, and mortality was 17. 8%. Mortality rate was higher in patients that failed to respond to ACTH test, regardless of treatment (36% versus 6%; p=0. 01). There was no difference between treatment groups regarding time and dose of vasoactive drugs, PICU length of stay and mortality, even when those who fail to respond to ACTH test were analyzed separately. Conclusion: Mortality was higher among patients who failed to respond to ACTH stimulation test, regardless of group of treatment. In our study, steroid replacement in children with volume refractory septic shock failed to improve mortality or any other studied outcome. More studies are needed to confirm these results. / Objetivo: Avaliar o efeito do tratamento com hidrocortisona e da resposta ao teste de estimulação adrenal com ACTH, com e sem relação ao cortisol basal, em pacientes pediátricos com choque séptico refratário a volume.Método: Ensaio clínico randomizado, duplo cego, placebo controlado, incluindo crianças admitidas na Unidade de Terapia Intensiva Pediátrica do Hospital São Lucas, entre junho/2008 e setembro/2012. Os pacientes tinham diagnóstico de choque séptico refratário a volume. Foi dosado cortisol basal e após, realizado o teste de estimulação com ACTH (1mcg/1,73m2). O paciente era então randomizado para tratamento com hidrocortisona ou placebo. O protocolo de estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do referido hospital. Resultados: Foram analisadas 56 crianças. A mediana de idade foi de 5 meses, e a mortalidade foi de 17,8%. A mortalidade foi mais alta entre pacientes que não responderam ao teste com ACTH, independente do tratamento recebido (36% versus 6%; p=0,01). Não houve diferença estatística entre os pacientes tratados ou não com hidrocortisona, com relação à mortalidade, horas e quantidade de drogas vasoativas e tempo de internação em UTIP. Este resultado se mantém, mesmo quando analisados separadamente os pacientes que responderam ou não ao teste do ACTH. Conclusão: Pacientes que não respondem a estímulo com ACTH apresentaram mortalidade aumentada, independente do tratamento recebido. A reposição de corticoesteróides em crianças com choque séptico refratário a volume não mostrou melhora de mortalidade, ou dos outros desfechos avaliados neste estudo. Novos estudos são necessários para confirmar estes achados.

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:06:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000401401-Texto+Completo-0.pdf: 499885 bytes, checksum: d6667d21cc2e91e12523c19ed133de8c (MD5) Previous issue date: 2008 / Objective: To evaluate the efficacy of vasopressin to conserve the hemodinamic stability in sick children requiring mechanical ventilation (MV), and to assess its complications. Method: Double blinded, randomized controlled trial of low dose vasopressin in children with severe respiratory disease. Children admitted to our pediatric intensive care unit (PUCRS, Brazil) from August 2005 to December 2006 requiring MV and without hemodynamical instability were included. Children were randomized (1:1 ratio) to receive either Vasopressin (0. 0005U/Kg/min) or NaCl0. 9% infusions for a period of 48hours. Hemodynamic variables, urine output and serum electrolytes were closely monitored. The study protocol was approved by our Hospital Ethics and Research Committee. Results: 24 children were included in the study. Bronchiolitis was the most common diagnosis (75%). No child died. The initial MAP was similar in both groups and, after infusions started, the MAP of children in the vasopressin group was significantly higher (p<0. 05). Requirement for vasoactive support was similar in both groups. After the end of vasopressin infusion a drop in MAP was noted (p<0. 05). Baseline sodium was similar in both groups (137 vs 135 mEq/L, p=0,63) but lower in the vasopressin group at the end of the study (137 vs 127mEq/L, p=0,003). Hyponatremia was more frequent in children in the vasopressin group (66% vs 8%, p<0. 01). Urine output was similar in children in either groups (2. 9 vs 3,8 ml/Kg/hour, p=0. 13), but it was observed oliguria in some patientes. After the end of the infusions, children who received vasopressin had bigger urine output than children that received placebo (6,8 vs 3. 8 ml/Kg/hour, p=0. 005).Conclusion: Low dose vasopressin infusion increased MAP in children requiring MV. However, vasopressin decreased urine output and decreased sodium, with a high incidence of hyponatremia. / Objetivo: Avaliar os efeitos da vasopressina na manutenção da estabilidade hemodinâmica em pacientes pediátricos em ventilação mecânica (VM), bem como seus efeitos adversos. Método: Ensaio clínico, duplo-cego, randomizado e controlado, utilizando doses baixas de vasopressina em crianças com doenças respiratórias graves. Foram incluídas crianças admitidas na Unidade de Terapia Intensiva Pediátrica do Hospital São Lucas (HSL-PUCRS, Brasil), entre Agosto/2005 e Dezembro/2006, necessitando VM e sem instabilidade hemodinâmica. As crianças foram randomizadas (proporção 1:1) para receberem vasopressina (0,0005U/kg/min) ou soro fisiológico durante um período de 48 horas. Variáveis hemodinâmicas, débito urinário e eletrólitos séricos foram monitorizados. O protocolo de estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do HSL-PUCRS. Resultados: Foram incluídas 24 crianças. Bronquiolite foi o diagnóstico mais freqüente (75%). Não ocorreu nenhum óbito. A PAM inicial era semelhante entre os grupos; após o início da infusão da vasopressina a PAM neste grupo foi significativamente maior (p<0,005). A necessidade de suporte com outras drogas foi semelhante entre os grupos. Após o término da infusão da vasopressina foi notada uma queda na PAM (p<0. 05). O sódio plasmático basal era similar entre os grupos (137 vs 135mEq/L, p=0,63), mas foi menor ao término da infusão da vasopressina (137 vs 127mEq/L, p=0,003). Hiponatremia foi mais freqüente no grupo vasopressina (66% vs 8%, p<0. 01). O débito urinário foi semelhante entre os grupos durante a infusão da vasopressina (2. 9 vs 3,8ml/Kg/h, p=0. 13), porém alguns pacientes apresentaram oligúria. Após o término da infusão, as crianças que haviam recebido vasopressina apresentaram maior débito urinário em relação às crianças que receberam placebo (6,8 vs 3. 8ml/kg/h, p=0. 005).Conclusão: Doses baixas de vasopressina podem aumentar a PAM de crianças que estão necessitando de ventilação mecânica. Entretanto o uso de vasopressina pode diminuir o débito urinário, com maior incidência de hiponatremia.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Ao longo dos últimos anos, apesar de todo desenvolvimento e pesquisa, a mortalidade na sepse permanece elevada. Na área de microcirculação foram realizados estudos em modelos experimentais de sepse ao longo das últimas duas décadas, quando se observou, através de técnicas invasivas, alterações como redução expressiva da densidade capilar funcional. A técnica denominada sidestream dark field (SDF) imaging, recentemente desenvolvida, permite a avaliação da microcirculação de forma transcutânea. A utilização desta técnica permitiu evidenciar a redução da densidade capilar funcional em pacientes com sepse grave quando comparado a um indivíduo saudável. Posteriormente, foi demonstrado que alterações persistentes na microcirculação de pacientes sépticos, mesmo com sinais vitais estabilizados, estão associadas com pior prognóstico.Evidentemente, os pacientes com sepse grave ou choque séptico sofrem uma grande quantidade de intervenções terapêuticas, aonde muitas delas alteram a microcirculação. Estudos analisando a microcirculação em pacientes em uso de nitroglicerina, corticóide, recebendo hemotransfusão ou ainda infusão de noradrenalina foram publicados recentemente.Entretanto, até o presente momento, não existem publicações que descrevam a influência dos sedativos na microcirculação de pacientes com choque séptico. As drogas mais comumente utilizadas para sedação de pacientes em ventilação mecânica são o sedativo midazolam e o anestésico propofol. Os objetivos do estudo foram: avaliar o efeito dos principais agentes sedativos utilizados na prática clínica na microcirculação de pacientes com choque séptico utilizando a técnica de sidestream dark field imaging, comparar os efeitos na microcirculação do midazolam com o propofol em pacientes com choque séptico e verificar se existe relação das alterações microcirculatórias provocadas pelos sedativos com as variações de diferentes parâmetros hemodinâmicos, gasométricos ou metabólicos como pressão arterial, índice cardíaco, lactato e saturação venosa central de oxigênio. Foram estudados (estudo prospectivo) 16 pacientes internados no Centro de Terapia Intensiva da Casa de Saúde São José. Os pacientes internados com diagnóstico de choque séptico e que possuíam indicação clínica de ventilação mecânica e de suspensão diária da sedação foram submetidos ao estudo da microcirculação na mucosa sublingual utilizando a técnica de sidestream dark field imaging. Estes pacientes foram sedados conforme orientação do protocolo já existente de sedação, inicialmente com propofol e posteriormente com midazolam. Os principais resultados observados foram:a macrohemodinâmica não diferiu nos 2 momentos do exame, o BIS (bispectral índex of sedation) se manteve na faixa recomendada nos 2 momentos do exame, tendo aumentado quando o paciente acordava, conforme esperado, e a proporção de vasos pequenos perfundidos e o índice de fluxo da microcirculação foram significativamente menores, enquanto o índice de heterogeneidade foi significativamente maior quando os pacientes estavam recebendo infusão de propofol quando comparados com a infusão de midazolam. Concluímos que, em pacientes com choque séptico, a administração de midazolam resulta em uma melhora dos parâmetros microcirculatórios quando comparada com a administração de propofol. Essa diferença não pode ser atribuída a alterações de variáveis hemodinâmicas sistêmicas. / Over the past few years, despite all research and development, mortality from sepsis remains high. In microcirculatory studies using experimental models of sepsis, and invasive techniques, significant reduction in functional capillary density were observed. The recently developed technique called sidestream dark field (SDF) imaging, allows transcutaneously evaluation of the microcirculation. This technique has demonstrated reduction on functional capillary density in patients with severe sepsis, when compared to healthy individuals. Subsequently, it was shown that even in septic patients with stabilized vital signs, persistent alterations in the microcirculation are associated with worse prognosis. Obviously, patients with severe sepsis or septic shock suffer a lot of therapeutic interventions, many of them affecting the microvasculature. Studies analyzing the microcirculation in patients using nitroglycerin, corticosteroids, receiving blood transfusion or infusion of norepinephrine were recently published. However, to date, no publications have described the influence of sedatives in the microcirculation of these patients. The most commonly drugs used for sedation of mechanically ventilated patients are midazolam and propofol. The main objectives of this study were to observe the effects of two sedative agents used in clinical practice in the microcirculation of patients with septic shock. The sidestream dark field imaging technique was used to compare the effects on microcirculation of midazolam with propofol in patients with septic shock and verify a relationship between microcirculatory changes caused by sedatives and different variations of hemodynamic parameters such as blood pressure, heart rate, lactate and central venous oxygen saturation.We have prospectively studied 16 patients admitted to the Intensive Care Unit of Casa de Saúde São José. Patients admitted with a diagnosis of septic shock and in need of mechanical ventilation were submitted to microcirculation analysis in the sublingual mucosa using sidestream dark field imaging technique. These patients were sedated according to the sedation protocol, initially with propofol, and later on with midazolam. The main results were: the macrohemodynamics did not differ during the two moments of examination; BIS (bispectral index of sedation) remained in the range recommended during both exams and increased when patients woke up, as expected, and finally, the proportion of small vessels perfused and microcirculatory flow index were significantly lower, while the heterogeneity index was higher, when patients were receiving propofol infusion in comparison with the midazolam one. We concluded that in patients with septic shock, midazolam administration results in an improvement of the microcirculation when compared with the administration of propofol and this difference could not be attributed to changes in systemic hemodynamic.

Acidose metabólica é um fenômeno comum e clinicamente significativo em pacientes com sepse grave ou choque séptico. Entretanto, sua composição não é bem estabelecida. Neste estudo, descrevemos a composição da acidose metabólica em pacientes com sepse grave ou choque séptico desde sua internação em unidade de terapia intensiva (UTI) até os quinto dia de internação em unidade de terapia intensiva (UTI). Na admissão à UTI, a acidose metabólica foi um fenômeno muito freqüente. Ela era composta principalmente pelo componente derivado dos íons inorgânicos (dado principalmente pela diferença sódio cloro), seguido em magnitude pelo componentes decorrentes de ânions não mensuráveis e lactato e atenuada por hipoalbuminemia. A magnitude da acidose metabólica e hipercloremia foram maiores entre os pacientes não-sobreviventes (considerando a mortalidade hospitalar). Em análise multivariada o grau de acidose por íons inorgânicos, além do escore de gravidade APACHE II e nível inicial de creatinina sérica, esteve associada a mortalidade hospitalar. Ao longo do período de estudo, os pacientes sobreviventes apresentaram melhora da acidose metabólica por diminuição dos níveis de ânions não-mensuráveis e lactato. Os não sobreviventes mantiveram a mesma magnitude de acidose metabólica e apresentaram queda do pH por aumento da PCO2 / Metabolic acidosis is frequently found in patients with severe sepsis and septic shock. Several studies have shown that the amount of metabolic acidosis measured by the standard base excess (SBE) at hospital admission and its evolution throughout the first days of intensive care unit (ICU) stay are correlated with clinical outcome. However, the precise composition of the metabolic acidosis in patients with severe sepsis and septic shock is not well known. In this study, we have described the composition of metabolic acidosis in patients with severe sepsis or septic shock at ICU admission and throughout the first five days of ICU stay, by applying the quantitative physicochemical methodology. Metabolic acidosis was extremely frequent at admission to the ICU. Its main component was attributable to the inorganic ion difference disturbance (mainly determined by the Na Cl difference), followed in magnitude by unmeasured anions and lactate´s components. Hypoalbuminemia represented the most frequent and important alkalinizing component. The degree of metabolic acidosis and hyperchloremia was more pronounced in the non-survivors group (according to hospital mortality). In a multivariate analysis the degree of metabolic acidosis due to disturbances in innorganic ion difference was associated to hospital mortality. Acidosis in survivors was corrected during the study period due to a decrease in lactate and SIG levels, whereas non-survivors did not correct their metabolic acidosis and suffered a decrease in the pH due to an increase in PCO2 levels

A fisiopatologia do choque séptico caracteriza-se por uma produção excessiva de mediadores inflamatórios, dentre eles o óxido nítrico (NO), conduzindo a uma hipotensão prolongada associada a um aumento inicial de vasopressina (AVP) e uma diminuição na fase tardia. A ketamina é um anestésico com propriedades cardioestimulatórias e anti-inflamatórias. O presente trabalho testou a hipótese de que a ketamina, através de suas propriedades anti-inflamatórias no choque séptico, teria uma ação inibitória sobre a síntese do óxido nítrico, favorecendo a liberação de AVP e preservando a função cardiovascular. O choque endotoxêmico foi induzido através de uma injeção i.v. de 1,5 mg/kg de lipopolissacarídeo (LPS) em ratos Wistar adultos machos. Após a injeção de LPS, um grupo de animais foi tratado com ketamina (10 mg/kg) e o grupo controle recebeu salina. A administração de LPS produziu uma queda significativa da pressão arterial média (PAM) (p<0,01) associada a um aumento da freqüência cardíaca (FC) (p<0,01). Essas alterações foram acompanhadas por uma elevação significativa nas concentrações plasmáticas de AVP após duas horas (p<0,01), seguida de queda nas próximas horas, e por uma elevação nas concentrações de NO plasmático (p<0,01). Quando o LPS foi combinado à administração i.v. de ketamina, observou-se uma atenuação da hipotensão (p<0,01) e uma potencialização na liberação de AVP (p<0,01) pelo LPS. No entanto, a produção de NO após a adminstração da ketamina não mostrou diferença em relação ao LPS, indicando não ser esta a via utilizada pela ketamina. Para verificar o papel da ativação simpática na preservação da função cardiovascular pela ketamina no choque endotoxêmico, utilizou-se um inibidor simpático central, a moxonidina (MOXO). O pré-tratamento i.v. com MOXO (50 µg /Kg) atenuou significativamente o aumento da FC produzido pela ketamina (p < 0,05) apenas na segunda e quarta horas, porém com ação não significativa sobre a PAM. Estes dados sugerem um efeito cardioestimulatório da ketamina no choque séptico principalmente por uma potencialização na liberação da AVP e esta parece não se dar pela via do NO / The pathophysiology of septic shock is characterized by excessive production of inflammatory mediators, including nitric oxide (NO), leading to a prolonged hypotension associated with an initial increase of vasopressin (AVP) and a late phase decrease. Ketamine is an anesthetic with cardiostimulatory and anti- inflammatory properties. The present study tested the hypothesis that ketamine, through its anti-inflammatory properties in septic shock, have an inhibitory effect on the synthesis of nitric oxide, promoting the release of AVP and preserving cardiovascular function. Endotoxemic shock was induced by an iv injection of 1.5 mg / kg lipopolysaccharide (LPS) in adult male Wistar rats. After LPS injection, a group of animals was treated with ketamine (10 mg / kg) and the control group received saline. The LPS administration produced a significant decrease in mean arterial pressure (MAP) (p <0.01) associated with an increase in heart rate (HR) (p <0,01). These changes were accompanied by significant increases in plasma AVP after two hours (p <0.01), followed by fall in the coming hours, and plasma NO increasing (p <0.01). When LPS was combined with iv ketamine administration, there was an attenuation of hypotension (p <0.01) and an enhancement in the release of AVP (p <0.01) by LPS. However, the production of NO after ketamine adminstration showed no difference compared to LPS, indicating this is not the route used by ketamine. To verify the role of sympathetic activation in ketamine\'s preservation of cardiovascular function in endotoxemic shock, used a central sympathetic inhibitor, moxonidine (moxo). Pretreatment with moxo iv (50 µg / kg) significantly attenuated the increase in HR produced by ketamine (p <0.05) only in the second and fourth hour, but with no significant action on the MAP. These data suggest that the cardiostimulatory effect of ketamine in septic shock primarily occurs by potentiation of AVP release, and this does not seem to give the NO pathway

O uso de fármacos cardiovasculares tem aumentado consideravelmente nos últimos anos, incluindo o uso de beta-bloqueadores como o metoprolol. E embora estudos experimentais e clínicos tenham demonstrado benefícios na utilização desta classe de fármacos em pacientes sépticos, o bloqueio de receptores beta-adrenérgicos continua sendo contraditório, especialmente no choque séptico. Vinte fêmeas suínas nas quais o choque séptico foi induzido através da infusão intravenosa de Escherichia coli (6x109 UFC/kg em duas horas), foram randomicamente distribuídas (n=10 por grupo) em um grupo Metoprolol (GM; 214.2 ?g/kg de metoprol infundido em 45 minutos) ou grupo Controle (GC), o qual recebeu um volume correspondente de solução salina. Os parâmetros hemodinâmicos e de oxigenação foram avaliados no momento basal (TB), T30, T60, T120, T240 e T360 minutos. Amostras de sangue foram colhidas ainda em TB, T120 e T360 e armazenadas para posterior mensuração da concentração sérica de citocinas e marcadores cardíacos. Durante este período utilizou-se um protocolo de ressuscitação com Ringer lactato, norepinefrina (NE) e dobutamina para manutenção da pressão arterial média (PAM) > 65 mmHg, da pressão venosa central (PVC) em 8-12 mmHg e da saturação venosa mista de oxigênio (SvO2) > 65%. Os dados paramétricos foram analisados utilizando ANOVA de duas vias para medidas repetidas, seguidas por Tukey quando necessário, enquanto para os dados não paramétricos utilizaram-se os testes de Kruskall-Wallis e Mann-Whitney. A quantidade de fluido, NE e dobutamina foi analisada pelo teste t de Student, e a análise de sobrevivência foi realizada utilizando o Kaplan-Meier log-rank test. Exceto por um valor mais elevado do índice de resistência vascular sistêmica (IRVS) em T240 (p=0,02) nos animais tratados com metoprolol, todos os parâmetros analisados neste estudo apresentaram um comportamento similar em ambos os grupos. Nenhuma diferença foi observada também em relação ao volume total de fluido (p=0,914), à quantidade total de NE (p=0,069) e dobutamina (p=0,560) administrada, e ainda em relação à mortalidade. Embora estudos tenham demonstrado diversos benefícios na utilização de beta-bloqueadores em pacientes sépticos, e que estes tenham demonstrado resultados promissores, a administração de metoprolol não apresentou benefícios em nenhum dos parâmetros analisados em nosso modelo experimental. Porém, em um cenário onde a administração de beta-bloqueadores está em constante crescimento, é de grande importância saber que sua administração não apresenta efeitos deletérios nestes pacientes / The use of cardiovascular drugs considerably increased in recent years, including the use of ?-blockers, such as metoprolol. And although experimental and clinical studies had demonstrated benefits on the administration of these drugs in septic patients, the ?-blockade is still contradictory, especially in the septic shock. Twenty female pigs in which septic shock was induced through intravenous E. coli infusion (6x109 c.f.u/kg in 2h) were randomly assigned (n=10 per group) to the Metoprolol group (214.2 ?g kg-1 of metoprol infused in 45 minutes) or Control group, which received a correspondent volume of normal saline. Hemodynamic and oxygenation parameters were then evaluated at baseline (TB), T30, T60, T120, T240 and T360 minutes. Blood samples were collected at TB, T120 and T360 for posterior mensuration of serum cytokines and cardiac markers. During this period, a resuscitation protocol with lactated Ringer\'s solution, norepinephrine and dobutamine was used to maintain the mean arterial pressure (MAP) > 65 mmHg, the central venous pressure (CVP) between 8-12 mmHg and the mixed venous oxygen saturation (SvO2) > 65%. Parametric data were compared using the two-way repeated measures ANOVA, followed by the Tukey test when necessary, while the nonparametric data were analyzed with the Kruskall-Wallis and the Mann-Whitney test. The total volume of fluid and total amount of norepinephrine and dobutamine infused were analyzed by the Student\'s t-test. Survival analysis was performed using Kaplan-Meier log-rank test. Except for the higher values of systemic vascular resistance index (SVRI) at T240 (p=0.02) in the animals that received metoprolol, all the parameters analyzed in this study showed a similar behavior in both groups. No difference was also observed between groups in relation to the total volume of fluid (p=0.914), the total amount of norepinephrine (p=0.069) and dobutamine (p=0.560) infused, and related to the survival rate. Although some studies have demonstrated several benefits with the use of beta-blockers in patients with sepsis and show promising results, the administration of metoprolol did not improve any of the parameters analyzed in our experimental model. However, in a scenario where the administration of ?-blockers is increasing constantly, it is important to know that its administration do not present deleterious effects in these patients

A sepse é caracterizada por uma produção excessiva de mediadores inflamatórios, acompanhada de taquicardia e hipotensão. Experimentalmente, a administração de endotoxina (Lipopolissacarídeo, LPS) em doses relativamente elevadas induz choque endotoxêmico, sendo um bom modelo de estudo da sepse. Diversos grupos têm demonstrado ações antiinflamatórias e antitumorais do citral, um composto do óleo essencial de Cymbopogon citratus. Nosso laboratório demonstrou ação antipirética do citral em modelo de febre induzida por LPS, acompanhada de redução nos níveis de citocinas plasmáticas e de prostaglandina E2 (PGE2) no plasma e área pré óptica do hipotálamo (POA), importante região termorregulatória. A hipótese testada neste trabalho foi a de que o citral atenua a hipotensão provocada pela endotoxina, além de amenizar as alterações termoregulatórias. Todos os procedimentos foram executados de acordo com os princípios éticos de experimentação animal, aprovados pelo comitê de ética local (CEUA 2015.1 1214 58-2). Foi realizado o implante de cânulas na artéria e veia femoral para registro da pressão arterial e administração de LPS (1,5 mg/kg) ou salina apirogênica 0,9% além do implante de datalogger na cavidade peritoneal de ratos Wistar, para registro da temperatura corporal. No dia do registro, 30 minutos antes da administração de LPS ou salina, os animais receberam citral (100 mg/kg) ou tween 80 a 1% (veículo) por via oral. Os parâmetros cardiovasculares e temperatura corporal foram registrados por 300 minutos após os respectivos tratamentos. Os valores de pressão arterial média (PAM) e frequência cardíaca (FC) foram coletados a cada 10 minutos após o tratamento e a temperatura corporal foi registrada pelo datalogger em intervalos de 5 minutos. Em outro protocolo foi realizado apenas o implante de cânula na veia femoral dos animais de todos os grupos para administração de LPS ou salina, coleta de sangue para dosagem de interleucina 6, PGE2, nitrito e nitrato e corticosterona e coleta do encéfalo para dosagem de PGE2 e PGD2. As diferenças estatísticas entre os grupos foram analisadas pelo teste ANOVA two-way seguido por pós teste de Newman-Keuls, com o nível de significância adotado de p < 0,05. A administração de LPS provocou queda na PAM eaumento na FC. Tais respostas não foram afetadas pela administração prévia de citral. O LPS também induziu febre e aumento nas concentrações plasmáticas de interleucina - 6 (IL-6), óxido nítrico (NO), PGE2 e corticosterona. Esses parâmetros não foram alterados pela pré- administração de Citral. No entanto, o citral provocou redução na produção de PGD2 naPOA, sem alterar a de PGE2 nesta região. Podemos concluir que o citral não previne as alterações nos parâmetros cardiovasculares no modelo de endotoxemia em ratos, porém reduz a produção de um mediador termorregulatório e inflamatório do sistema nervoso central (a PGD2), sem alterar a produção de outros mediadores inflamatórios a nível periférico (no plasma). Portanto, em um modelo mais agressivo de inflamação sistênica o citral não se mostrou suficiente para proteger o organismo das ações deletérias do LPS. / Sepsis is characterized by the overproduction of inflammatory mediators, accompanied by tachycardia and hypotension. Experimentally, administration of endotoxin (Lipopolysaccharide, LPS) in relatively high doses induces endotoxemic shock, a widely used model of sepsis in rats. Several groups have demonstrated anti-inflammatory and antitumor roles of citral, an essential oil compound of Cymbopogon citratus. Emilio-Silva et al. (2017) have shown an antipyretic role of citral in a model of LPS-induced fever, accompanied by a reduction of cytokines and prostaglandin E2 plasma levels and in the preoptic area of hypothalamus (POA), the hierarchically most important thermoregulatory region. We hypothesized that citral attenuates the LPS-induced hypotension, besides mitigating the thermoregulatory adjustments in rats. All procedures were performed in agreement with ethical guidelines for animal experimentation aproved by the local ethical committee (CEUA 2015.1 1214 58-2). Femoral artery and vein were implanted with cannulas for blood pressure recording and LPS (1.5 mg/kg) or 0.9% apyrogenic saline injection. In a second surgical procedure a datalogger was implanted into the peritoneal cavity for measurements of body temperature. All surgical procedures were performed under Ketamin/xilazin (100/10 mg/kg) anesthesia. One day after arterial catheterization, 30 minutes prior to LPS or saline administration, the animals received either citral (100 mg / kg) or 1% tween 80 (vehicle) oralstarly. The cardiovascular parameters and body temperature were recorded for 300 minutes after the respective treatments. Mean blood pressure (MAP) and heart rate (HR) were collected every 10 minutes after treatments and body temperature was recorded by the datalogger at 5 minute intervals. Blood samples were obtained in another set of rats for interleukin-6, PGE2, nitrite and nitrate and corticosterone analyses. The brain was removed for PGE2 and PGD2 analyses. Statistical differences between groups were analyzed by the two-way or one-way ANOVA test followed by Newman-Keuls post-test, with significance level adopted at p <0.05. As expected, LPS administration caused a decrease in MAP and an increase in HR, and these responses were not affected by citral. LPS also induced fever and increased plasma levels of interleukin - 6 (IL - 6), nitric oxide (NO), prostaglandin E 2 andcorticosterone. These parameters were also not altered by citral. On the other hand, citral caused a reduction in prostaglandin D2 concentration in the POA, but failed to alter PGE2 levels in this region. Our data are consistent with the notion that citral does not affect changes in cardiovascular and thermoregulatory parameters. Consistently, citral also caused no changes in both LPS-induced peripheral inflammatory mediators (in plasma) and in the POA, except PGD2. Therefore, in our model which mimetic a fairly critical situation, citral may not be sufficient to protect the organism from the deleterious actions of LPS. Financial support: FAPESP / CAPES.

Introdução: O choque séptico é complicação frequente e grave nos pacientes com câncer. Representa uma das principais causas de admissão em Unidade de Terapia Intensiva (UTI), com taxa de mortalidade em torno de 40% a 60%. O tratamento com vasopressor é parte fundamental do suporte hemodinâmico do paciente com choque séptico, sendo a norepinefrina o fármaco mais utilizado. Entretanto, aproximadamente 40% dos pacientes apresentam choque refratário a esse fármaco e vários eventos adversos são descritos, dentre eles vasoconstricção excessiva, redução do fluxo sanguíneo para os tecidos, distúrbios metabólicos e desequilíbrio imunológico. A vasopressina é um vasopressor não catecolaminérgico, que vem demonstrando ser eficiente vasopressor adjuvante no choque séptico. O objetivo desse estudo é avaliar se a vasopressina é superior à norepinefrina na mortalidade em 28 dias de pacientes com câncer e choque séptico. Métodos: Estudo unicêntrico, prospectivo, randomizado e duplo cego. Foram incluídos no estudo 250 pacientes com câncer e choque séptico no período de 20 de julho de 2013 a 6 de julho de 2016. Os pacientes foram randomizados para receber vasopressina (0,01 U/minuto a 0,06 U/minuto) ou norepinefrina (0,1 ug/kg/min a 1,0 ug/kg/min) como vasopressor no choque. A infusão dos fármacos foi titulada para manter a pressão arterial média (PAM) alvo ( >= 65 mmHg) após randomização. O desfecho primário foi mortalidade em 28 dias. Os desfechos secundários foram mortalidade em 90 dias, dias vivo e livres de ventilação mecânica, de vasopressores, e de terapia de substituição renal, e avaliação de disfunções orgânicas conforme o Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) 24 horas e 96 horas após a randomização. Resultados: Foram elegíveis 1116 pacientes, sendo 250 pacientes incluídos no estudo e randomizados para vasopressina (n = 125) ou para norepinefrina (n = 125). Não houve perdas ou violação de protocolo. Não houve diferença na mortalidade em 28 dias (56,8% no grupo vasopressina vs. 52,8% no grupo norepinefrina, p = 0,525). A mortalidade em 90 dias também não foi diferente nos grupos, respectivamente nos grupos vasopressina e norepinefrina (72,0% vs. 75,2%, p = 0,566). Não houve diferença entre os grupos vasopressina e norepinefrina em relação aos dias vivos e livres de ventilação mecânica [20 (6-28) vs. 22 (7-28), p = 0,748], de dias livres de vasopressores [10 (1-23) vs. 12 (1-24), p = 0,669], e dias livres de terapia de substituição renal [20 (7- 28) vs. 21 (7-28), p = 0,819]. O escore SOFA não foi diferente entre os grupos vasopressina e norepinefrina 24 horas após a randomização [8 (5-11) vs. 7 (5-10), p = 0,425] e 96 horas após [7 (2-12) vs. 7 (3-12), p = 0,825]. Conclusão: A vasopressina não é superior à norepinefrina na mortalidade em 28 dias de pacientes com câncer e choque séptico / Background: Septic shock is a frequent complication in cancer patients. It is one of the most common admission causes in the intensive care unit (ICU), with mortality rates of 40% to 60%. Patients with septic shock often need the use of vasopressors for hemodynamic support and norepinephrine is the most used medication in this setting. However, 40% of patients have shock that is refractory to norepinephrine and lots of adverse effects are described, including excessive vasoconstriction, reduced blood flow to tissues and cells, and metabolic and immunologic disorders. Vasopressin is commonly used as an adjunct to catecholamines to support blood pressure in refractory septic shock. We hypothesized that the use of vasopressin would be more effective on the treatment of septic shock in cancer patients than norepinephrine, decreasing 28-day mortality. Methods: In this prospective and randomized, double-blind trial, we assigned patients who had cancer and septic shock to receive either vasopressin (0.01 U/minute to 0.06 U/minute) or norepinephrine (10 ?g/minute to 60 ?g/minute) in addition to open-label vasopressors. All vasopressor infusions were titrated and tapered according to protocols in order to maintain a target mean arterial pressure of 65 mmHg. The primary endpoint was 28-day mortality. Secondary outcomes included 90-day mortality, days alive and free of mechanical ventilation, free of vasopressors and renal replacement therapy, and SOFA 24 h and 96h after randomization. Results: 1116 patients were eligible to the study. 250 patients were included on the study and underwent randomization: 125 patients received vasopressin and 125, norepinephrine. There was no difference between groups in 28-day mortality (56.8% in vasopressin group vs. 52.8% in norepinephrine group, p = 0.525). In addition, 90-day mortality was not different between vasopressin and norepinephrine groups (72% vs. 75.2%, p = 0.566). There was also no difference between vasopressin and norepinephrine groups in days alive and free of mechanical ventilation [20 (6- 28) vs. 22 (7-28), p = 0.748], free of vasopressors [10 (1-23) vs. 12 (1-24), p = 0.669], and renal replacement therapy [20 (7-28) vs. 21 (7-28), p = 0.819]. SOFA score was not different between vasopressin and norepinephrine groups after 24 h [8 (5-11) vs. 7 (5-10), p = 0.425] and after 96h [7 (2-12) vs. 7 (3-12), p = 0.825]. Conclusion: Vasopressin is not superior to norepinephrine in 28-day mortality rate in cancer patients with septic shock

Orientador: Erich Vinicius de Paula / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-22T16:41:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Fiusa_MaiaraMarxLuz_M.pdf: 4773403 bytes, checksum: 75096ce572a7e0682b295f48ac895796 (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: A neutropenia febril (NF) em pacientes com neoplasias hematológicas é caracterizada pelo alto risco de sepse e choque séptico. Embora a utilização de escores clínicos como o MASCC permita a identificação de pacientes de baixo risco, este escore é menos informativo em pacientes de alto risco, onde se encaixam a maioria dos pacientes com neoplasias hematológicas, além daqueles submetidos a esquemas intensivos de quimioterapia. Ao mesmo tempo, a aplicação de biomarcadores de gravidade como a procalcitonina, validados em pacientes não-neutropênicos, é controversa em pacientes com NF. A quebra da barreira endotelial é um elemento chave no choque séptico, de modo que proteínas envolvidas neste processo são candidatos atrativos como biomarcadores de gravidade na sepse. Neste estudo, avaliamos prospectivamente o valor da dosagem de VEGF-A, sFlt-1, Ang-1 e Ang-2 como biomarcadores da evolução para choque séptico em 120 pacientes com NF. Pacientes internados nas enfermarias de Hematologia e Transplante de Medula Óssea do HC da UNICAMP para tratamento de NF entre março de 2011 e 2012 foram convidados a participar. As amostras foram coletadas na manhã seguinte à entrada no estudo, junto com a coleta de exames de rotina. O estudo foi desenhado com o objetivo de mimetizar as condições de coleta e processamento das amostras, que seriam encontradas na prática clínica real. Foi avaliada a evolução para choque séptico e mortalidade em 28 dias. Os resultados foram comparados com marcadores de prognóstico clássicos como proteína C reativa, e escores MASCC e SOFA. No total, 99 pacientes preencheram os critérios de inclusão, dos quais 19,8% evoluíram com choque séptico. Não foram observadas diferenças clínicas e demográficas entre os pacientes com NF não-complicada e choque séptico, exceto pelo escore SOFA, significativamente mais elevado no segundo grupo. Os níveis de VEGF-A e sFlt-1 foram semelhantes entre os dois grupos. Em contraste, os níveis séricos de Ang-2 estavam aumentados em pacientes com choque séptico, ao passo que os níveis séricos de Ang-1 estavam diminuídos. Considerando o papel antagônico destas angiopoietinas na regulação da permeabilidade endotelial, a relação Ang-2/Ang-1 foi calculada, como indicador de desequilíbrios na concentração destes moduladores, que pudessem indicar um estado mais ou menos propenso à queda da barreira endotelial. De fato, um aumento na relação Ang-2/Ang-1 foi encontrada em pacientes com choque séptico (5,29 - variação de 0,58 a 57,14) em relação aos pacientes com NF não-complicada (1,99 - variação de 0,06 a 64,62; P=0,01). Na análise univariada e multivariada, a relação Ang-2/Ang-1 provou ser um fator de risco independente para o desenvolvimento de choque séptico e mortalidade em 28 dias. Desta forma, concluímos que a elevação dos níveis séricos de Ang-2 e da relação Ang-2/Ang-1 está associada ao risco aumentado de choque séptico e mortalidade em pacientes com NF, mesmo quando coletada sob condições próximas àquelas encontradas a prática clínica / Abstract: Febrile neutropenia (FN) in patients with hematologic malignancies is characterized by a high risk of sepsis complications and septic shock. Although the use of clinical scores such as the MASCC allows the identification of low-risk patients, this score is much less informative in high-risk patients, a category in which most patients with hematologic malignancies, and those undergoing intensive chemotherapy regimens, fit in. At the same time, the use of classical biomarkers such as procalcitonin in non-neutropenic patients is controversial in patients with FN. Endothelial barrier breakdown is a key element in septic shock, so that proteins involved in this process are attractive candidates as biomarkers of sepsis severity. In this study, we prospectively evaluated the value of VEGF-A, sFlt-1, Ang-1 and Ang-2 serum levels as biomarkers of progression to septic shock in 120 patients with FN. Patients hospitalized in the Hematology and Bone Marrow Transplantation in-patient units of a university hospital (HC-UNICAMP) for the treatment of FN between March 2011 and March 2012 were invited to participate. Samples were collected in the following morning after study entry, along with the collection of routine labs. The study was designed to mimic the conditions of blood sample collection and processing that would be encountered in "real-world" clinical practice. Clinical outcomes were (1) progression to septic shock and (2) death within 28 days from fever onset. Results were compared with classical prognostic markers such as C-reactive protein, and MASCC and SOFA scores. In total, 99 patients met the inclusion criteria, of which 19.8% progressed to septic shock. No differences clinical and demographic differences were observed between patients with uncomplicated-FN or septic shock, except for a higher SOFA scores in the latter group. Levels of VEGF-A and sFlt-1 were similar between the two groups. In contrast, serum levels of Ang-2 were increased in patients with septic shock, whereas serum levels of Ang-1 were decreased in these patients. Considering the antagonistic role of angiopoietins 1 and 2 in regulating endothelial permeability, the Ang-2/Ang-1 ratio was calculated as an indicator of imbalances in the concentration of these modulators. In fact, a high Ang-2/Ang-1 ratio was found in patients with septic shock (5.29 - range 0.58 to 57.14) compared to patients with uncomplicated FN (1.99 - range 0.06 to 64.62, P = 0.01). In univariate and multivariate analysis, the Ang-2/Ang-1 ratio proved to be an independent risk factor for the development of septic shock and for 28-day sepsis-related mortality. Thus, we concluded that a high Ang-2/Ang-1 ratio is associated with increased risk of septic shock and mortality in patients with FN, even when collected under conditions close to those encountered in real-world clinical practice / Mestrado / Clinica Medica / Mestra em Ciências