Se efectúa una revisión del estado actual de los conocimientos electrofisiológicos sobre la unidad motora.Se propone una técnica electromiográfica de detección y registro de potenciales de acción con metodología propia creada a partir de bases extraídas de la electromiografía clásica y de la electromiografía de fibra única.Se aplica dicha técnica al estudio de la unidad motora en sujetos sanos y pacientes afectos de enfermedades neuromusculares de larga evolución previamente diagnosticadas.Se analizan los resultados estadísticamente y se extraen los valores de referencia.Se discuten los resultados y se concluye refiriendo principalmente el rendimiento diagnostico de la técnica.

La porfíria cutanea tarda (PCT) és una malaltia metabólica hereditaria deguda a un defecte de l'enzím uroporfirinogen-descarboxilasa. La disminució o alteració d'aquest enzim provoca un acúmul d'un metabólit intermediari, l'uroporfirinogen, que en oxidar-se es transforma en uroporfirina (URO). El diagnóstic de la malaltia es basa en la detecció de nivells elevats de la URO a l'orina i d'altres metabólits a la femta. La uroporfirina té una capacitat fotosensibilitzant ben reconeguda, la qual és la causant de la major part de la simptomatologia dermatològíca que presenten els malalts amb porfíria. Es dóna preferentment en el sexe masculí en la 4ta. i 6ena. dècades de la vida, en forma de bullosi, erosions i fragilitat cutania a les zones exposades al sol. En cronificar-se el 20-30% dels malalts poden desenvolupar lesions esclerodermiformes. L'anatomia patológica de la pell fotoexposada deis malalts amb PCT és semblant a la que s'observa en el fotoenvelliment. Les lesions esclerodermiformes mostren atrofia epidèrmica, augment de la melanina de la capa basal, una banda subepidèrmica de teixit de connectiu dens i homogeni i una dermis engruixida fibròtica, indistingible de la veritable esclerodermia. Se sap que els mastocits juguen un paper important a la patogènesi de diversos procesos fibròtics i es creu que també podrien ser la causant de les lesions esclerodermiformes de la PCT. A més s'ha comprovat que la URO per ella mateixa té un efecte no fotodepenent que també estimula la sintesi de col·lagen.El treball de tesi doctoral anà dirigit a aconseguír una major informació sobre: 1) El paper que juguen les porfirines aillades o conjuntament amb la radiació solar en el desenvol upament d' aquestes lesions esclerodermiformes de la PCT. 2) El paper deIs mastòcits en el desenvolupament de la fibrosi de les lesions esclerodermiformes de la pell.3) Els canvis fisics del col·lagen que conforma l'estructura d'aquestes lesions.Per tal d'aconseguir aquests punts es realitzaren una reIació deIs següents apartats: 1) La comparació de les troballes histopatològiques amb les de la ultraestructura de la pell fotoexposada de la pell fotoprotegida. 2) Una valoració de les densitats de mastòcits a ambdues àrees en relació amb els paràmetres clinics. 3) Una comparació deIs diàmetres i del nombre de fibres d'ambdues àrees amb els parametres clinics.S'escolliren 11 malalts amb PCT comprovada bioquimícament i clínica, en fase de malaltia activa, no tractats especificament en el darrer mig any. Els paràmetres clínics valorats foren l'edat, el temps d'evolució i els nivels d'URO urinària.Es practicaren biòpsies de pell fotoprotegida de natja dreta i de pell fotoexposada de dors de mà dreta, no necessàriament lesions esclerodermiformes. Es processaren les peces per a estudi histopatològic i ultraestructural, practicant les tincions de PAS-D, Blau Alcià i Blau de Toluidina. El recompte de mastòcits es realitza mitjançant l'estudi de com a mínim 20 fotografies seriades de cada mostra histològica de pell exposada i de pell protegida, a 400 augments, amb l'ajut d'una reixeta de 0,2 x 2,0 mm, i cobrint una àrea total de 1 mm2. Es realitzaren valoracions qualitatives del grau de fibrosi de les mostres de la pell fotoexposada, segons: 1) La cel·lularitat no inflamatòria considerada com a cel·lularitat resident. 2) Les característiques estructurals del col.lagen valorant la densitat i la dísposició deIs feixos de les fibres de col.lagen. Per l'estudi estadístic s'aplicà el test de Wilcoxon per a dades desaparellades.Les alteracions hístopatològiques que es detectaren foren semblants a les descrites per altres autors, molt més accentuades a la pell fotoexposada, essent l'elastosi només observable en aquesta zona. La densitat deIs mastòcíts era major a la pell fotoexposada que a la pell fotoprotegida, de manera estadísticament significativa.Ambdues àrees les mostres amb afectació vascular tenien una mitjana de la densitat de mastòcits superior al de les mostres sense afectació vascular. El nombre de mastòcits de la pell fotoexposada augmentava en el decurs de la malaltia i amb nivells creixents d 'URO.La valoracíó del nombre de mastòcits en relació amb el grau de fibrosi referida previament mostrà que les peces de la pell fotoexposada tenien recomptes de mastòcits superiors a les de la pell fotoprotegida, independentment del grau de fibrosi; i que les densitats de mastòcits era superior a les mostres clasificadse com amb fibrosi inicial i a nivell de la dermis superficial. Aquesta observació és semblant a la descrita per altres autor s (Torinuki i cols).El fet de que les mostres que presentaven una fibrosi establerta tinguessin densitats de mastòcits superiors als de la pell fotoprotegida presa com a control, i que la densitat deIs mastócits augroentés en el decurs de la malaltia i amb nivells creixents d 'URO, va ser valorat coro a signe de que aquests malalts encara mantenien un procés inflamatori actiu i confirmaría l'observació clínica de que les lesions esclerodermiformes de la PCT es manifesten després de molts anys de malaltia.Per al càlcul deIs diàmetres i del nombre de fibres per àrea de l'estudi ultraestructural s'utilitza la histomorfometria. Aquesta es realitza mitjançant un sistema d'anàlisi semiautomàtica sobre fotografies de les peces augmentades a 7.000 i 20.000 augments. El diàmetre mig es calculà resseguint l'estructura de com a mínim 100 fibres. El nombre de fibres per àrea es calculà en tres àrees diferents.La mida deIs diàmetres de les fibres de col·lagen de la dermis dels malalts amb PCT és un fet poc comentat a la literatura. S'ha descrit la presència de fibres més primes a la pell fotoexposada deIs malalts amb pell fotoexposada dels malalts de PCT i la intercalació d'aquestes fibres entre fibres de mida normal, en un patró anomenat bimodal. Aquestes descripcions són semblants a les referides a l'esclerodèrmia i a l'heliodermatitis crònica. Se sap que en certes malalties inmunològiques metabóliques on s'observa una esclerosi clínica tals com l'esclerodèrmia i la Diabetis mellitus, respectivament, existeix una acceleració en el cicle metabòlic del col·lagen, amb una maduració del col.lagen de petita mida amb enllaços reductibles format de nou, cap a un col.lagen més estable, de fibres més gruixudes, amb enllaços irreductibles.En el nostre estudi els diàmetres de les fibres de pell fotoexposada eren menors que els de la pell fotoprotegida, amb una diferència estadísticament significativa. La comparació amb els paràmetres cIínics demostrava que les fibres d'ambdues àrees es feien més gruixudes en el decurs de la malaltia, i que a la pell fotoexposada les fibres es feien més gruixudes amb nivells creixents d'URO i amb nivells creixents de mastòcits.L'altre parametre estudiat va ser el recompte del nombre de fibres per àrea. Un augment en el nombre de fibres indicaria una fibril·logènesi activa. En el nostre estudi s'observà que el nombre de fibres de la pell fotoexposada era major que el de la peIl fotoprotegida. La relació deIs valors amb els paràmetres clinics s'observà que el nombre de fibres disminuia a ambdues zones en augmentar la URO, i a la pell fotoexposada en el decurs de la malaltia i amb densitat de mastòcits creixents, al revès del que succeïa a la pell fotoprotegida.Els nostres resultats confirmen l'mportància deIs mastócits en la reacció fototòxica i les alteracions histològiques que es troben a la PCT i indiquen que la URO contribueix ailladament o conjuntament amb els mastòcits a que es produeixi una major síntesi de col·lagen, amb una maduracíó més ràpida del col·lagen format de nou, fet que explicaría la presència de les lesions esclerodermiformes en els malalts amb pell de llarga evolució. / "Porphyria cutanea tarda" is an inherited metabolic disease that provokes sclerodermoid lesions in long standing patients, probably due to uroporphyrin deposited into the patients' dermis. The pathology study of photo-exposed and photo-protected skin samples of 11 patients demonstrated that a statistically increased in mast cells density and vessel changes exist in photo-exposed area compared to photo-protected one. Indeed, some pathologic changes were al so observed in photo-protected skin.Histomorphometry done on ultrastructural samples of both areas, confirmed a statistically diminution of diameter of collagen fibres, together with an increase of the number of collagen fibres, on photo-exposed skin when compared to photo-protected one. However, collagen fibres tended to enlarge with disease evolution, increasing numbers of mast cells and uroporphyrin levels.Our results seem indicated that pathologic and ultrastructural changes of photo-exposed areas of this type of patients can be partially caused by photo-aging, although uroporpyrin alone or together with mast cells can contributed to an accelerated maturation of collagen fibres.

INTRODUCCIÓN El incremento de la población infantil inmigrante en Salt (Girona) nos decidió a efectuar un estudio del estado nutricional de esta población comparando con la autóctona y determinar si es una población de riesgo de desarrollar hipovitaminosis D y anemia ferropénica. Salt tiene 29.527 habitantes según censo del año 2007. El 38 % de esta población es inmigrante de 71 nacionalidades, fundamentalmente magrebí y subsahariana. OBJETIVOS 1- Comparar los parámetros antropométricos y bioquímicos de la población infantil de Salt con la inmigrante. 2- Determinar las concentraciones plasmáticas de 25(OH)D, PTH, calcio, fósforo, fosfatasas alcalinas y su relación con la ingesta de calcio y vitamina D y el grado de exposición solar de cada etnia. 3- Analizar las concentraciones plasmáticas de hemoglobina, ferritina y sideremia en cada etnia. POBLACIÓN Y MÉTODOS Estudio prospectivo efectuado durante 2008-2010 en una consulta de pediatría de asistencia primaria y por un único observador. Parámetros antropométricos evaluados: a) peso y longitud del nacimiento, b) el peso, la talla y el IMC en el momento de efectuar el estudio. Población: 307 niños de edad inferior a 3 años de Salt. Distribución por origen y etnia: caucásicos (n=85, 27.4%); magrebí (n=87, 28.0%); subsaharianos (n=101, 32.5%); centroamericanos (n= 20; 6.4%) e indios (n=14, 4.5%). Parámetros bioquímicos: calcemia, fosforemia, fosfatasas alcalinas, 25(OH)D, PTH, hematimetría, sideremia y ferritina. Se utiliza la encuesta nutricional de Garabedian para estimar la ingesta nutricional de calcio, de vitamina D y el grado de exposición solar. RESULTADOS 1- El análisis de los parámetros antropométricos no demuestra diferencias significativas entre la población autóctona e inmigrante. 2- Déficit de sideremia (<50µg/dl): Caucásico 38,5%, magrebí, 51 %, subsahariano 43%, centroamericano 35% , indio 79%. 3- Déficit de ferritina (< 20 ng/ml): Caucásico 10,5%, magrebí 49%, subsahariano 29%, centroamericano 15%, indio 85%. 4- Déficit de hemoglobina (<10,5 mg/ml): Caucásico 3,7 %, magrebí 7%, subsahariano 15%, centroamericano 5%, indio 21%. 5- Déficit de Vitamina D (< 20ng/ml): Caucásico 8 %, magrebí 34,5%, subsahariano 18%, centroamericano 20%, indio 64%. 6- Alteraciones de PTH (> 65 pg/ml): Caucásico 1 %, magrebí 5 %, subsahariano 3%, indio 8 %. 7- Exposición solar insuficiente: Caucásico 12%, magrebí 85%, subsahariano 81%, centroamericano 50%, indio 93%. CONCLUSIONES 1- No se ha detectado malnutrición auxológica en las poblaciones evaluadas. 2- La ingesta de calcio es similar en los 5 grupos, mientras que el aporte de vitamina D es escaso en el subsahariano e indio. La escasa exposición solar de las poblaciones infantiles de origen magrebí, subsahariano e indio es un factor determinante del déficit de la vitamina D y de la elevación de las concentraciones plasmáticas de PTH. Se contabilizan 2 niños subsaharianos con analítica de raquitismo. 3- Existe un déficit de ferritina, hierro y hemoglobina en las poblaciones infantiles magrebí, subsahariana y de forma más acusada en la población india debido a un aporte insuficiente de carne, pescado y huevos con alimentación excesiva en arroz y maíz. / INTRODUCTION On account of the increase in the child population due to immigration in Salt (Girona) we decided to carry out a nutritional study compared with the indigenous child population in order to determine the possible risk of developing hypovitaminosis D and ferropenica anaemia. Salt has a population of 29,527 according to the census of 2007. 38% of this population is immigrant comprised of 71 different nationalities, principally Maghreb and sub-Saharan. OBJECTIVES 1-Compare the anthropometric and biochemical parameters of the infantile population of Salt with that of the immigrants. 2-Determine the plasmatic concentrations of 25(OH) D, PTH, calcium, phosphate, alkaline phosphates and their relation with the ingestion of calcium and vitamin D and the degree of solar exposure of each race. 3-Analyse the plasmatic concentrations of haemoglobin, ferrite and sideremia in each ethnic group. POPULATION AND METHOD Prospective study carried out during 2008-2010 in a primary paediatric consultancy by a single observer. Anthropometric parameters evaluated: a) weight and length at birth. b) weight, height and IMC during the study. Population: 307 children less than 3 years old in Salt. Distribution by origin and race: Caucasians (n=85, 27.4%) North African (n=087, 28.0%); sub-Saharan (n=101, 32.5%); Central American (n=20; 6.4%) and Indian (n=14, 4.5%). Biochemical parameters: calcemia, phosphoremia, alkaline phosphates, 25(OH) D, PTH, haematometria, sideremia and ferritin. A Garabedian nutritional study to estimate the nutrition ingestion of calcium, Vitamin D and the degree of solar exposure. RESULTS 1-The analysis of anthropometric parameters showed no significant difference between the indigenous and immigrant population. 2-Deficiency of sideremia (<50µg/dl): Caucasians 38,5%, North African 51%, sub-Saharan 43%, Central American 35%, Indian 79%. 3-Deficiency of ferritin (< 20 ng/ml): Caucasians 10,5%, North African 49%, sub-Saharan 29%, Central American 15%, Indian 85%. 4-Deficiency of haemoglobin (< 10.5 mg/ml): Caucasian 3,7%, North African 7% sub-Saharan 15%, Central American 5%, Indian 21%. 5-Deficiency- of Vitamin D (< 20ng/ml): Caucasian 8%, North African 34,5%, sub-Saharan 18%, Central American 20%, Indian 64%. 6-Alterations of PTH (>65 pg/ml): Caucasians 1%, North African 5%. Sub-Saharan 3%, Indian 8%. 7-Insufficient exposure solar: Caucasian 12%, North African 85%, sub-Saharan 81%, Central American 50%, Indian 93%. CONCLUSIONS 1-Auxologic malnutrition has not been detected within the populations in this study. 2-The ingestion of calcium is similar throughout the 5 groups, whilst the presence of vitamin D is scarce in the sub-Saharan and Indian groups. The lack of exposure solar of the infant population of the groups from, North Africa, sub-Sahara and India is a determining factor in the deficiency of vitamin D and the high plasmatic concentration of PTH. 2 children were recorded with analytical sub-Saharan rickets. 3-There exists a deficiency of ferritin, iron, and hemoglobin in the infant population of North Africa, sub-Sahara and, in a more acute form of India due to an insufficiency of meat, fish and eggs with a excess of rice and corn.

Introducción: Las facultades de medicina de Ecuador muestran un incremento de la matrícula femenina. El Plan Nacional del Buen Vivir, pretende un cambio en el modelo de desarrollo económico y social, enfatiza las políticas de equidad de género y amplia los servicios públicos de salud. Estas acciones requieren insertar, de manera inmediata, un mayor número de profesionales; sin embargo, la falta de médicos especialistas en el sistema sanitario público ha sido reconocida como una debilidad del proceso. Objetivo: Cuantificar la distribución de la condición de egreso por cohortes de los estudiantes de medicina a nivel nacional y la distribución por sexo de los médicos funcionarios públicos del Ministerio de Salud Pública de Ecuador relacionado a la tasa de puestos vacantes; y explicar, utilizando la teoría fundamentada, la interacción de la feminización de la profesión médica, el ejercicio profesional y la inserción laboral pública a partir de los discursos de los y las estudiantes de posgrado y de los médicos/cas especialistas en ejercicio, integrantes del sistema sanitario público y privado en el año 2014. Metodología: Se realizaron dos estudios, uno cuantitativo que analizó una base de datos nacional, con aspectos demográficos y laborales de médicos/as, en la franja de edad de 25 a 30 años de edad, insertos en el sistema sanitario público, en los años2.008 y 2.012 y el número de plazas y puestos vacantes en el mismo periodo; y la otra base de datos, correspondiente a estudiantes de las 22 facultades ecuatorianas de medicina, cohorte2.008 al 2013, en las cuales se calculó el Índice de Paridad de Género (IPG). La descripción de las variables se hizo con proporciones y se infirió con IC95% siguiendo la distribución binomial, en el software SPSS v.21. El estudio cualitativo fue interpretativo-explicativo, mediante entrevistas en profundidad a profesionales especialistas del sistema público y del privado; y, entrevistas grupales a estudiantes de posgrado de universidades públicas y privadas se codificaron sus discursos, de manera inductiva se construyó una potencial explicación de la falta de inserción de médicos/cas en el sistema público. La perspectiva utilizada fue el enfoque de género y se apoyó el análisis en el software Nvivo. Resultados: El IPG en los médicos/as del MSP en el año 2.008 y en el 2.012 fue 2,36 (IC95% 1,89-3,03) y 1,41 (IC95% 1,29-1,54), respectivamente. El IPG de egreso de las facultades de medicina fue significativamente menor respecto al del ingreso. Del 2.008 al 2.012 aumentó 6.1 veces el número de puestos para médicos/cas, en el sistema público, que no se llenan; en el mismo periodo, el incremento de plazas fue 31,1%. No se registró discriminación de género al elegir la carrera de medicina, pero sí fue notoria en la elección de la especialidad y durante el ejercicio profesional, la misma que procede principalmente de los pacientes, de quienes su reconocimiento es fundamental en la construcción del oficio médico y guía la decisión en la selección del ámbito de trabajo. Existen especialidades consideradas propias para la mujer; y otras, como las quirúrgicas, son asequibles al hombre, tanto en el ámbito público como en el privado. Las mujeres médicas han asumido la maternidad como un habitus exclusivo de ellas; y, consideran que es su principal responsabilidad y realización personal; sin embargo, limita la construcción del oficio médico. Conclusión: En la educación médica inician más mujeres que hombres; sin embargo se gradúan menos mujeres en las universidades privadas. En el sistema sanitario público se registró más mujeres médicas que hombres; sin embargo en cinco años la razón hombre/mujer ha disminuido. En la construcción del oficio médico inciden de manera determinante el género, las oportunidades que brinden el contexto académico; y, el capital social, económico y el cultural. Las médicas pobres y con hijos son las que tienen menor oportunidad de desarrollo profesional; en cambio, los hombres con capital, social, económico y cultural prefieren el sistema privado por sentir que se realizan en el oficio médico, mientras que en el sistema público se convierten en burócratas de la medicina. En los dos sistemas se presenta segregación vertical y horizontal para las médicas; sin embargo, el sistema público brinda mayores oportunidades para el ejercicio profesional de las mujeres cirujanas. / Introduction: Ecuadorian medical schools have experienced an increase in female students. The Ecuadorian National Plan for Well-being seeks a change in the model for economic and social development, emphasizing policies that promote gender equity and expand public health services. These policies demand an immediate increase in the number of health professionals in the public system; however, the lack of medical specialists in the public health system has been recognized as a weakness in this process. Objective: Quantify the gender distribution nationally of medical school graduate cohorts and within the Ministry of Public Health of Ecuador in terms of vacant posts; and explore, using grounded theory, the interaction between feminization of the medical profession, professional practice, and participation in the public health sector through narratives from post-graduate students and practicing medical specialists that work in the public health system and the private sector in 2014. Methodology: Two studies were done. One was quantitative and utilized two databases: 1) a database that had demographic and employment information about physicians aged 25-30 years old who worked in the public health system in 2008 and 2012 and the number of positions and vacant (unfilled) positions in the same period; 2) and the other database, corresponding to students from 22 Ecuadorian medical schools, 2008-2013 cohort, from which the Gender Parity Index (GPI) was calculated. Descriptive statistics included proportions and 95% confidence intervals (CI95%) using binomial distribution in SPSS software v. 21. The qualitative study was interpretive-explanatory and used: 1) in-depth interviews with medical specialists in the public and private systems; and, 2) focus group interviews with postgraduate students at public and private universities. Interview and focus group transcripts were coded and inductive approaches were used to develop a potential explanation for the lack of physician participation in the public sector. A gender focus was used to interpret the data and NVivo software was used to code and analyze the data. Results: The GPI among doctors in the Ministry of Public Health in 2008 and 2012 was 2.36 (CI95% 1.89-3.03) and 1.41 (CI95% 1.29-154), respectively. The GPI among medical school graduates was significantly lower than among the same group as entrants. From 2008 to 2012 the number of vacant physician positions in the public system increased 6.1 times; in the same period, the number of positions increased 31.1%. There were no gender discrimination when electing medicine as a career, but it was important when choosing specialty and during professional practice, mostly because of patients, whose recognition is fundamental in the construction of physician identity and guides decisions in the selection of work environment. There are specialties that are considered particularly appropriate for women; and others, like surgery, are more accessible to men, in both public and private sectors. Women physicians have assumed maternal roles as a habitus that is exclusively theirs; and consider that it is their principal responsibility and important for personal fulfillment; nevertheless, this limits development of the overall medical profession. Conclusion: More women than men start studying medicine; nevertheless, fewer women graduate than men in private universities. In the public health system, there are more women physicians than men; nevertheless, in five years, the ratio of men to women has decreased. In the construction of the physician role, gender plays a critical role and influences the opportunities that result from academia and social, economic, and cultural capital. Women physicians who come from low socio-economic circumstances and already have children have fewer opportunities for professional development; in contrast, men with social, economic, and cultural capital prefer the private system, where they can feel accomplished in their roles as physicians, while in the public system, they become medicine bureaucrats. In both systems, there is vertical and horizontal segregation for women physicians; nevertheless, the public system provides more opportunities for women surgeons to exercise their profession.

La dilatación progresiva de la aorta es la principal causa de mortalidad y cirugía en la fase crónica de la disección aórtica. Para identificar el subgrupo de pacientes con pronóstico más desfavorable es necesario analizar los mecanismos fisiopatológicos, morfológicos y hemocinéticos, que favorecen un mayor grado de dilatación aórtica. La hipótesis principal de esta tesis es que la hemocinética del flujo de la sangre en la falsa luz determina el grado de dilatación aneurismática de la aorta disecada y se asocian a mayor riesgo de complicaciones. Con el objetivo de identificar estos patrones de flujo, hemos estudiado las características hemocineticas de flujo de la sangre mediante secuencias cine-RM de contraste de fase con codificación de velocidad y angio-RM multifasica en 66 pacientes con disección aórtica una vez superada la fase aguda. Con un seguimiento medio de 156 ± 48 meses, el crecimiento medio anual del diámetro aórtico fue de 1.3±1.2 mm/año (rango: 0.3 - 5.8 mm/año). 12 pacientes presentaron eventos relacionados con la patología aórtica durante el seguimiento. El flujo observado en la LF fue bidireccional en la mayoría de casos, siendo la fracción de VFA sistólico de la LF y el VFR diastólico de LF las variables de flujo que mostraron una mejor correlación con el crecimiento anual el diámetro aórtico. A partir de la combinación de estas dos variables establecimos tres patrones de flujo en la FL: Tipo I con fracción VFA sistólico LF <20%; Tipo II con fracción VFA sistólico LF ≥20% y VFR diastólico de la LF <5 mL y Tipo III con fracción VFA sistólico LF ≥20% y VFR diastólico de la LF ≥5 mL. El crecimiento anual del diámetro aórtico observado en los 21 pacientes (32%) con patrón de flujo tipo III (2,4 ± 1,3 mm/año) resultó significativamente superior respecto a los 29 pacientes (44%) con patrón tipo II (1,0 ± 0,9 mm/año) y los 16 pacientes (24%) tipo I (0,6 ± 0,3 mm/año) p= 0,001. Ningún caso con patrón tipo I mostró un crecimiento del diámetro aórtico anual ≥2 mm y tan sólo caso 1 de 29 pacientes (3,4%) con curva tipo II, mientras que 12 de 21 pacientes (57,1 %) patrón tipo III presentaron una variaciones diámetro aortico anual ≥2 mm (p <0.001). Además, la aparición de eventos fue significativamente superior en los pacientes con patrón tipo III (p= 0.003). Los resultados de este estudio demuestran que la presencia de escaso flujo anterógrado sistólico en la FL, debido a una pequeña puerta de entrada proximal, favorecen una evolución no complicada, mientras que los pacientes con flujo anterógrado sistólico significativo y componente de flujo retrógrado diastólico persistente en la LF relacionado con un drenaje distal insuficiente, presentan una evolución más desfavorable, y por lo tanto son los pacientes en los que estaría indicado un manejo más agresivo con tratamiento endovascular profiláctico. En los pacientes con un patrón intermedio debería realizarse un seguimiento próximo y decidir la estrategia terapéutica según su evolución. / In the chronic stage of aortic dissection, progressive dilatation of the aorta is the main cause of death and the need for surgery. Hence, the pathophysiologic and morphologic mechanisms, and the blood kinetics that favor aortic dilatation should be investigated to identify the subgroup of dissection patients with a poorer prognosis. The main hypothesis of this thesis is that blood flow kinetics in the false lumen determines the degree of aneurysmal dilatation in the dissected aorta and is associated with a higher risk of complications. False lumen blood flow kinetics were studied in 66 patients who had overcome the acute phase of aortic dissection to identify patterns that might have prognostic value in this condition. All patients underwent cine phase-contrast MRI with velocity encoding, and multiphase MR angiography. At a mean follow-up of 156±48 months, the mean increase in aortic diameter was 1.3±1.2 mm/year (range: 0.3-5.8 mm/year). Twelve patients experienced events related to the aortic condition during follow-up. False lumen flow was bidirectional in most patients. The false lumen systolic anterograde flow volume (AFV) and the diastolic retrograde flow volume (RFV) were the flow-related variables showing the best correlations with yearly increase in aortic diameter. Using a combination of these 2 variables, 3 flow patterns were established: Type I, false lumen systolic AVF fraction <20%; Type II, false lumen systolic AVF fraction ≥20% and diastolic RFV <5 mL, and Type III, false lumen systolic AVF ≥20% and diastolic RFV ≥5 mL. The yearly increase in aortic diameter in the 21 patients (32%) with Type III flow was (2.4±1.3 mm/year), and was significantly higher than the values in the 29 patients (44%) with Type II (1.0±0.9 mm/year) and the 16 patients (24%) with Type I (0.6±0.3 mm/year) P=0.001. A yearly aortic diameter increase ≥2 mm was not observed in any patient with a Type I pattern and was seen in only 1/29 patients (3.4%) with Type II, whereas 12/21 Type III patients (57.1%) showed this yearly increase (P<0.001). Furthermore, the development of aorta-related events was significantly higher in patients with a Type III flow pattern (P=0.003). The results of this study show that aortic dissection with little systolic anterograde flow in the false lumen (resulting from a small proximal portal of entry) favors a non-complicated evolution, whereas dissection with significant false lumen anterograde flow and persistent diastolic retrograde flow (related to insufficient distal drainage) is more likely to have an unfavorable evolution. In patients with this latter pattern, prophylactic endovascular treatment may be indicated. Patients showing an intermediate pattern should undergo close follow-up, and the treatment strategy to apply should be decided based on their evolution.

L’objectiu inicial de la present tesi és la miniaturització d’un sistema per a la mesura ràpida de la DBO en mostres d’aigua. Per això, s’incorporaran cultius microbians a dispositius microfluídics que permeten la realització de mesures electroquímiques. Aquest camp, que ha experimentat un ràpid creixement en els darrers anys, es basa la utilització d’elements biològics —com són espècies o comunitats microbiològiques, proteïnes o enzims— com a element sensor o com a reactor de mesures electroquímiques. Aquestes aproximacions haurien de ser vàlides i suficientment ràpides per ser utilitzades com a element de control en àmbits com el seguiment ambiental o processats industrials diversos. Això és rellevant, ja que els mètodes analítics emprats més habitualment requereixen de diversos dies per obtenir els resultats, fet que els fa inadequats per fer el seguiment de processos. A més a més, es planteja enfocar aquests desenvolupaments donant un paper clau a les eines de simulació i modelització matemàtica, de tal forma que es pugui validar el dispositiu dissenyat, en el major grau possible, abans d’entrar en les fases de fabricació i test experimental. Si bé les eines de simulació matemàtica ja són àmpliament utilitzades, en la major part dels casos s’utilitzen com a validació de dispositius que ja han estat fabricats i testats. Plantejar les simulacions matemàtiques com una eina combinada en la fase del disseny, implica que aquestes simulacions hauran d’abastar el conjunt d’elements rellevants per al problema o dispositiu, però a la vegada hauran de permetre contrastar els resultats i adaptar el disseny abans de les fases de més requeriments en recursos i temps, que són la fabricació de prototips i la seva validació experimental. Pel que fa a la fabricació del dispositiu, es maximitzarà l’ús de tecnologies ràpides i de baix cost, tant per al desenvolupament dels diferents prototips, com per ser una constricció remarcable de cara a la seva fabricació i introducció a gran escala. Finalment, també es tindrà l’objectiu que els dispositius construïts siguin el més versàtils possible, tant de cara a adaptar-los a altres usos i processos analítics com en termes de facilitar-ne la integració en altres dispositius, en la línia del que es coneix com a sistemes de lab-on-a-chip. / El objetivo inicial de esta tesis es la miniaturización de un sistema de medida rápida de la DBO en muestras de agua. Para eso, se incorporan cultivos microbianos a dispositivos microfluídicos que permitan la realización de medidas electroquímicas. Este campo, que ha experimentado un rápido crecimiento en los últimos años, se basa en la utilización de elementos biológicos –como son especies o comunidades microbiológicas, proteínas o enzimas– como elemento sensor o como reactor de medidas electroquímicas. Estas medidas deben ser válidas y suficientemente rápidas para ser utilizadas como elemento de control en ámbitos como el seguimiento ambiental o procesados industriales diversos. Esto es relevante, ya que los métodos analíticos utilizados más habitualmente requieren de varios días para obtener resultados, lo que los hace inadecuados para realizar el seguimiento de procesos. Además, se plantea enfocar estos desarrollos dando un papel clave a las herramientas de simulación y modelización matemática, de tal forma que se pueda validar el dispositivo diseñado, en el mayor grado posible, antes de entrar en la fase de fabricación y test experimental. Si bien las herramientas de simulación matemática ya son ampliamente utilizadas, en la mayor parte de los casos se utilizan como una validación de dispositivos que ya han sido fabricados y testados. Plantear las simulaciones matemáticas cómo una herramienta combinada en la fase de diseño, implica que estas simulaciones deben abarcar el conjunto de elementos relevantes para el problema o dispositivo, pero a su vez deberán permitir contrastar los resultados y adaptar el diseño antes de las fases de más requerimiento de recursos, que son la fabricación de prototipos y su validación experimental. En lo referente a la fabricación del dispositivo, se maximizará el uso de tecnologías rápidas y de bajo coste, tanto para el desarrollo de los diferentes prototipos, como por ser una constricción remarcables de cara a su fabricación e introducción a gran escala. Finalmente, también se ha tenido el objetivo que los dispositivos construidos sean lo más versátiles posible, tanto en el sentido de adaptarlos a otros usos y procesos analíticos como en términos de facilitar su integración en otros dispositivos, en la línea de lo que se conoce como sistemas de lab-on-a-chip. / The initial objective of this thesis is the miniaturization of a system for rapid measurement of the BOD (Biological Oxygen Demand) in water samples. So, microbial cultures are incorporated into microfluidic devices that enable electrochemical measurements. This field, which experienced a fast growth in recent years, is based on the use of biological elements –such as microbial species or communities, proteins or enzymes– as sensor element or reactor for electrochemical measures. These measures should be valid and fast enough to be used as a control parameter in areas such as environmental monitoring and various industrial processing. This is relevant because the analytical methods used most commonly require several days to get results, which makes them unsuitable for process monitoring. In addition, we propose to approach these developments giving a key role to simulation tools and mathematical modelling, so you can validate the device designed, to the greatest possible extent before entering the production and experimental test phases. While mathematical simulation tools are already widely used, in most cases they are used as a validation tool for devices that have already been manufactured and tested. Raise mathematical simulations how a combination tool in the design phase, implies that these simulations should cover all relevant elements for the problem or device, but in turn should allow contrast results to adapt the design before the more resource requiring phases, which are prototyping and experimental validation. With regard to device fabrication, the use of fast and low cost technology, for the development of the various prototypes, and as being a remarkable constriction towards their manufacture and large-scale introduction, will be maximized. Finally, it has also been a target for constructed devices to be as versatile as possible, both in the sense of adapting to other uses and analytical processes, and in terms of having an easy integration into other devices, in line with what is known as lab-on-a-chip systems.

La enfermedad vascular del injerto (EVI) es junto con las neoplasias uno de los principales factores limitantes de supervivencia a partir del primer año del trasplante cardíaco. Consiste en la afectación de los vasos de los corazones implantados, incluyendo arterias, venas y microcirculación. Se caracteriza desde el punto de vista histológico por una hiperplasia de la íntima con proliferación de células musculares lisas, depósito de proteoglicanos, matriz extracelular y fibrosis, que lleva a la obliteración progresiva de la luz vascular. Aunque la etiologia de la EVI no es del todo bien conocida, se cree que la base de la enfermedad está en la disfunción endotelial causada por diferentes mecanismos inmunológicos y no inmunológicos. La denervación de los corazones implantados condiciona que la EVI sea un fenómeno habitualmente silente y que las manifestacions clínicas aparezcan en estadios avanzados de la enfermedad. El diagnóstico se realiza habitualmente con coronariografia y últimamente disponemos del TAC de arterias coronarias. Ambos procedimientos no pueden realizarse de forma repetitiva debido a la morbilidad asociada. Las opciones de tratamiento son limitadas. Si bien algunos inmunosupresores han demostrado ser eficaces en retrasar la aparición de EVI si se administran en los primeros meses tras el trasplante, el tratamiento farmacológico no ha mostrado ser útil en evitar la progresión de la EVI establecida; la revascularización quirúrgica a menudo no es técnicamente factible y los procedimientos de revascularización percutáneos no han demostrado hasta la actualidad impacto sobre la supervivencia. La única opción terapéutica definitiva es el retrasplante, cuya indicación se lleva a cabo de manera excepcional y en casos muy seleccionados. Teniendo en cuenta las limitaciones terapéuticas cuando la enfermedad está evolucionada sería fundamental prevenir su aparición y realizar un diagnóstico precoz. El objetivo de este estudio fue evaluar la utilidad de los biomarcadores sAXl, GAS6, Lp-PLA2, GDF-15, c-TnT-hs y del cociente Th1/Treg en el diagnóstico de la EVI y en la predicción de eventos clínicos en un grupo de 96 pacientes trasplantados de corazón. La determinación de los biomarcadores se realizó en un margen de 6 meses respecto la coronariografía o TAC de coronarias programado de acuerdo con el protocolo asistencial de nuestro centro. Los resultados muestran que la determinación de cTnT-hs y sAXL es útil en la detección de vasculopatía del injerto, siendo cTnT-hs el biomarcador con mayor poder predictivo independiente. El cociente Th1/Treg es el marcador que presenta mayor sensibilidad en el diagnóstico de EVI. Los niveles de cTnT-hs y sAXL se han asociado de manera independiente a mayor riesgo de eventos clínicos en pacientes receptores de trasplante cardiaco y las concentraciones de cTnT-hs son además predictoras de eventos clínicos en pacientes con EVI moderada-severa. Los biomarcadores GAS6, Lp-PLA2 y GDF-15 no han mostrado ser de utilidad en la detección de la EVI. En consecuencia la determinación de las concentraciones de cTnT-hs y del cociente de poblaciones linfocitarias Th1/Treg en el seguimiento de los receptores de trasplante cardíaco podría plantearse como alternativa no invasiva en el diagnóstico de la vasculopatía del injerto. / Cardiac allograft vasculopathy (CAV) and neoplasms are the main limiting factors for long term survival after heart transplantation. CAV is characterized by intimal hyperplasia with proliferation of smooth muscle cells, deposition of proteoglycans, extracellular matrix and fibrosis which leads to progressive obliteration of the lumen. It involves all the vessels of the implanted hearts, including arteries, veins and microcirculation. It has been proposed that endothelial damage is a primary precipitating event in the pathogenesis of CAV. Different immunological and non-immunological mechanisms are responsable of the endothelial dysfunction. CAV is usually a silent phenomenon due to the denervation of the implanted heart. Clinical symptoms appear in advanced stages of the disease. The diagnosis is usually made with coronary angiography. In the last years coronary CT scan has also been used for the diagnosis. Both procedures can not be performed repeatedly because of the morbidity. Treatment options are limited. Although some immunosuppressive drugs have proven effective in delaying the onset of CAV given in the first months after transplantation, drug therapy has not shown to be useful in preventing the progression of established CAV. Surgical revascularization is often not technically feasible and percutaneous revascularization procedures have not demonstrated impact on survival. The definitive treatment is re-transplantation. However this option is available only for selected cases. Given the relatively poor prognosis of CAV, prevention and early diagnosis remain an important strategy. The aim of this study was to evaluate the usefulness of sAXL, GAS6, Lp-PLA2, GDF-15, c-TnT-hs biomarkers and Th1 / Treg lymphocyte populations ratio in the diagnosis of CAV and in predicting clinical events in a group of 96 heart transplanted patients. The results show that the determination of hs-cTnT and sAXL is useful in detecting cardíac allograft vasculopathy. The biomarker hs-cTnT has the more independent predictive power. The Th1 / Treg ratio is the marker that has higher sensitivity in the diagnosis of CAV. Levels of hs-cTnT and sAXL were independently associated with increased risk of clinical events in patients receiving heart transplants. hs-cTnT concentrations are also predictors of clinical events in patients with moderate to severe CAV. The GAS6, Lp-PLA2 and GDF-15 biomarkers have not been useful in the detection of CAV. The evaluation of hs-cTnT concentrations and the Th1 / Treg ratio could be a non-invasive method to identify heart transplant patients at high risk of develop cardiac allograft vasculopathy.

Estudi de l'eficàcia de l'entrenament cognitiu-conductual en la millora de l'autoconcepte sexual de les dones en Teheran, Iran. Mitra Vahidvaghef (estudiant de doctorat), Rosa M. Raich Escursell (professor), Teresa Gutiérrez Rosado (professor), Universitat Autònoma de Barcelona. El concepte de pròpia sexualitat s'ha definit com una generalització cognitiva sobre els aspectes sexuals d'un mateix que es deriven de l'experiència passada, que es manifesta en l'experiència adquirida, i que influeixen en el processament d'informació social sexual, i en el comportament guia l (Andersen i Cyranowski, 2010). L'entrenament cognitiu-conductual (CBT) és un mètode que millora estil d'identificació i el desafiament dels pensaments irracionals, així com la reducció i el canvi de comportaments problemàtics. (Epocrates, 2014) Aquesta investigació pretén estudiar l'efecte de la teràpia cognitivoconductual sexual capacitant per millorar l'autoestima (incloent satisfacció sexual, l'autoestima sexual) en les dones casades iranianes. El és un estudi experimental. La població de partida del present estudi (N: 5000) consta de totes les dones casades que han utilitzat les instal·lacions educatives municipals a Teheran. Els grups de mostra (n: 90) van ser seleccionats mitjançant mostreig aleatori. Qüestionari multidimensional de Snell (MSSCQ) (1991) es va utilitzar en pre-, post-test i etapa de seguiment dels dos grups, intervenció i control. Es va utilitzar la prova estadística MIX ANOVA per analitzar les dades. Els resultats de l'estudi son F (1, 79) = 5.148, P=0.001 . la diferència entre el grup experimental i el control va resultar significativa Eta squared= 0.063 que van mostrar que la intervenció psicològica reforçar el l'auto-concepte sexual. / Estudio de la eficàcia del entrenamiento cognitivo-conductual en la mejora del autoconcepto sexual de las mujeres en Teheran, Irán. Mitra Vahidvaghef (estudiante de doctorado), Rosa M. Raich Escursell (profesor), Teresa Gutiérrez Rosado(profesor) ,Universitat Autònoma de Barcelona. El concepto de propia sexualidad se ha definido como una generalización cognitiva sobre los aspectos sexuales de uno mismo que se derivan de la experiencia pasada, que se manifiesta en la experiencia adquirida, y que influyen en el procesamiento de información social sexual, y en el comportamiento (Andersen y Cyranowski, 2010). El entrenamiento cognitivo-conductual (CBT) es un método que mejora estilo de identificación y el desafío de los pensamientos irracionales, así como la reducción y el cambio de comportamientos problemáticos. (Epocrates, 2014) Esta investigación pretende estudiar el efecto de la terapia cognitivo-conductual sexual para mejorar la autoestima sexual(incluyendo satisfacción sexual) en las mujeres casadas iraníes. Es un estudio experimental. La población de partida del presente estudio (N: 5000) consta de todas las mujeres casadas que han utilizado las instalaciones educativas municipales en Teherán. Los grupos de muestra (n: 90) fueron seleccionados mediante muestreo aleatorio. La evaluación se llevó a cabo con el Cuestionario multidimensional de Snell (MSSCQ) (1991) se realizó pre-, post-test y seguimiento de los dos grupos de intervención y control. Se utilizó la prueba estadística MIX ANOVA para analizar los datos. Los resultados del estudio son F (1, 79) = 5.148, P=0.001 and partial Eta squared= 0.063. La diferencia entre el grupo experimental y el control resulto significativa que mostraron que la intervención psicológica reforzó el el auto-concepto sexual. / Sexual self-concept has been defined as “cognitive generalizations about sexual aspects of oneself that are derived from past experience, manifest in current experience, influential in the processing of sexually relevant social information, and guide sexual behavior” (Andersen & Cyranowski, 1994, p. 1079) Cognitive-Behavioral (CBT) is an approach that improves lifestyle by identifying and challenging irrational thoughts as well as reducing and changing problematic behaviors (Epocrates, 2014). The main hypothesis states that Cognitive-Behavioral Sex Training will be effective in improving the Iranian women’s sexual self-concept. This research is an experimental study, with a statistical population comprising almost (N: 5000) married women who have used municipality educational facilities in Tehran. The sample group consists of (n: 90) randomly selected women and put into two intervention and control groups Snell's Multi-dimension Questionnaire (MSSCQ) (1991) was used in pre-, post- test and follow-up stages of two groups. The intervention group received eight sessions of cognitive behavioral sex training that researcher designed and performed it. The Mix-ANOVA is used to analyze the data. The results of the main hypothesis are F (1, 79) = 5.148, P=0.001 and partial Eta squared= 0.063 which show that there is a significant difference in means of the experimental and control groups. Thus, Cognitive- Behavioral Sex Training proved to improve sexual self-concept.

Actualment, l’estudi de la relació entre nutrició i salut ha comportat que la immunonutrició esdevingui una ciència d’interès creixent. El cacau és un aliment ric en macronutrients (fibra, proteïnes, carbohidrats i lípids), micronutrients (minerals i vitamines) i conté una quantitat relativament elevada de flavonoides. Aquests inclouen majoritàriament els flavan-3-ols, com (-)-epicatequina, (+)-catequina i procianidines, compostos amb capacitat antioxidant i amb efectes antitumorals, en processos neurodegeneratius i sobre el sistema cardiovascular i el sistema immunitari. És per aquest motiu que el cacau s’ha convertit en un aliment amb gran interès com a potencial nutracèutic. L’al·lèrgia alimentària representa un problema de salut important en els països industrialitzats amb elevada prevalença en la població adulta i sobre tot en infants. Els individus afectats presenten una resposta immunitària anòmala quan ingereixen certs aliments o components alimentaris. La seva patogènia inclou la pèrdua de tolerància oral a proteïnes dels aliments i, en la majoria de casos, s’acompanya de la producció d’IgE. Entre les diferents manifestacions clíniques destaquen les alteracions gastrointestinals, les afeccions cutànies i l’anafilaxi, que pot arribar a xoc anafilàctic i comprometre la vida del pacient. En base a aquests antecedents, l’objectiu principal de la tesi ha estat determinar si la capacitat immunomoduladora del cacau podia ser útil per controlar la patogènia de l’al·lèrgia alimentària i establir el paper dels flavonoides en aquest efecte. De forma preliminar, es va desenvolupar un model d’al·lèrgia no alimentària, que va permetre estudiar els efectes d’una dieta enriquida amb cacau convencional sobre la resposta immunitària i establir variables objectives per avaluar la resposta anafilàctica. L’efecte del cacau en el model d’al·lèrgia desenvolupat mitjançant una única immunització intraperitoneal d’ovoalbúmina (al·lergogen), hidròxid d’alumini i toxina de Bordetella pertussis (adjuvants) va revelar, principalment, que el cacau atenuava la síntesi d’anticossos específics relacionats amb la resposta immunitària Th2. D’altra banda, en aquest mateix model, es van quantificar els canvis produïts en l’activitat motora immediatament després de realitzar una provocació oral. D’aquesta manera es va poder establir una variable objectiva per avaluar l’anafilaxi que es correlacionava inversament amb la concentració de proteasa II mastocitària sèrica. Posteriorment es va desenvolupar un model d’al·lèrgia alimentària en rata mitjançant la combinació d’una única immunització intraperitoneal, com la descrita anteriorment, amb l’administració oral de l’al·lergogen catorze dies més tard i durant tres setmanes. Aquest model es caracteritza principalment per l’exacerbació en la síntesi d’anticossos relacionats amb la resposta Th2 (IgE, IgG1, IgG2a) conseqüent a l’inici de l’administració oral i que ja és patent a la primera setmana. A més, la provocació oral dels animals amb al·lèrgia alimentària va provocar un increment de fins a sis vegades de la concentració de proteasa mastocitària II i de la seva expressió gènica a nivell intestinal. Un cop desenvolupat i caracteritzat el model d’al·lèrgia alimentària, es va determinar l’efecte d’una dieta enriquida amb cacau en aquest model. Els animals van rebre una dieta rica en cacau convencional des del moment de la immunització intraperitoneal i fins al final de l’estudi. El cacau va ser capaç de reduir la síntesi d’anticossos específics associats a la resposta tipus Th2, especialment d’isotip IgE. També va inhibir la secreció de citocines de tipus Th2 i, a més, en realitzar una provocació oral, va protegir parcialment de la resposta anafilàctica ja que va disminuir la síntesi i alliberament de la proteasa mastocitària II. Per identificar si els responsables d’aquest efecte eren els flavonoides, es va determinar sobre aquest mateix model d’al·lèrgia alimentària, l’efecte d’una dieta enriquida amb cacau no fermentat, el qual proporcionava principalment flavonoides i menys proporció d’altres components. Els cacau no fermentat va tenir un cert impacte en l’al·lèrgia alimentària però els seus efectes van ser menys potents que els observats amb la dieta enriquida amb cacau convencional. Per tant, a la vista dels resultats obtinguts, es pot concloure que els flavonoides del cacau no són els únics responsables del seu poder modulador en la resposta Th2. En resum, la intervenció nutricional amb una dieta enriquida en cacau en el model d’al·lèrgia alimentària desenvolupat, demostra l’efecte beneficiós d’aquest aliment i li confereix un interès especial en el camp de la immunonutrició com a potencial nutracèutic. / Nowadays, immunonutrition has become a very interesting issue of study. Due to cocoa has a relatively high content of flavonoids (mainly flavanols such as epicatechin, catechin and procyanidins), and it has a beneficial role in cardiovascular, chronic inflammation and cancer, cocoa has a potential role in immunonutrition as a nutraceutical. On the other hand, food allergy is an immune disease which is caused by food allergens, and is mainly mediated by IgE. During the past decades has become a major public health in westernized countries with an increasing prevalence. Based on these antecedents, the aim of the present study was to ascertain the effect of a cocoa-enriched diet on a food allergy rat model and also to establish the role of cocoa flavonoids in these effects. As a preliminary study, an allergy model by means of an intraperitoneal immunization with ovalbumin (allergen), aluminum hydroxide and toxin from Bordetella pertussis (adjuvants), was achieved. Using this rat model, a diet with conventional cocoa was tested and animals were orally provoked with the allergen to establish unbiased variables to study an anaphylactic response. The conventional cocoa diet was able to reduce Th2-associated antibodies, mainly specific IgE, and cytokines. The anaphylactic response produced a decrease in the number of animal movements which was inversely correlated with serum mast cell protease release. Then, a food allergy model was set up by means of the combination of only one intraperitoneal immunization (as above) with an oral administration of the allergen, fourteen days later and for three weeks. The model was achieved after the first week of oral gavage as demonstrated by a rise in the synthesis of specific antibodies related with Th2 immune response. Finally, using the food allergy model, a nutritional intervention with cocoa was assay. The animals received a conventional cocoa-enriched diet which was able to reduce the synthesis of Th2-specific antibodies and also partially inhibit the anaphylactic response because the diet produced a reduction in the serum concentration of mast cell protease and a down-regulation of its intestinal gene expression. To establish the role of cocoa flavonoids in this immunomodulation, food allergic animals received a diet containing non fermented cocoa which provided mainly flavonoids and no other cocoa components. Although a certain tendency of protection was detected, the conventional cocoa effect was stronger demonstrating that not only flavonoids are responsible for the protection in front of food allergy, and suggesting that cocoa has a high interest in the field of health and immunonutrition.

Tesi realitzada a l'Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) / INTRODUCTION. Tumor cells undergo a complete metabolic reprogramming which allows them to grow and proliferate fast. The metabolic changes are driven by oncogenes and tumor suppressors and are aimed to increase glycolysis and biosynthetic pathways and to reduce oxidative phosphorylation. Cancer cells rely on glucose not only to produce energy but also to synthesize all the biomolecules necessary for their proliferation. They prefer to use glycolysis rather than oxidative phosphorylation, even in presence of oxygen. This metabolic reprogramming can be a disadvantage for tumors when nutrients are limiting. Treatment with anti-glycolytic drugs, such as 2-deoxyglucose, or glucose withdrawal have been shown to sensitize to radiotherapy or chemotherapy or to TRAIL stimulation, making these treatments good candidates for cancer therapy. Glucose deprivation can induce different types of cell death, such as apoptosis, usually through the mitochondrial pathway, or necrosis. OBJECTIVE. This thesis focuses on understanding the molecular mechanisms of apoptosis induced by glucose deprivation in different cell lines. The objective was to determine which platform is activating caspase-8 under glucose deprivation, which seems to be different from the canonical DISC (death-inducing signaling complex). RESULTS. We have described that HeLa cells die in a caspase-dependent manner when subjected to glucose deprivation, as the co-treatment with the caspase inhibitor Q-VD protects from cell death. We also show that Q-VD co-treatment and the silencing of caspase-8 protects HCT116 deficient for Bax and Bak from cell death due to glucose deprivation. Then, we studied the role of the Ripoptosome in caspase-8 activation in HeLa cells subjected to glucose removal. As we already described in Bax/Bak deficient MEFs, in HeLa the knockdown of RIPK1 did not prevent cell death. However, we have demonstrated that FADD is essential for the execution of cell death under glucose deprivation. Recently, it has been shown that an intracellular DISC (iDISC) can be formed upon proteasome inhibition or endoplasmic reticulum stress on autophagosomal membranes, independently of death ligands. We demonstrated by immunoprecipitation and immunofluorescence that caspase-8 interacts with p62, LC3-II and ATG5, proteins that associate with autophagosome, under glucose deprivation. However, we were unable to show significant translocation of caspase-8 to these organelles, or an essential role of p62 to activate caspase-8 and induce apoptosis under glucose deprivation. Furthermore, we observed that glucose deprivation induces the endoplasmic reticulum stress in different cell lines, as demonstrated by the induction of ATF4 and CHOP. Moreover, glucose withdrawal results in the induction of death receptors of TRAIL. We have shown that ATF4, but not CHOP, is responsible for the induction of TRAIL-R2 (DR5) after glucose removal. We show by immunoprecipitation that DR5 interacts with caspase-8 and localizes mostly at Golgi apparatus before and after the treatment, where maybe it could be accumulating and recruiting caspase-8. Moreover, the knockdown of DR5 in HeLa cells protects from apoptosis due to glucose deprivation, an effect that is more significant when Bcl-xL is stably expressed in these cells, suggesting that a component of death upon glucose deprivation is dependent on the mitochondrial pathway. Finally, we describe that caspase-8 is located to filament-like structures in Bax/Bak deficient MEFs subjected to glucose deprivation. We show that those filaments co-localize with β-tubulin, suggesting that a cytoskeleton scaffold could be involved in caspase-8 aggregation and activation under glucose deprivation. CONCLUSIONS. These data suggest that glucose deprivation could be used as potential therapeutic strategy against tumors with impaired mitochondrial pathway of apoptosis. / INTRODUCCIÓN. Las células cancerosas dependen de la glucosa, no sólo para producir energía, sino también para sintetizar bio-moléculas necesarias para su proliferación, lo que las hace más sensibles a la escasez de glucosa. La privación de glucosa puede inducir diferentes tipos de muerte celular, tales como la apoptosis, generalmente a través de la ruta mitocondrial, o la necrosis. OBJETIVO. Esta tesis se centra en la comprensión de los mecanismos moleculares de la apoptosis inducida por la privación de glucosa en diferentes líneas celulares. El objetivo fue definir qué plataforma está activando la caspasa-8 bajo privación de glucosa. RESULTADOS. En primer lugar, hemos descrito que las células HeLa sometidas a la privación de glucosa mueren por apoptosis dependiente de caspasas ya que el co-tratamiento con el inhibidor de caspasas Q-VD protege de esta muerte. También mostramos que el Q-VD y el silenciamiento de la caspasa-8 protegen a las células HCT116 deficientes en Bax y Bak de la muerte causada por la retirada de glucosa. Entonces, se estudió el papel del Ripoptosoma en la activación de la caspasa-8. El silenciamiento de RIPK1 no impidió la muerte celular. Sin embargo, hemos demostrado que FADD es esencial para la ejecución de la muerte celular bajo la privación de glucosa. Demostramos por inmunoprecipitación e inmunofluorescencia que bajo privación de glucosa la caspasa-8 interactúa con p62, LC3-II y ATG5, proteínas que se asocian con el autofagosoma. Sin embargo, no hemos podido demostrar translocación significativa de la caspasa-8 a estos orgánulos, o un papel esencial de p62 en activar la caspasa-8 e inducir la apoptosis bajo privación de glucosa. Además, se observó que la privación de glucosa induce por un lado, estrés del retículo endoplásmico en diferentes líneas celulares, como demuestra la inducción de ATF4 y CHOP, y por otro lado la inducción de los receptores de muerte de TRAIL. Hemos demostrado que ATF4, pero no CHOP, es responsable de la inducción de TRAIL-R2 (DR5) después de la retirada de glucosa. CONCLUSIONES. Estos datos sugieren que la privación de glucosa podría ser utilizada como posible estrategia terapéutica contra tumores resistentes a la ruta mitocondrial de apoptosis.