En estudios anteriores se ha observado que algunas hidroquinonas, que poseen un núcleo naftaleno con la característica de tener el grupo hidroxilo conjugado con un sustituyente carbonilo, presentan actividad antitumoral. En este trabajo se muestran los efectos de una serie de hidroquinonas triciclicas y tetracíclicas relacionadas estructuralmente. Los resultados sobre la viabilidad celular se obtuvieron a través de técnicas colorimétricas con MTT en las células tumorales : de adenocarcinoma mamario de ratón TA3 y su variante multirresistente TA3-MTXR además de leucémicas de linfoblasto agudo CCRF-CEM y su variante resistente CEM/C2. También se realizaron ensayos en las células normales VERO. Complementariamente, se realizaron mediciones polarográficas para establecer la capacidad inhibitoria de los compuestos sobre la respiración celular de las células tumorales TA3 y TA3-MTX-R. La mayor potencia la mostró una de las hidroquinonas tricíclicas, DA7P1, obteniendo con ella inhibiciones a concentraciones del orden µM.

Les biomarqueurs sanguins peuvent être utilisés pour définir le pronostic des patients ou permettre de déterminer les altérations moléculaires des cancers, et peut-être pouvoir guider les traitements de thérapies ciblées.Les cellules tumorales circulantes sont le reflet de la cascade métastatique et de la progression tumorale. La détection et la caractérisation des CTC est un domaine clé de la recherche dans le cancer. Cependant, il n’existe pas de méthode standard pour la détection des CTC, et le premier objectif de notre étude a été de comparer deux systèmes de détection des CTC basé sur l’expression de l’antigène EpCAM (CellSearch), ou la taille des cellules (ISET). Nos résultats montrent qu’il existe une bonne corrélation pour la détection des CTC dans les cancers du sein ou de la prostate, mais pas dans les cancers bronchiques. Ces résultats suggèrent qu’il est nécessaire de développer d’autres techniques de détection des CTC pour l’énumération et la caractérisation pour permettre une médecine de précision.A ce jour il n’existe aucun marqueur validé pour prédire l’efficacité des antiangiogéniques. Les CEC et CEP sont des marqueurs prometteurs. Dans notre étude, nous avons fait l’hypothèse que les CEC et les CEP pouvaient être pronostic de la survie des patients inclus dans les études de phases précoces. Nos résultats montrent qu’un taux élevé de CEP est associé à un mauvais pronostic, et que les CEP pourraient permettre de mieux sélectionner les patients. En conclusion, les marqueurs sanguins comme les CTC, les CEC ou les CEP peuvent être utilisés comme des facteurs pronostiques ou permettre une caractérisation moléculaire, et être une partie intégrante des programmes de médecine de précision. / Non-inasive biomarkers detected in the blood could be use for risk) stratification or molecular classification in advanced cancer patients, and could be a guide for molecular targeted therapies. Circulating tumor cells reflect the metastatic cascade and the cancer progression. The detection and molecular characterization of circulating tumor cells (CTCs) are a key area of translational cancer research. However, there is no universal method to detect CTC, and the primary objective of our study was to compare CTC detection systems based on the expression of the EpCAM antigen (CellSearch assay) or on cell size (ISET assay). Our results showed concordant results in CTC detection in breast and prosatet cancer patients, but not in lung cancer patients. These results suggest that we need to develop other CTC-detection techniques CTC for enumeration and characterization in order to to contribute to guiding specific targeted.To date, no biomarker has been validated for the prediction of efficacy of antiangiogenic agents in patients with advanced cancer. CEC and CEP counts have recently emerged as a potential candidate. In our study, we hypothesised that CEC and CEP are prognostic in patients enrolled in phase I. Our results showed that High CEP levels are associated with poor prognostics and could provide a new tool for patient selection in early anticancer drug trials.In conclusion, non invasive biomarkers such as CTC or CEC, CEP detectable in the blood could be used in the clinic as prognostic factors or surrogates for traditional tumor biopsies, and be a major component of precision medicine.

Les biomarqueurs sanguins peuvent être utilisés pour définir le pronostic des patients ou permettre de déterminer les altérations moléculaires des cancers, et peut-être pouvoir guider les traitements de thérapies ciblées.Les cellules tumorales circulantes sont le reflet de la cascade métastatique et de la progression tumorale. La détection et la caractérisation des CTC est un domaine clé de la recherche dans le cancer. Cependant, il n'existe pas de méthode standard pour la détection des CTC, et le premier objectif de notre étude a été de comparer deux systèmes de détection des CTC basé sur l'expression de l'antigène EpCAM (CellSearch), ou la taille des cellules (ISET). Nos résultats montrent qu'il existe une bonne corrélation pour la détection des CTC dans les cancers du sein ou de la prostate, mais pas dans les cancers bronchiques. Ces résultats suggèrent qu'il est nécessaire de développer d'autres techniques de détection des CTC pour l'énumération et la caractérisation pour permettre une médecine de précision.A ce jour il n'existe aucun marqueur validé pour prédire l'efficacité des antiangiogéniques. Les CEC et CEP sont des marqueurs prometteurs. Dans notre étude, nous avons fait l'hypothèse que les CEC et les CEP pouvaient être pronostic de la survie des patients inclus dans les études de phases précoces. Nos résultats montrent qu'un taux élevé de CEP est associé à un mauvais pronostic, et que les CEP pourraient permettre de mieux sélectionner les patients. En conclusion, les marqueurs sanguins comme les CTC, les CEC ou les CEP peuvent être utilisés comme des facteurs pronostiques ou permettre une caractérisation moléculaire, et être une partie intégrante des programmes de médecine de précision.

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Este trabalho descreve a ocorrência da doença meningocócica na região de abrangência da Divisão Regional de Saúde de Sorocaba-SP, no período de 1999 a 2008. Fundamentado em dados fornecidos pelo Instituto Adolfo Lutz e pelo Grupo de Vigilância Epidemiológica, a incidência e a letalidade foram calculadas, para toda a população e por faixa etária. Os valores obtidos foram comparados com os dados do Estado de São Paulo e do Brasil. Além disso, foram obtidas as distribuições de ocorrência por manifestação clínica e de critérios diagnósticos utilizados, permitindo a análise da situação epidemiológica da doença meningocócica, na região em estudo. Ao verificar os resultados relativos aos sorogrupos, sorotipos e soross ubtipos identificados, foi possível estabelecer o fenótipo das cepas que, predominantemente, causam a doença na região. Em relação à incidência, conclui-se que, durante praticamente todo o período em estudo, é maior do que os valores endêmicos encontrados nos países desenvolvidos. A faixa etária mais atingida, tanto do ponto de vista da incidência como da letalidade é a de 0 a 4 anos, indicando a necessidade de incremento e continuidade dos programas de vacinação relativos a esse grupo populacional. Em relação às cepas circulantes, os fenótipos B:4,7:P1.19,15 e C:23:P1.14-6 predominam, fato coerente com os resultados obtidos para a Grande São Paulo e Baixada Santista / This work describes the meningococcical disease occurrence in the area related to the Health Regional Division of Sorocaba-SP, between 1999 and 2008. Based on data available at Adolfo Lutz Institute and Epidemiological Vigilance Group, the incidence and the lethality were calculated, for the whole population and for age groups. The obtained values were compared with the data related to São Paulo State and Brazil. Besides, the clinical manifestation and diagnosis criteria distributions were obtained, allowing the analysis of the meningococcical disease epidemiological situation in the studied region. Verifying the results related to the identified serogroups, serotypes and serosubtypes, it was possible to establish the phenotype of the strains that, primarily, cause the disease in the region. Related to the incidence, it can be concluded that, in almost all the study period, it is greater than the endemic values found for developed countries. The more affected age group, concerning either incidence or lethality, is the 0 to 4 years old, indicating the necessity of increment and continuity of the vaccination programs. Related to the circulating strains, the phenotypes B:4,7:P1.19,15 e C:23:P1.14-6 are the more frequent, coherently with the obtained results for the Great São Paulo and Baixada Santista

La formation de métastases est un processus comportant de multiples étapes, présentées par le paradigme actuel comme devant être franchies séquentiellement par une (des) cellule(s) possédant l'ensemble des capacités génétiques et phénotypiques requises par ce processus sélectif. Les déterminants génétiques responsables de l'acquisition du phénotype métastatique restent cependant incomplètement déterminés à ce jour. Une première approche, dans un modèle in vivo de cancer colo-rectal humain, démontre qu'il existe une coopération entre cellules tumorales métastatiques et non métastatiques. Nous rapportons l'existence d'une colonisation spécifique des métastases (établies par des cellules caractérisées par leur potentiel métastatique) par des cellules tumorales incapables de métastaser seules. Cette colonisation des métastases n'est pas due à l'existence d'embols tumoraux mixtes (qui seraient faits de cellules métastatiques et non métastatiques), ni à l'induction d'un switch métastatique pérenne au sein des cellules tumorales non métastatiques. Cette observation remet fortement en cause le modèle actuel selon lequel les métastases ne seraient formées que par un sous-clone précis de la tumeur primitive et introduit la notion nouvelle de coopération intercellulaire. Une deuxième approche conerne les cellules tumorales disséminées (DTC) dans la moelle hématopoiétique (micrométastases médullaires) dans une cohorte de plus de 800 patientes présentant un cancer du sein. L'existence des DTC, génétiquement hétérogènes et ne donnant pas obligatoirement lieu à une croissance tumorale secondaire, reste en effet inexpliquée par la théorie prévalente de la « sélection clonale ». En situation adjuvante (n=621), nous rapportons que les DTC ont un impact pronostique fort et indépendant sur la survie sans métastase et la survie globale, mais aussi sur la survie sans récidive loco-régionale. Une analyse complémentaire des récidives loco-régionales suggère que l'existence de DTC est associée à une dissémination ganglionnaire nécessitant un traitement par radiothérapie étendu aux aires ganglionnaires susclaviculaires et mammaires internes. En situation métastatique (n=138), nous montrons que les DTC n'ont plus d'impact pronostique, au contraire des cellules tumorales circulantes. Nous rapportons par ailleurs que l'existence de ces cellules disséminées (et potentiellement dormantes) sont associées à un temps jusqu'à la rechute métastatique plus long, suggérant l'existence d'un processus alternatif à la dissémination/dormance, potentiellement plus rapide. Nos travaux montrent donc les limites de la théorie de la sélection clonale et suggérent l'existence d'une coopération intercellulaire ainsi que de possibles voies alternatives de dissémination micrométastique. Les progrès futurs nécessiteront probablement l'analyse intégrée des différentes étapes du processus métastatique qui sont devenues récemment accessibles : tumeur primitive, cellules tumorales circulantes, DTC et macrométastases finales.

Se estudió la incidencia de déficits del sistema complemento en pacientes con enfermedad meningocócica, detectándose 4 pacientes con déficit completo en la actividad hemolítica mediada por el complemento (ensayo de CH50). Tres de ellos tenían un déficit completo del factor C8, dos de los cuales pertenecían a la misma familia, y el cuarto paciente presentaba un déficit parcial de C3, secundario a la presencia de un factor activador de la vía alterna del complemento, conocido con factor nefrítico, o C3-nef. En los casos con déficit de C8 se llevó a cabo un estudio familiar, detectándose otro individuo más con déficit de C( y nueve sujetos con déficit parcial (inviduos heterocigotos). Así mismo se analizaron los niveles de complejos inmunes circulantes, mediante dos tecnicas diferentes: la fijación a C1q y la unión a células Raji. Los resultados no muestran asociación entre los niveles de CIC y la severidad del cuadro clínico. / We analyzed the incidence of complement deficiencies in patients with acute meningocococcal disease. We detected four patients with recurrent meningococcal infections having a complete lack of serum haemolitical activity (CH50 assay). Three of then had a complete absence of CD8 in serum and the four patient had an aberrant activation of the alternative complement pathway due to the presence of C3-nef. Familial studies were done in the cases of C8 deficiencies, in which a fourth member was identified, together with nine individuals with a partial (heterocygotic) C8 deficiency. Finally we evaluated the levels of circulating immune complexes (CIC) by binding to C1q or to Raji cells. Our results showed a lack of association between the severity of the disease and the levels of CIC.

Thèse de doctorat : Pharmacologie moléculaire et cellulaire : Strasbourg 1 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. p. 197-221.

Orientador: Adriana Polachini Valle / Resumo: Introdução: O câncer de próstata (CP) é o mais incidente entre os homens em todas as regiões do Brasil. A detecção e caracterização de células tumorais circulantes (CTCs) tem sido apontada como uma alternativa para melhor compreensão da biologia dos tumores, incluindo câncer de próstata. Objetivo: Este estudo tem como objetivo avaliar a detecção de CTCs em pacientes com tumor de próstata localizado e metastático por teste rápido de filtração celular. Metodologia: Foram incluídos pacientes com diagnóstico anatomopatológico de câncer de próstata ou neoplasia intraepitelial prostática. Os dados demográficos, laudos anatomopatológicos e de Cintilografia Óssea e valores do antígeno prostático especifico ( PSA) foram obtidos pelo estudo dos prontuários médicos dos pacientes. Os pacientes foram classificados como portadores de tumor metastático quando apresentavam evidência de imagem metastática pela Cintilografia Óssea. As CTS foram isoladas por teste rápido de filtração celular com posterior imunocitoquímica utilizando-se anticorpos monoclonais anti-PSA para caracterização câncer de próstata específica das células. Resultados: As CTCs foram detectadas em 9 dos 21 pacientes (43%) com positividade de 60% no grupo metastático e 36% no grupo de tumor localizado. Não foram observadas associações entre os valores de PSA e tratamento instituído com a detecção de CTCS. Discussão: A positividade das CTCs no presente estudo mostrou-se semelhante aos dados da literatura, embora possam ser ci... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Introduction: Prostate cancer (PC) is the most frequent among men in all regions of Brazil. The detection and characterization of circulating tumor cells (CTCs) has been pointed out as an alternative for a better understanding of the biology of tumors, including prostate cancer. Objective: This study aims to evaluate the detection of CTCs in patients with localized and metastatic prostate tumor by rapid cell filtration test. Methodology: Patients with anatomopathological diagnosis of prostate cancer or prostatic intraepithelial neoplasia were included. Demographic data, anatomopathological and bone scintigraphy reports and prostate specific antigen (PSA) values were obtained by the study of patients' medical records. Patients were classified as having metastatic tumor when they presented evidence of metastatic image by Bone Scintigraphy. The CTS were isolated by rapid cell filtration test with subsequent immunocytochemistry using anti-PSA monoclonal antibodies for cell-specific prostate cancer characterization. Results: CTCs were detected in 9 of the 21 patients (43%) with 60% positivity in the metastatic group and 36% in the localized tumor group. No associations were observed between PSA values and treatment established with CTCS detection. Discussion: The positivity of the CTCs in the present study was similar to the data in the literature, although some limitations of the study may be cited, such as a small number of patients included, difficulties encountered by research... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Submitted by ANA KARLA PEREIRA RODRIGUES (anakarla_@hotmail.com) on 2017-08-30T14:02:41Z No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 1530287 bytes, checksum: bd20f7e7a563f1aa0ad40d276bc400f9 (MD5) / Approved for entry into archive by Viviane Lima da Cunha (viviane@biblioteca.ufpb.br) on 2017-08-30T14:19:18Z (GMT) No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 1530287 bytes, checksum: bd20f7e7a563f1aa0ad40d276bc400f9 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-08-30T14:19:18Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 1530287 bytes, checksum: bd20f7e7a563f1aa0ad40d276bc400f9 (MD5) Previous issue date: 2015-07-10 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / In this work we discuss the procedures for solving polynomials equations of degree n 4; n 2 N via circulant matrices, highlighting a new perspective to obtain the Cardano- Tartaglia formulae. This brings up a new look on connected subjects, including the elimination of the term of degree (n􀀀1) and the characterization of real polynomials with all real roots. The method is based on searching a circulant matrix whose characteristic polynomial is identical to the one with the same roots we desire to nd. This approach provides us a simple and uni ed method for all equations through degree four. / Neste trabalho abordamos via matrizes circulantes a resolução de equações polinomiais de grau n 4; n 2 N , destacando uma nova perspectiva para obtenção das fórmulas de Cardano-Tartaglia. Além disso, ele oportuniza uma nova maneira de olhar para questões conexas, incluindo a eliminação do termo de grau (n 􀀀 1) e a caracterização de equações reais com todas as raízes reais. O método é baseado na busca de uma matriz circulante cujo polinômio característico seja idêntico ao das raízes que queremos encontrar. Essa metodologia nos fornece um método simples e uni cado para todas equações até quarto grau.