Els nens i adolescents durant l’etapa avançada o terminal de la malaltia oncològica d’un dels pares experimenten importants canvis en les seves rutines diàries, en els seus sentiments i en la percepció del seu entorn familiar. Tot i així, les reaccions d’ajustament de molts d’ells davant d’aquesta situació no comporta problemes psicològics importants, però si que hi hauria factors que poden afavorir o dificultar aquest procés d’ajustament. Els objectius d’aquesta tesi eren descriure la relació entre el càncer avançat o terminal d’un dels pares i l’augment de risc de dificultats psicosocials en els fills menors, i explorar factors que podrien actuar com a moderadors o mediadors de l’ajustament psicosocial dels fills a la malaltia oncològica avançada o terminal d’un dels pares en la nostra població. Es va estudiar una mostra prospectiva de 74 fills, d’edats compreses entre 5 i 18 anys (M = 11,2 anys, DE = 4,2), i els seus respectius pares, 48 pacients amb càncer avançat o terminal de l’Institut Català d’Oncologia de l’Hospital Universitari de Girona Doctor Josep Trueta, junt a les seves parelles sanes i els tutors escolars. Encara que tots els nens i adolescents van mostrar d’alguna manera estar afectats per la malaltia, fins i tot aquells que aparentaven total normalitat, la majoria no presentaven grans dificultats d’afrontament, i entre un 10 i un 20% apuntaven situació de risc o problemes amb significació clínica o adaptativa, amb un percentatge major d’adolescents que de nens amb problemàtica de tipus adaptatiu. La cohesió familiar, predominava en la majoria de famílies fins el final de la malaltia, i facilitava l’ajustament dels seus membres. Els nens més petits semblaven funcionar d’una manera més independent dels aspectes psicosocials i del funcionament familiar mentre que els adolescents depenien més de l’entorn i de la cohesió familiar. Les mares eren les principals comunicadores de la situació mèdica del progenitor malalt, fossin o no elles les malaltes, i aconseguien una millor expressió emocional amb els fills que els pares. Tot i que poques famílies mantenien un procés obert de comunicació sobre la malaltia, si que l’objectiu era trobar la comunicació òptima amb el fill, fent un balanç entre la voluntat d’informar i la de protegir. Els progenitors sans i tutors escolars coincidien més en la detecció dels aspectes disruptius dels nens i adolescents que en la valoració d’aspectes positius i adaptatius. La pregunta “com ho porta el/la vostre/a fill/a?” feta als pares descobriria la situació de benestar emocional i de conducta dels adolescents però no en els nens, i estaria relacionada significativament amb la classificació dicotòmica dels fills segons el tipus d’ajustament, per tant, podria ser una bona eina de triatge dins de l’entrevista clínica mèdica o psicològica dels equips d’oncologia. L’ajust escolar del fill era valorat per molts progenitors sans i tutors escolars com indicador d’habilitats adaptatives i benestar. Els fills de més edat i amb més nombre de germans es relacionaven amb mal ajustament. Finalment, l’edat del fill seria predictora del tipus de classificació (bon ajustament o mal ajustament), essent els fills grans els més probablement mal ajustats a la situació. L’afrontament dels progenitors a la situació seria segurament el principal factor mediador de l’ajustament dels seus fills durant la malaltia, essent molt probable que tota la família seguís el mateix model d’afrontament. La intervenció psicològica amb famílies de pares amb càncer i fills menors, hauria de ser una atenció preventiva, durant tota la malaltia, a través d’una intervenció dirigida i de suport, a totes les famílies, i en especial a aquelles amb indicadors de risc psicosocial o de vulnerabilitat emocional, o davant de l’aparició de simptomatologia clínica o adaptativa. La prevenció com a futur de la intervenció psicològica amb pares i mares amb càncer avançat o terminal s’iniciaria des del primer moment del diagnòstic, mantenint-se durant tota la malaltia i distribuint-se per tota la família, fins arribar de manera integrada i normalitzada als nens i adolescents. / Children and adolescents during the advanced or terminal cancer of a parent experience major changes in their daily routines, their feelings and the perception of their home environment. Although, wrapping reactions from many of them facing this situation do not entail significant psychological problems, some factors might help or hinder this process. The main objectives of this thesis were to describe the relationship between advanced or terminal cancer from one parent and the increase of risk of psychosocial problems in children’s and adolescents, and explore what factors might act as moderators or mediators of children's psychosocial adjustment in advanced cancer or terminal illness of one of the parents in our population. We studied a prospective sample of 74 children, aged between 5 and 18 years (M = 11.2 years, SD = 4.2), and their respective parents, 48 patients with advanced or terminal cancer being treated at the Catalan Institute of Oncology of the University Hospital of Girona Doctor Josep Trueta, in conjunction with their healthy partners and tutors. Although all children and teenagers showed somehow being affected by the disease, even those who seemed to cope with it with complete normalcy, most of them didn’t show significant problems for dealing with the situation and between 10 and 20% targeted risk or clinical problems, with a higher percentage of adolescents rather than children with adaptive problems. Family cohesion, dominated in most families until the end of the disease, which helped all its members. The younger children seemed to operate more independently in home psychosocial aspects, whereas teens were more dependent on the environment and family cohesion. Mothers were the main communicators of the medical situation, whether they were the sick ones or not, as they had a better emotional expression with the children than their fathers. Although few families, maintained an open process of communication about the disease, the goal of most of them was to find the right communication with the children, and finding the suitable balance between informing and protecting their children. Health parents and tutors agreed more on finding disruptive factors among children than assessing the positive and adaptive factors. The question "How does your child cope with the situation?" asked to parents, will discover the situation of emotional well-being behaviour in adolescents but not in children, and it would be related positive and significantly with the classification of good or bad adjustment, therefore, it could be a good selection tool in the clinical, medical or psychological interview from the oncology teams. Older child’s and with higher number of brothers would be related to the bad adjustment. Finally, the age would be predictive of the type of classification (good adjustment or bad adjustment), being the older children more likely classified as bad adjusted to the situation. As key point, the type of coping from parents to the situation, would surely be the main mediator of the adjustment of their children during the illness, being very likely that all the family will make use of the same way of coping. Psychological intervention within families with children and parents suffering from cancer should be a preventive care, carrying out a targeted and supportive intervention to all the families, especially those with psychosocial or emotional vulnerability risk indicators face to advanced illness of one of the parents, or in front of clinical or adaptive symptoms. Prevention should be the future of psychological intervention with fathers and mothers with advanced or terminal cancer, starting from the beginning of the diagnosis, being kept during the disease and being distributed among the whole family till being integrated and normalised to children and adolescents.

Tesi realitzada als Centres Científics i Tecnologògics (CCIT-UB) / La Microscopía Electrónica de Transmisión (TEM) combinada con la Tomografía Electrónica (ET) ha proporcionado una visión más precisa de la complejidad de la estructura de las células procariotas. A su vez, la crioinmovilización de muestras por enfriamiento rápido permite la observación de muestras biológicas en un estado cercano al natural, mejorando la caracterización de estructuras bacterianas conocidas y permitiendo el descubrimiento de nuevas. La crioinmovilización por alta presión (HPF) seguida de criosustitución (FS) e inclusión en resina de la bacteria Antártica Pseudomonas deceptionensis M1T permitió observar una estructura nueva que no se correspondía con ningún tipo de inclusión o estructura descrita previamente como componente del citoplasma bacteriano. Ésta, se observaba frecuentemente al cultivar la bacteria en condiciones de crecimiento lento a bajas temperaturas (medio TSA, 0ºC, 12 días). La aplicación de la ET a temperatura ambiente (RT-ET) demostró que la nueva estructura estaba constituida por un número variable de discos ovalados, planos, apilados, de tamaño variable, grosor constante, rodeados aparentemente por una membrana y próximos a la membrana plasmática (PM) bacteriana. Debido a esta apariencia de discos apilados, esta nueva estructura se denominó “Stack”. Las células que los presentaban, podían contener uno o varios simultáneamente, en cuyo caso se observaban aislados o agrupados en una misma localización, difiriendo en sus orientaciones. La visualización de los “Stacks” mediante diferentes técnicas de (Cryo-)TEM: Tokuyasu, criofractura, secciones vítreas y bacteria entera crioinmovilizada por Plunge freezing (PF), corroboró su existencia y descartó un origen artefactual. La Criotomografía electrónica (CET) de bacterias completas crioinmovilizadas por PF permitió el estudio de la distribución espacial de los “Stacks” en el contexto celular, confirmando su estructura tridimensional formada por discos ovalados planos, su presencia aislada o agrupada, y su ubicación periférica en el citoplasma bacteriano, coincidiendo con los resultados obtenidos por RT-ET. No se observó continuidad entre la membrana que rodeaba las subunidades de los “Stacks” y la PM, por lo que no parecen ser invaginaciones de la misma. Asimismo, la CET de secciones vítreas (CETOVIS) demostró que la membrana que rodeaba los discos del “Stack” presentaba el perfil de bicapa lipídica. El estudio comparativo del grosor de la membrana de estas subunidades y del de la PM, tanto en bacteria completa como en secciones vítreas, mostró diferencias significativas, apuntando a una composición diferente entre ambas. Los “Stacks” se detectaron en otras especies del género Pseudomonas cultivadas en condiciones de crecimiento lento a bajas temperaturas. En todos los casos estudiados, los “Stacks” se encontraron muy próximos a microfibras de DNA, apareciendo parcial o totalmente envueltos por el nucleoide bacteriano. El estudio de la correlación entre el número de “Stacks” y del número de bacterias en fase de septación, cuantificado en secciones de resina de P. deceptionensis M1T cultivadas en TSA a 0ºC a diferentes tiempos, apuntó también a una posible relación entre la presencia de “Stacks” y alguna fase de la dinámica del cromosoma bacteriano. / In recent years, improvements in transmission electron microscopy (TEM) and tomography have provided a more accurate view of the complexity of the structure of prokaryotic cells. This fact has allowed the study of biological samples in a close-to-native state, enabling us to refine our knowledge of already known bacterial structures and to discover new ones. Application of these techniques to the new Antarctic cold-adapted bacterium Pseudomonas deceptionensis M1T has demonstrated the existence of a previously undescribed cytoplasmic structure that does not correspond to known bacterial structures and which we called “Stack”. This structure was mainly visualized in slow growing cultures of P. deceptionensis M1T and can be described as a set of stacked discs surrounded by a membrane-like structure, located close to the cell membrane, but not continuous with it, and found in variable number. Stacks were mostly observed very close to DNA fibers. Stacks are not exclusive to P. deceptionensis M1T and were also visualized in slow-growing cultures of other bacteria. Cryo-electron microscopy (Cryo-EM) and CET of frozen-hydrated P. deceptionensis M1T cells confirmed that stacks were found at different locations within the cell cytoplasm, in variable number, separately or grouped together, very close to the plasma membrane (PM), and thus establishing that they were not artifacts of the previous sample preparation methods. CET of plunge-frozen whole bacteria and vitreous sections verified that each stack consisted of a pile of oval disc-like subunits, each disc being surrounded by a lipid bilayer membrane. Stacks did not appear to be invaginations of the PM because no continuity between both membranes was visible when whole bacteria were analyzed. We are still far from deciphering the function of these new structures, but a first experimental attempt links the stacks with a given phase of the cell replication process.

L'Organització Mundial de la Salut va declarar la tuberculosi (TB) com "una emergència global" ara fa vint anys. En l’actualitat la TB continua sent la principal causa de mortalitat i morbiditat per malaltia infecciosa a nivell mundial. La TB és causada pels bacteris del complex Mycobacterium tuberculosis, dels quals M. bovis i M. caprae en són els patògens zoonòtics més importants, presentant una àmplia varietat d'hostes animals, tant domèstics com silvestres. Per tant, la TB té repercussions en la salut pública i la sanitat animal, així com en l'economia dels sectors públic i ramader. Les cabres poden ser particularment susceptibles a la infecció per TB i el recent augment de casos reportats indiquen que la TB caprina podria ser una malaltia emergent. Així doncs, es necessiten noves eines específiques per al control de la TB en el cabrum. Les estratègies de control de la TB depenen en gran mesura de la disponibilitat d'una vacuna segura i eficaç. El Bacil Calmette Guerin (BCG), l'única vacuna disponible en l'actualitat, té una eficàcia variable tant en els éssers humans com en animals, i els esforços actuals de la recerca es centren en desenvolupar noves vacunes que reemplacin la BCG, o que n’incrementin l’eficàcia. També són necessaris nous reactius de diagnòstic associats a les vacunes que siguin capaços de distingir els individus vacunats dels infectats. Aquesta tesi pretén abordar aquests reptes mitjançant un nou model animal experimental. La tesi es divideix en cinc seccions: introducció general, objectius, estudis, discussió general i conclusions: La introducció descriu una visió global sobre l'epidemiologia, les característiques de l’agent etiològic, la patogènia, la immunitat i el desenvolupament de noves vacunes i estratègies de vacunació, per contextualitzar els objectius que s’enumeren a continuació. Els quatre estudis contenen cada un dels experiment duts a terme durant el decurs del programa de doctorat. El primer estudi descriu el model experimental de TB en la cabra domèstica, incloent la caracterització dels paràmetres immunològics i post-mortem que seran utilitzats en els estudis posteriors. La tomografia computeritzada va ser validada en aquest estudi per al seu ús com a mètode quantitatiu de valoració de lesions tuberculoses. El segon i tercer estudi estan enfocats en l’avaluació de l'eficàcia de la vacuna BCG i de dues noves vacunes adenovirals recombinants de reforç de la pròpia BCG, basades en antígens que són reconeguts pel sistema immune durant la infecció tuberculosa. La BCG va protegir les cabres front a la disseminació extra-pulmonar de la infecció, mentre que quan es reforçava amb les vacunes adenovirals es millorava la protecció en termes de reducció de les lesions tuberculoses i de la càrrega bacteriana. Finalment, el quart estudi va mostrar que les campanyes de vacunació contra la paratuberculosi (PTB) en cabres poden causar interferències en el diagnòstic de la TB quan s'utilitzen les eines de diagnòstic actualment disponibles. La protecció creuada de la vacuna de PTB Silirum® també es va avaluar en aquest estudi. En els quatre experiments es van avaluar nous reactius de diagnòstic dissenyats seguint el principi DIVA (diferenciació d’animals infectats i vacunats) i marcadors immunològics específics associats amb la protecció o la progressió de la infecció. Els resultats globals i la seva aplicació en els programes de control i eradicació de la TB en animals domèstics, així com en assaigs clínics de vacunes antituberculoses, es discuteixen en la secció de discussió general. Finalment s’enumeren les principals conclusions de la tesi. / The World Health Organization (WHO) declared tuberculosis (TB) “a global public emergency” twenty years ago. Nowadays, TB is still the leading cause of infectious disease mortality and morbidity worldwide. TB is caused by Mycobacterium tuberculosis complex (MTBC) bacteria. M. bovis and M. caprae are the most important zoonotic pathogens among the MTBC, and have a wide range of animal hosts, including both livestock and wildlife. Therefore, TB has repercussions on public and animal health and on the economy of both public and livestock sectors. Goats seem to be particularly susceptible to TB. The recent increase of caprine TB reported cases points to its consideration as an emerging disease. Thus, specific measures to control TB in goat herds need to be implemented. The TB control strategies depend strongly on the availability of a safe and effective vaccine. The Bacillus Calmette Guerin (BCG), the unique currently available vaccine, has variable efficacy both in humans and animals. Current research efforts are focused on the development of new vaccine candidates to replace BCG, or improve its protective effect. In addition, novel vaccine-associated diagnostic reagents are also needed to distinguish vaccinated from infected individuals. The present thesis addresses these concerns using a new experimental animal model. The thesis is divided in five sections: General introduction, objectives, studies, general discussion and conclusions: The introduction describes a global overview of the epidemiology, etiological agent characteristics, pathogenesis, immunity and development of new vaccines and vaccination strategies against TB, to contextualize the thesis objectives. Each of the four studies contains one of the experiments conducted during the PhD program. The first study addresses a comprehensive description of the experimental model of TB in goats, including the characterization of immunological and post-mortem parameters used in subsequent studies. Computed Tomography was validated for use as quantitative method to evaluate gross TB lesions. The second and third studies are focused on assessing the efficacy of BCG and two BCG-booster recombinant adenoviral vaccines. The latter are based on antigens recognized by the immune system during the TB infection. BCG protected goats against extra-pulmonary dissemination. However, boosting BCG with the adenoviral vaccines showed improved protection by reducing TB gross lesions and bacterial load. Finally, the fourth study showed that vaccination campaigns against paratuberculosis (PTB) in goats may cause interferences on the diagnosis of TB when using the currently available diagnostic tools. Cross-protective effect of the PTB vaccine Silirum® was also evaluated in this study. In addition, throughout the four experiments, new vaccine-associated diagnostic reagents, designed following the DIVA (differentiation of infected and vaccinated animals) principle were assessed, as well as specific immunological markers associated with protection or the progression of the infection. The global results and their application in the TB control and eradication programs in domestic animals, as well as in TB vaccines clinical trials are discussed in the general discussion section and the main conclusions are subsequently listed.

Existen numerosos trabajos sobre el papel de la hostilidad en la propensión a los trastornos coronarios y acerca de su impacto sobre los hábitos de salud. Sin embargo, pocas investigaciones han examinado la influencia de la hostilidad en los trastornos emocionales, siendo todavía más escasos los estudios sobre la repercusión de la hostilidad en la forma de afrontar la transición a la maternidad y los cambios que ésta acarrea. La presente investigación se dividió en tres estudios: en el primero se analizaron los principales modelos factoriales propuestos en la literatura anterior para el instrumento Buss-Perry Aggression Questionnaire (BPAQ) en una muestra de mujeres puérperas y a través de una serie de análisis factoriales confirmatorios. Los resultados mostraron que el modelo reducido de 12 ítems del BPAQ es el único que alcanza los criterios psicométricos (nivel de ajuste y consistencia interna adecuados) para la evaluación de la hostilidad tanto en mujeres puérperas sanas como deprimidas. En el segundo, se llevó a cabo un estudio transversal en dos fases para identificar las variables asociadas a la depresión postparto en el puerperio y un estudio prospectivo de cohortes para analizar la influencia de la hostilidad sobre el curso evolutivo de la sintomatología depresiva al año del parto. Los resultados obtenidos mostraron que la hostilidad actúa como factor predictor de la aparición de un episodio depresivo mayor en el puerperio y como factor de mantenimiento de la sintomatología depresiva al año del parto. El objetivo del tercer estudio fue evaluar las diferencias entre las madres con puntuaciones elevadas en hostilidad y las madres con puntuaciones bajas en hostilidad en relación a los hábitos de salud y la calidad de vida en el postparto. Entre las mujeres más hostiles se evidenció la presencia de un mayor consumo de tabaco y alcohol durante el postparto, peores hábitos de salud reproductiva (menor planificación del embarazo y lactancia artificial) y peor bienestar emocional. Los resultados de esta tesis tienen aplicabilidad clínica orientada a la detección precoz de mujeres con rasgos de personalidad de riesgo para el desarrollo de una depresión postparto y que se podrían beneficiar de intervenciones preventivas y/o tempranas. / Numerous studies have attempted to explain the role of hostility in the propensity to coronary disorders and its influence on health habits. Nonetheless, little research has examined the influence of hostility on the emotional disorders, with even fewer studies focusing on the impact of hostility on the transition to motherhood and the changes that it involves. This research was divided into three studies. The first study used confirmatory factor analyses with data from postpartum women to examine de psychometric properties of three previously proposed models for the Buss-Perry Aggression Questionnaire (BPAQ). The 12-item refined model received strong overall support, showing good fit to the data and adequate internal consistency, both in depressed and healthy postpartum women. In the second study, a two-stage cross-sectional study was performed to explore the factors associated with PPD in the puerperium. In addition, a prospective cohort study was carried out to analyze the influence of hostility on the course of depressive symptomatology one-year after delivery. The results showed that hostility is associated with the onset of major postpartum depression, and also with the maintenance of depressive symptomatology at one-year follow-up. The aim of the third study was to evaluate the differences between mother with high scores on hostility and mothers with low scores on hostility in relation to health habits and the quality of life in the puerperium. Among the most hostile women was found the presence of an increased consumption of alcohol and tobacco during the postpartum, worse reproductive health habits (lower pregnancy planning, and artificial breastfeeding), and worse mental well-being. Our findings have clinical implications focused on the detection of subgroups of women with an increased vulnerability to postpartum depression in whom early intervention may be of benefit.

A pesar de ser uno de los trastornos de ansiedad más frecuentes y de asociarse a un importante deterioro de la vida personal, académica y profesional, el Trastorno de Ansiedad Social continúa siendo uno de los trastornos de ansiedad menos estudiados. El presente proyecto tiene como objetivo general profundizar en el estudio de tres factores que han sido asociados al inicio y/o mantenimiento de la ansiedad social en la literatura previa: los acontecimientos vitales estresantes, los rasgos temperamentales y de personalidad, y la actividad neural durante el procesamiento emocional. Cuatro estudios fueron realizados para alcanzar estos objetivos: (i) un estudio epidemiológico en el que se estudió la asociación entre cinco acontecimientos vitales estresantes experimentados en la infancia y/o adolescencia (pérdida de una persona querida; abuso físico; abuso emocional; violencia familiar y abuso sexual) y la ansiedad social en la edad adulta en una muestra de adultos jóvenes universitarios; (ii) un estudio caso-control en sujetos con un diagnóstico clínico de Trastorno de Ansiedad Social (DSM-IV) y sujetos controles sanos en el que se estudiaron dos perfiles de personalidad heterogéneos basados en los rasgos temperamentales “Búsqueda de Novedad” y “Evitación del Daño”; (iii) una revisión sistemática con meta-análisis comparativa de los estudios de resonancia magnética funcional disponibles hasta la fecha examinando paradigmas de procesamiento emocional a través de la expresión facial en sujetos con Trastorno de Ansiedad Social y sujetos con Síndrome de Williams-Beuren, un trastorno del neurodesarrollo raro caracterizado por un fenotipo clínico de escasa ansiedad social y algunas características clínicas opuestas al las observadas en el Trastorno de Ansiedad Social, incluidas las alteraciones en el contacto visual y las alteraciones en el procesamiento de estímulos emocionales/sociales; (iv) y por último, un estudio de resonancia magnética funcional utilizando el paradigma de procesamiento emocional a través de la expresión facial de Hariri en una muestra de sujetos con Trastorno de Ansiedad Social, una muestra de sujetos con Síndrome de Williams y un grupo de sujetos controles sanos emparejados por edad, sexo y lateralidad. Los resultados del primer estudio demostraron que la violencia familiar experimentada durante la infancia y/o adolescencia se asocia a la presencia de ansiedad social en la vida adulta, y que un alto porcentaje de estudiantes universitarios sufre de síntomas de ansiedad social. Mediante el segundo estudio, demostramos que no todos los sujetos con un Trastorno de Ansiedad Social presentan el perfil de personalidad prototípico inhibido-evitativo, y que al menos un subgrupo de sujetos muestra alta búsqueda de novedad y conductas del espectro impulsivo. Y por último, mediante el tercer trabajo profundizamos en el estudio de las bases neurales del Trastorno de Ansiedad Social y del Síndrome de Williams y realizamos el primer estudio de resonancia magnética funcional comparativo entre ambos trastornos. Los resultados de la comparación directa de sujetos con Trastorno de Ansiedad Social y Síndrome de Williams mientras realizaban una tarea de procesamiento emocional a través de la expresión facial revelaron diferencias significativas entre ambos trastornos en la activación del giro temporal superior, una región involucrada en el procesamiento de la mirada. Los resultados del estudio reflejaron interesantes hallazgos para ambos grupos en la activación de regiones visuales involucradas en el procesamiento del rostro, y la implicación de regiones corticales pre-frontales involucradas en los mecanismos de regulación top-down de la ansiedad para sujetos con TAS. Estos resultados sugieren un modelo complejo en el que alteraciones en y entre regiones visuales, límbicas y prefrontales podrían contribuir a explicar las alteraciones en el procesamiento emocional observadas en el Trastorno de Ansiedad Social y el Síndrome de Williams, y el fenotipo social característico de cada trastorno. / Although is one of the most common anxiety disorder, Social Anxiety Disorder remains one of the least studied anxiety disorders. This project has the overall aim to deepen the study of three factors that have been associated with the onset and/or maintenance of social anxiety in the previous literature: Early Stressful Life Events, Personality and Temperamental Traits, and Neural Activity during Emotional Processing. Four studies were conducted to achieve these goals: (i) an epidemiological study in which we tested the association of five stressful life events experienced in childhood and/or adolescence (loss of someone close, physical abuse, emotional abuse, family violence, and sexual abuse) and social anxiety in adulthood in a large sample of university students; (ii) a case-control study in subjects with a clinical diagnosis of Social Anxiety Disorder (DSM -IV) and healthy control subjects in which we studied two heterogeneous personality profiles based on temperamental traits "Novelty Seeking" and "Harm Avoidance"; (iii) a comparative systematic review and meta-analysis of functional magnetic resonance imaging (fMRI) studies available to date examining facial emotion processing paradigms in cases with Social Anxiety Disorder and cases with Williams-Beuren Syndrome, a rare neurodevelopmental disorder characterized by a clinical phenotype of low social anxiety and some opposite clinical features to those observed in Social Anxiety Disorder; such as altered processing of gaze and altered processing of emotional and social cues; (iv) and finally, a functional magnetic resonance imaging study using Hariri’s facial emotion processing paradigm in a sample of subjects with Social Anxiety Disorder, a sample of subjects with Williams Syndrome and a healthy control group matched for age, sex and laterality. The results of the first study showed that family violence is associated with the presence of social anxiety in adulthood, and that a high proportion of university students suffer from social anxiety symptoms. With the second study we demonstrated that not all cases with Social Anxiety Disorder have the prototypical inhibited-avoidant personality profile, and that a subgroup of subjects shows high novelty seeking and impulsive high-risk behaviors. Finally, with the third study we deepened into the study of the neural basis of Social Anxiety Disorder and Williams Syndrome and conducted the first functional magnetic resonance study comparing the two disorders. The results of the direct comparison of subjects with Social Anxiety Disorder and Williams Syndrome while performing a facial emotional processing task revealed significant differences between the two disorders in the activation of the superior temporal gyrus, a region that has been involved in gaze processing. The study reported interesting findings for both groups in the activation of visual regions involved in face processing, and the involvement of cortical prefrontal regions involved in the top-down regulation of anxiety in patients with SAD. These results suggest a complex model in which the alteration within and between visual, limbic, and prefrontal regions, may explain the changes observed in emotional processing in Social Anxiety Disorder and Williams Syndrome, and social phenotype characteristic of each disorder.

La incidencia de taquicardia ventricular monomórfica sostenida (TVMS) en pacientes con miocardiopatía dilatada no isquémica (MCDNI) es baja, estimándose que ocurre en menos de un 5% de los pacientes. Sin embargo, sus implicaciones clínicas son muy importantes ya que su aparición conlleva un elevado riesgo de muerte. El tratamiento de las arritmias ventriculares en este contexto se basa fundamentalmente en el implante de un desfibrilador automático implantable (DAI). No obstante, en los últimos años la ablación con catéter ha emergido como una terapia adyuvante de primera línea. La ablación endocárdica de TV en pacientes con miocardiopatía dilatada es un procedimiento frecuente en la práctica clínica actual. Los datos de la literatura muestran que la tasa de éxito de esta aproximación terapéutica es mayor en los casos de miocardiopatía dilatada de origen isquémico (MCDI) que en aquellos pacientes con MCDNI. Estas diferencias podrían explicarse por la presencia de circuitos de TV epicárdicos con mayor frecuencia en la MCDNI en comparación con la MCDI que no podrían ser abordados mediante un procedimiento convencional de ablación endocárdica. La presente tesis doctoral describe el sustrato electroanatómico de pacientes con MCDNI y TV de probable origen epicárdico. Estudios previos han establecido los valores de referencia para el mapeo electroanatómico endocárdico. De este modo se consideran normales aquellas señales endocárdicas con voltajes superiores a 1.5mV. Se habla de zona de escara cuando los voltajes obtenidos son inferiores a 1.5mV y de escara densa para valores inferiores a 0.5mV. Sin embargo, no disponemos de unos valores de referencia para las señales obtenidas en el epicardio. Hasta la publicación del primer artículo incluido en la presente tesis los valores de referencia para el mapeo electroanatómico del endocardio de VI se utilizaban también durante el mapeo epicárdio. Sin embargo, esta aproximación puede ser errónea ya que la grasa epicárdica distribuida alrededor de los vasos coronarios y en el surco aurículoventricular (AV) puede provocar disminución del voltaje de las señales obtenidas sin que ello sea patológico. Por este motivo en primer lugar establecimos los valores de referencia o normalidad para las señales eléctricas obtenidas en el epicardio de corazones sanos utilizando 8 pacientes sin cardiopatía estructural a los que se les realizó un mapeo electroanatómico en el epicardio durante procedimientos de ablación de taquicardias ventriculares idiopáticas. Una vez obtenidos estos valores de referencia los aplicamos durante el mapeo electroanatómico endo y epicárdico de 22 pacientes con MCDNI y TVMS de probable origen epicárdico. El mapeo detallado en estos pacientes mostró la presencia de un abundante sustrato epicárdico, expresado en forma de presencia de áreas confluentes de cicatriz epicárdica en el 82% de los pacientes frente a tan sólo un 54% de los pacientes que presentaban áreas confluentes de cicatriz endocárdica. Además, la superficie de escara epicárdica fue significativamente superior a la superficie de escara endocárdica. Las zonas de cicatriz epicárdica se caracterizaron no sólo por la presencia de señales de bajo voltaje, sino también por una abundante presencia de señales fragmentadas y de potenciales tardíos. La ablación del sustrato epicárdico en estos pacientes consiguió mejorar los resultados de la ablación de TV en la MCDNI con una tasa de éxito agudo del 71% en nuestra serie. En el segundo de los artículos que conforman esta tesis se describe la importancia de delimitar el trayecto del nervio frénico izquierdo durante los procedimientos de ablación epicárdica de TV en pacientes con MCDNI. La mayor parte de los pacientes con MCDNI presentan zonas de cicatriz epicárdica que preferentemente se localizan en la pared lateral del ventrículo izquierdo, que es justamente la zona de transcurso habitual del nervio frénico izquierdo. Mediante la estimulación con el catéter de ablación situado en el epicardio se puede delimitar su curso y de este modo evitar la parálisis frénica durante la aplicación de radiofrecuencia en estas zonas. / The incidence of sustain monomorphic ventricular tachycardia (SMVT) in patients with non-ischaemic cardiomyopathy (NICM) is low. However the clinical implications are very important considering that this condition is associated with a great risk of sudden cardiac death or cardiac arrest. The implantable cardioverter defibrillator (ICD) is currently the cornerstone for the treatment of patients with ventricular arrhythmias. Nevertheless, catheter ablation has emerged during the last years as a first-line adjuvant therapy. Endocardial ablation of VT in patients with NICM is a routine procedure in the daily clinical practice. Current data show that successful VT ablation procedures are more frequent among patients with ischaemic cardiomyopathy when compared with NICM patients. These differences may be explained by the presence of epicardial VT circuits in NICM which cannot be approach with a conventional endocardial ablation procedure. The present doctoral thesis describes the electroanatomical substrate in patients with NICM and VT of probable epicardial origin. Previous studies have described the referente values for the signals obtained during endocardial electroanatomical mapping. Thus, normal endocardial signals are considered those with amplitude >1.5mV. Scar is defined by the presence of signals <1.5mV and dense scar is defined when amplitude is below 0.5 mV. However, there is a lack of reference values for the signals obtained during epicardial mapping. Traditionally the same reference values previously described for the endocardium have been applied in the epicardium, but this assumption may be inaccurate. Epicardial fat, which is normally distributed around the coronary vessels and the auriculo-ventricular groove may be responsible for low voltage signals obtained in the epicardium that are not real pathologic scars. For that reason we firstly established normal criteria for the signals obtained in the epicardium of 8 patients without structural heart disease who underwent epicardial electroanatomical mapping during ablation of idiopathic VT. These reference values were then applied to the electroanatomical endo and epicardial mapping of 22 patients with NICM and VT suspected to be of epicardial origin. Detailed mapping showed the presence of substantial epicardial substrate with confluent areas of epicardial scar in 82% of patients compared with only 54% of patients showing confluent areas of scar in the endocardium. Moreover, the epicardial scar area was significantly larger in the epicardium when compared with endocardial scar areas. Epicardial scar areas were characterized not only by the presence of low voltage but also by the presence of wide, split and late potentials. In these patients , the ablation of the epicardial substrate was associated with a high success rate of 71%. The second article configuring this doctoral thesis describes the significance of a proper delimitation of the left phrenic nerve curse during epicardial VT ablation in patients with NICM. Most patients with NICM show confluent epicardial scar areas typically located in the left lateral wall, which is also the typical left phrenic nerve course. High output pacing with the ablation catheter can deliniate the phrenic nerve course in order to avoid the phrenic nerve palsy during radiofrequency application in these areas.

Introducción: La recaída de pacientes drogodependendientes es frecuente tras períodos de abstinencia. Es importante identificar factores relacionados con la recaída que puedan ser tratados, ya que la corrección de los mismos se podría relacionar con una mayor probabilidad de abstinencia a largo plazo. La prevalencia del insomnio, su importancia y su tratamiento han sido poco estudiados en la población adicta, a pesar de que les preocupa a los pacientes y afecta a su calidad de vida. Objetivos: Los objetivos del presente trabajo son: a) analizar los factores relacionados con la recaída a los 3 y 6 meses; b) estimar la prevalencia del insomnio y los factores relacionados con el mismo y c) analizar si la corrección del insomnio con un tratamiento farmacológico adecuado se relaciona con una menor probabilidad de recaída. Material y Métodos: Se incluyeron pacientes dependientes de sustancias que ingresaron en la unidad de desintoxicación hospitalaria del Hospital de Vall Hebron desde junio 2008 hasta mayo 2013. Se realizó seguimiento ambulatorio durante seis meses tras el alta. Se recogieron variables sociodemográficas, clínicas referidas al consumo, clínicas relacionadas con la comorbilidad médica y psiquiátricas y variables terapeúticas. Para el diagnóstico se utilizaron cuestionarios y entrevistas semiestructuradas (SCID-I y II y CAADID). Para estudiar el insomnio se utilizó la escala COS y la agenda de sueño nocturno. Para el primer y segundo objetivo se realizó un estudio de cohortes y prospectivo. Para el tercer objetivo se realizó un estudio cuasiexperimental en el que los pacientes con insomnio recibieron fármacos con función hipnótica (antidepresivos, antipsicóticos, antiepilépticos). Resultados: Se incluyeron 481 pacientes. El 48,4% recayeron a los 3 meses y el 66,7% a los 6 meses tras el ingreso de desintoxicación. El 84,3% presentó insomnio en el consumo activo de la sustancia y el 66,5% en las fases iniciales de la abstinencia. Los pacientes con insomnio tuvieron mayor probabilidad de recaída precoz, a los 3 meses tras el ingreso hospitalario, tanto durante el consumo activo (71,7% vs 61,3%, p=0,01) como en las fases iniciales de la abstinencia (71,7% vs 61,7%, p=0,02). Los pacientes con corrección del insomnio tras tratamiento farmacológico tuvieron una probabilidad de recaída significativamente menor que aquellos con insomnio no corregido (62% vs 75%, p=0,04), igualando el porcentaje de recaída de los pacientes sin insomnio. Conclusiones: La recaída en el consumo de sustancias es frecuente. El insomnio en pacientes adictos se relaciona con la probabilidad de recaída a corto plazo y la corrección del insomnio con un tratamiento eficaz, se relaciona con una mejor evolución de la adicción. / Introduction: Addict patients relapsed frequently after periods of abstinence. It is important to identify factors for relapse to be treated, since the correction of the same could be related to an increased likelihood of long-term abstinence. The prevalence of insomnia, its important and its treatment have not been studied extensively in the addicted population, although they care to patients and affect their quality of life. Objectives: The objectives of this work are: a) to evaluate factors associated with relapse at 3 and 6 months; b) estimate the prevalence of insomnia and related factors; c) consider whether the correction of insomnia with appropriate drug therapy is associated to a lower probability of relapse. Material and Methods: Substance dependent patients admitted to the inpatient detoxification unit Vall Hebron Hospital from June 2008 to May 2013 were included. Outpatient follow was carried out for six months after discharge. Sociodemographic, clinical factors referred to consumption, clinical related to medical clinics and psychiatric comorbidity and therapeutic variables were collected. To diagnostic questionnaires and semi-structured interviews (SCID-I and II and CAADID) were used. To study the insomnia, COS scale was used and the schedule of nighttime sleep. For the first and second targets a prospective cohort study was performed. For the third objective, a quasi-experimental study in which patients received drugs with hypnotic insomnia function (antidepressants, antipsychotics, antiepileptics) was performed. Results: 481 patients were included. 48.4% relapsed at 3 months and 66.7% at 6 months after admission for detoxification. 84.3% had insomnia in the active substance use and 66.5% in the initial phases of abstinence. Patients with insomnia were more likely to relapse early, at 3 months after hospital admission, both during active use (71.7% vs 61.3%, p = 0.01) and during the initial phases of abstinence (71.7% vs 61.7%, p = 0.02). Patients with insomnia correction after pharmacological treatment had a significantly lower probability of relapse than those with uncorrected insomnia (62% vs 75%, p = 0.04), equaling the relapse rate of patients without insomnia. Conclusions: The relapse into substance use is common. Insomnia addicted patients is related to the probability of relapse in the short term and the correction of insomnia with effective treatment, is associated with better outcomes of addiction.

Los ovarios de cabras prepúberes proporcionan una población de ovocitos de pequeño diámetro con una menor competencia para el desarrollo hasta blastocisto después de la maduración, fecundación y posterior cultivo in vitro (MIV, FIV y CIV). Las condiciones del cultivo in vitro aportan los requerimientos necesarios a los ovocitos e influyen sobre su posterior desarrollo embrionario. En esta tesis hemos llevado a cabo dos estudios para evaluar los efectos de la adición de diferentes suplementos a los medios de MIV y CIV sobre el desarrollo embrionario y la calidad de los blastocistos obtenidos a partir de ovocitos de cabras prepúberes. En ovocitos de hembras prepúberes, la adición de sustancias, incluyendo las hormonas gonadotrópicas, factores de crecimiento, fuentes de proteínas y antioxidantes, como son el complejo insulina-transferrina-selenio (ITS) y el L-ácido ascórbico (AA), han demostrado producir una mejora en la maduración citoplasmática de los ovocitos y su subsiguiente desarrollo embrionario in vitro. El objetivo del primer estudio fue evaluar los efectos de la adición de AA, ITS y un bajo nivel hormonal en el medio de MIV sobre el desarrollo embrionario y la calidad de los blastocistos obtenidos. En concreto, hemos utilizado 4 medios maduración: Medio Tradicional (MT), Medio de Crecimiento (MC): MT + ITS + AA + bajo nivel hormonal, Medio Tradicional modificado (MTm): MT + bajo nivel hormonal y Medio de Crecimiento modificado (MCm): MT + ITS + AA + nivel hormonal normal. Los complejos–ovocito-cúmulus (COCs) se clasificaron en dos grupos según el diámetro ovocitario: pequeños (<125μm) y grandes (≥125μm). Los ovocitos ≥125μm fueron madurados en MT mientras que los ovocitos <125μm fueron madurados en combinaciones de MT, MC, MTm y MCm. Después de la MIV, los ovocitos fueron fecundados in vitro y posteriormente los embriones fueron CIV durante 8 días. En este estudio se observó que el desarrollo embrionario de los ovocitos <125 μm no mejoró en las diferentes combinaciones de medios de MIV estudiadas (MT, MC, MTm y MCm). El mayor desarrollo hasta blastocisto se obtuvo en el grupo de embriones procedentes de ovocitos ≥125μm. Sin embargo, cuando los ovocitos de menor diámetro se maduraron en MC, se observó una mejoría significativa en la calidad de los blastocistos obtenidos, optimizando la supervivencia de los embriones tras la descongelación comparado con el MT (53.3% vs 30.8%, respectivamente; P<0.05). En el segundo estudio se analizó el efecto de la suplementación de los medios de MIV y CIV con activina-A sobre el desarrollo embrionario. La activina-A es un miembro de la superfamilia del factor de crecimiento transformante β (TGF-β) y cumple un papel importante en la proliferación y diferenciación celular. Con el fin de determinar el efecto de la activina-A sobre los ovocitos de cabras prepúberes, se realizaron 2 experimentos, analizando la maduración nuclear de los ovocitos, su posterior desarrollo embrionario y calidad de los blastocistos obtenidos. En el primer experimento se estudió la suplementación del medio de MIV con varias concentraciones de activina-A (0, 10 y 100 ng/mL) y en el segundo experimento se evaluó la adición de 10 ng/mL de activina-A a los medios de MIV y CIV. Los resultados de este estudio demostraron que la suplementación del medio de MIV con diferentes concentraciones de activina-A proporciona similares porcentajes de maduración nuclear y de blastocistos comparado con la MIV sin activina-A. Además, la adición de 10 ng/mL de activina-A durante el CIV aumentó significativamente las tasas de desarrollo hasta blastocisto en comparación con el grupo control (19.5 ± 2.21% vs. 13.1 ± 2.37%, respectivamente; P<0.05). Sin embargo, no se observó una mejora en la calidad de los blastocistos cuando se añadió activina-A en el medio de MIV (evaluada por la tinción de Hoechst 33342) y/o en el de CIV (evaluado por la tinción diferencial). En conclusión, la maduracíon in vitro de los ovocitos de cabras prépuberes de diámetro <125 μm en medio de crecimiento sería una alternativa útil para mejorar la calidad de los blastocistos producidos in vitro, mientras que la presencia de activina-A durante el cultivo in vitro incrementa el porcentaje de embriones desarrollados hasta el estadío de blastocisto. / The prepubertal goat ovary shows a large number of small oocytes with a compromised competence to develop up to blastocyst stage following IVM, IVF and IVC. Culture conditions used to support in vitro embryo production appears to be an important factor to suit the requirements of these oocytes and to increase the blastocyst yield. In the present thesis work, we have carried out two studies to evaluate the effects of addition of different supplements to in vitro maturation and culture media on embryo development and the quality of resultant blastocyst in prepubertal goat oocytes. In oocytes from prepubertal females, different types and concentrations of substances including gonadotrophic hormones, growth factors, protein sources and antioxidants, such as insulin-transferrin-selenium (ITS) and L-ascorbic acid (AA), have been shown to improve oocyte cytoplasmic maturation and embryo development. The aim of the first study was to assess the effects of adding low level of hormones and/or ITS plus AA to IVM medium through the developmental competence and embryo quality of small oocytes from prepubertal goats. Specifically, we tested four maturation media: conventional IVM medium (CM), CM+ITS+AA and low level of hormones (named as Growth Medium; GM), CM with low level of hormones (modified CM; mCM) and CM+ITS+AA and normal level of hormones (modified GM; mGM). Cumulus-Oocyte Complexes (COCs) were classified into two categories according to oocyte diameter: small (<125 μm) and large (≥125 μm) oocytes. Large oocytes were matured in CM and small oocytes were matured in different combination of CM, GM, mCM or mGM. After IVM, oocytes were fertilized and after 24h presumptive zygotes were cultured for 8 days. Results of this study showed that using different combinations of CM, GM, mCM, and mGM for IVM of prepubertal goat small oocytes did not have a beneficial effect on the percentage of blastocysts. The high blastocyst rate was only related to oocyte diameter. However, the culture of small oocytes in GM improved the quality of blastocysts and enhanced their survival post-warming compared to CM (53.3% vs 30.8%, respectively; P<0.05). The second study examined the effect of activin-A during IVM and embryo culture on the blastocyst rate of prepubertal goat oocytes. Activin is a member of the transforming growth factor β superfamily that plays a functional role in the process of cellular proliferation and differentiation. In experiment 1, with a view to search for optimal concentration of recombinant human activin-A during IVM, three concentrations (0, 10 and 100 ng/mL) were tested on oocytes meiotic maturation and subsequent in vitro embryo development. The experiment 2 was performed to evaluate the effect of adding 10 ng/mL activin-A at the IVM and/or IVC media on embryo development and blastocyst quality. Results of this study demonstrated that the addition of activin-A to IVM yielded similar percentages of maturation and blastocyst. Moreover, the addition of 10 ng/mL of activin-A throughout the whole embryo culture significantly increased rates of development to the blastocyst stage as compared with the control group (19.5 ± 2.21% v. 13.1 ± 2.37%, respectively; P<0.05). Blastocyst quality was not improved in the presence of activin-A neither during IVM evaluated after Hoechst 33342 staining, nor during IVM and/ or IVC evaluated by differential staining. In conclusion, IVM of prepubertal goat small oocytes in GM would be useful to improve the intrinsic quality of blastocysts produced in vitro and the presence of activin-A during IVC enhances embryo development of prepubertal goat oocytes.

En el tracto gastrointestinal, los estímulos de origen luminal se han implicado en la patofisiología del síndrome del intestino irritable (IBS). Aunque los mecanismos por los cuales contribuyen al inicio/mantenimiento de la sintomatología permanecen poco definidos, se ha propuesto la implicación de un circuito neuroinmune dependiente de mastocitos (MCs) y factores neurotróficos (NTFs). Este trabajo profundiza en la capacidad de los estímulos luminales, incluyendo factores relacionados con la microbiota comensal, las infecciones intestinales y los antígenos alimentarios, para producir alteraciones de tipo IBS en el colon de la rata, con especial énfasis en la implicación de los NTFs. Con este propósito, se han utilizado dos modelos de disfunción intestinal dependientes de mastocitos de mucosa (MMCs): la exposición oral a ovoalbúmina (OVA) y la infección por Trichinella spiralis. Tanto la exposición oral a OVA durante 6 semanas como la infección por T. spiralis activaron los MMCs del colon, si bien el reclutamiento celular sólo tuvo lugar durante la infección. La exposición a OVA durante 6 semanas alteró la contractilidad colónica, tanto in vivo como in vitro, un efecto que no se observó en tratamientos cortos (1 semana).Sin embargo, la exposición durante una semana a OVA combinada con un estado de disbiosis, inducido por el tratamiento con lipopolisacáridos bacterianos, produjo alteraciones motoras similares, sugiriendo una interacción facilitadora entre la microbiota y los antígenos alimentarios. El tratamiento con K252a, un antagonista de los receptores tropomiosina-receptor-quinasa, disminuyó la motilidad espontánea del colon y previno parte de las alteraciones motoras asociadas a OVA. Estos resultados apuntan a que, en la rata, el eje neurotrofinas-receptores Trk participa en el mantenimiento de la contractilidad basal del colon y en la disfunción contráctil asociada a OVA. En presencia de un estímulo luminal de origen infeccioso (T. spiralis), se observaron cambios morfológicos y en el contenido de NTFs en las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal (DRGs) de los segmentos espinales toracolumbares, indicando una remodelación difusa de las vías aferentes entéricas. Los animales infectados presentaban, además, alteraciones en la respuesta a la estimulación aferente (disminución de TRPV1 en neuronas de los DRGs), sugiriendo cambios persistentes en la sensibilidad. Estas alteraciones coincidieron con cambios temporales (fases tempranas vs. tardías) y regionales (yeyuno vs. colon) en la expresión de NTFs. En el yeyuno, se observó un incremento temprano en la expresión de factor de crecimiento nervioso (NGF), de NTF derivado de la línea celular glial y de artemina. Por el contrario, en el colon se observó un descenso general en la expresión de NTFs entre los días 6-14 post-infección. Estas diferencias regionales podrían estar relacionadas con el grado de inflamación local ya que el colon, comparado con el yeyuno, mostró una respuesta inflamatoria atenuada. En el colon, se detectó la presencia de NGF en el epitelio y en el sistema nervioso entérico pero no en los MMCs. Sin embargo, la expresión de receptores TrkA sí se localizó en MMCs. Además, el tratamiento con K252a tendió a aumentar los niveles de la proteasa mastocitaria de rata de tipo II, sugiriendo que los receptores TrkA mastocitarios son funcionales. Por tanto, los MMCs podrían representar una diana para el NGF. Este trabajo demuestra que el eje estímulos luminales-MMCs-NTFs está implicado en las alteraciones funcionales colónicas observadas en modelos de IBS en la rata relacionados con antígenos alimentarios y procesos infecciosos. Las vías dependientes de NTFs podrían desempeñar un papel clave en el inicio/mantenimiento de la sintomatología del IBS, al menos en aquellos pacientes cuya enfermedad está relacionada con factores dietéticos o infecciosos. Los NTFs representan una diana terapéutica para el tratamiento de los desórdenes gastrointestinales caracterizados por alteraciones sensoriales y motoras. / In the gastrointestinal tract, luminal-derived stimuli have been implicated in the pathophysiology of irritable bowel syndrome (IBS). Although the pathways through which luminal factors contribute to the onset/maintenance of IBS-like symptoms remain unclear, a role for a neuroimmune circuitry implicating mast cells (MCs) and neurotrophic factors (NTFs) has been suggested. This work aims to characterize the ability of luminal-derived stimuli, including gut commensal microbiota (GCM), intestinal infections and food antigens, to trigger IBS-like alterations in the colon of the rat, with special emphasis on the potential role of NTFs. For this, we used two accepted models of mucosal MC (MMC)-dependent intestinal dysfunction in rats: chronic exposure to oral ovalbumin (OVA) and infection with Trichinella spiralis. Both, exposure to oral OVA for a 6-week period and infection with T. spiralis activated MMCs of the colon, although cell recruitment was only observed during T. spiralis infection. A 6-week, but not 1-week, exposure to oral OVA resulted in a colonic contractile dysfunction, observed both in vivo and in vitro. Nevertheless, short (1-week) OVA exposure led to similar colonic motor alterations when combined with a dysbiotic-like state (treatment with bacterial lipopolysaccharides), thereby indicating a facilitatory interaction between microbiota and food-derived antigens. Treatment with K252a, an antagonist of tropomyosin-receptor-kinase (Trk) receptors, decreased spontaneous colonic motility and prevented part of the motor alterations associated to OVA exposure, thus suggesting that the neurotrophins-Trk receptors axis participates in the maintenance of basal contractility in the rat colon and in the contractile dysfunction associated to exposure to oral OVA. In the presence of an infectious-related luminal-derived stimulus (T. spiralis infection), changes in thoracolumbar dorsal root ganglia (DRG) neurons’ morphology and NTFs content was observed, pointing to an extended afferent remodeling through the gastrointestinal tract. Moreover, in infected animals, altered responses of DRGs (down-regulation of TRPV1 receptors) after colonic afferent stimulation with capsaicin indicated a persistent change in afferent sensitivity. Alterations in afferent functionality during T. spiralis infection coincided with time- (early vs. late phases) and site-specific (jejunum vs. colon) changes in NTFs expression. Within the jejunum, an early increase in nerve growth factor (NGF), glial cell line-derived NTF and artemin levels was observed. In the colon, however, a general down-regulation of NTFs was observed between days 6-14 post-infection. These regional differences might be related to the local degree of inflammation; since, compared to the jejunum, the colon showed an attenuated inflammatory response. Within the colon, NGF was located in the epithelium and the enteric nervous system, but not in MMCs. Nevertheless, MMCs expressed TrkA and treatment with K252a tended to increase the levels of rat mast cell protease II, thus indicating that colonic MMCs are a target for NGF. In summary, this work shows that the axis luminal-derived stimuli-MMCs-NTFs is implicated in the colonic functional alterations observed in food antigen- and infection-related models of IBS in rats. These results highlight a potentially important role for NTF-related pathways in the onset/maintenance of the symptomatology in, at least, a subset of IBS patients in which the disease is related to luminal dietary- or infectious-related factors. NTFs represent a therapeutic target for the treatment of gastrointestinal disorders characterized by altered colonic sensitivity and dysmotility.

La Anorexia Nerviosa (AN) es el trastorno de la conducta alimentaria que más se ha estudiado a nivel neuropsicológico, aunque la mayoría de estudios sobre las alteraciones cognitivas en la AN se han llevado a cabo en población adulta. Su investigación es mucho más escasa en población adolescente, edad en la que habitualmente tiene lugar el inicio del trastorno y que conlleva importantes repercusiones en el desarrollo personal, académico/laboral y social del individuo. En el presente trabajo se estudió el funcionamiento cognitivo de adolescentes (de 11 a 18 años) diagnosticados de AN con una corta duración del trastorno y en un momento agudo de la enfermedad, así como su evolución tras 6 meses de tratamiento y recuperación ponderal en comparación con un grupo control del mismo sexo, edad y nivel de estudios. Los resultados obtenidos fueron que el perfil neuropsicológico de los pacientes con AN en infrapeso presentaba un mayor enlentecimiento en el procesamiento de la información visual compleja. Aunque cuando analizamos los perfiles cognitivos observamos que no es igual en todos ellos, presentándose únicamente en un 30% de la muestra un perfil cognitivo deficitario. Las dificultades que presentan se encuentran en la memoria visual, velocidad psicomotora y curva de aprendizaje verbal. Este subgrupo se caracteriza además por presentar un Índice de Masa Corporal (IMC) más bajo y elevada presencia de ansiedad rasgo. En el estudio longitudinal una vez recuperado el peso se encontró que los pacientes mejoraro su perfil neuropsicológico general. Sin embargo, cuando comparamos aquellas pacientes que han recuperado el ciclo menstrual, con aquellas que todavía sufren amenorrea y el grupo control, observamos que las pacientes que aún no han reestablecido el ciclo menstrual presentan dificultades cognitivas en la memoria visual, en las habilidades visuoconstructivas, débil coherencia central y menor resistencia a la interferencia. Las pacientes con AN que han recuperado el ciclo menstrual no diferían en su funcionamiento cognitivo con respecto a los controles. En conclusión, los resultados nos sugieren que no hay importantes dificultades en el funcionamiento general cognitivo de todos los adolescentes con AN. Las alteraciones más significativas en el rendimiento neurocognitivo se encuentran cuando se relacionan con alguna variable clínica o biológica. Variables clínicas, como el IMC muy bajo o la amenorrea, asociadas a un peor funcionamiento cognitivo, podrían estar relacionadas con un peor curso y pronóstico de la enfermedad. Conocer el funcionamiento cognitivo de los adolescentes con AN nos permitirá conocer mejor el funcionamiento global de la enfermedad y desarrollar mejores intervenciones terapéuticas. / Anorexia Nervosa (AN) is the eating disorder that has been most studied at neuropsychological performance, although most studies on the cognitive impairment in AN have been conducted in the adult population. It has been less studied in adolescent subjects, age in which usually takes place the beginning of a disorder and that entails significant impact on the personal, academic and social development of the individual. In this work it was studied the cognitive performance of adolescents (aged 11 to 18) diagnosed with AN with a short duration of the disorder and acute moment of disease, as well as its evolution after 6 months of treatment and weight recovery when compared to a control group of same sex, age and educational level. The obtained results were that the neuropsychological profile of underweight patients with AN were slower in the processing of complex visual information. Although when we look at cognitive profiles we observe is not equal in all of them, appearing an impaired cognitive performance only at 30% of the sample. The inefficiencies that they present are visual memory, verbal learning curve and psychomotor speed. This subgroup is also characterized by a lower Body Mass Index (BMI) and presence of a high anxiety trait. In the longitudinal study when AN recovered weight, it was found that patients normalized general neuropsychological performance profile. However, when we compared those patients who have recovered the menstrual cycle, with those who still suffer from amenorrhea and with the control group, we observed that patients who have not yet re-established the menstrual cycle have cognitive inefficiencies in visual memory visual-constructive abilities, weak central coherence and lower resistance to interference. AN patients that have recovered the menstrual cycle do not differ in their cognitive performance with respect to the controls. In conclusion, the results suggest that there are not important difficulties in general cognitive performance of all adolescents with AN. The most significant inefficiencies in the neurocognitive performance are when they are related to some clinical or biological variable. Clinical variables, such as very low BMI or amenorrhea, associated with poorer cognitive functioning, could be related to a worse course and prognosis of the disease. To know the cognitive functioning of adolescents with AN will allow us to better understand the overall functioning of the disease and to develop better therapeutic interventions.