Introduction: La circulation extracorporelle (CEC) peut entraîner une dysfonction endothéliale pulmonaire et l’hypertension pulmonaire. Le SN50 agit au niveau de la signalisation cellulaire pour prévenir ces réactions à la CEC et pourrait renverser la dysfonction endothéliale pulmonaire post-CEC sans effets néfastes sur l’hémodynamie. Méthodes: Quatre groups de porcs ont reçu un parmi quatre traîtements avant de subir 90 minutes de CEC et 60 minutes de reperfusion: (1) milrinone nébulisé; (2) sildenafil nébulisé; (3) placebo nébulisé; et (4) SN-50 intraveineux. Un monitoring hémodynamique invasif a été utilisé. La réactivité vasculaire des artères pulmonaires de deuxième ordre a été évaluée face à l’acétylcholine et la bradykinine. Résultats: Le sildénafil produit une augmentation significative de la pression de l’artère pulmonaire (PAP) moyenne à 60 minutes de reperfusion par rapport au début de la chirurgie. Les relaxations dépendantes de l’endothélium face à la bradykinine étaient meilleurs dans les groupes milrinone et SN-50 et surtout dans le groupe sildénafil par rapport au groupe placébo. Le SN-50 produisait de moins bonnes relaxations dépendantes de l’endothélium face à l’acétylcholine que les autres traitements incluant placébo. Conclusion: Le sildénafil prévient mieux la dysfonction endothéliale pulmonaire que les autres traitements. Les bénéfices du SN-50 sont possiblement sous-estimés vu que la dose n’a pas pu être ajustée à la durée de CEC. Le sildenafil inhalé mérite une étude plus importante chez l’humain et le SN-50 dans un model de CEC animal. / Background: Cardiopulmonary bypass (CPB) can lead to pulmonary endothelial dysfunction and consequent pulmonary hypertension. The novel agent SN-50 acts at the level of the transduction pathway to prevent these responses and may limit or reverse post-CPB pulmonary endothelial dysfunction and pulmonary hypertension without the untoward effects on hemodynamics seen with other known therapies. Methods: Four groups of Landrace-Yorkshire swine that received one of four treatments before undergoing 90 minutes of normothermic CPB and 60 minutes of reperfusion were compared: (1) Nebulized milrinone; (2) nebulized sildenafil; (3) placebo consisting of nebulized NaCl solution; and (4) intravenous SN-50. Invasive hemodynamic monitoring was used throughout all experiments. Vascular reactivity of second-degree pulmonary arteries was evaluated in response to acetylcholine and bradykinin. Results: Sildenafil produced a significant increase in mean pulmonary artery pressure (PAP) at 60 minutes after CPB compared to baseline. Both the sildenafil and milrinone groups had increased mean PAP/MAP ratio at 60 minutes after CPB compared to baseline, however this ratio was not different between the groups. Endothelial-dependent relaxations to bradykinin were improved in the SN-50 and milrinone groups and especially the sildenafil group as compared to placebo. SN-50 produced worse endothelium-dependent relaxations in response to acetylcholine compared to the other groups including placebo. Conclusion: Sildenafil better prevented pulmonary endothelial dysfunction than all other treatments. The improvements seen with SN-50 may be suboptimal as dose could not be titrated to length of CPB. Inhaled sildenafil and SN-50 both merit further study in human trials and animal models, respectively.

La circulation extracorporelle (CEC) déclenche une réaction inflammatoire systémique, un dommage d’ischémie-reperfusion (I-R) et une dysfonction de l’endothélium dans la circulation pulmonaire. L’hypertension pulmonaire (HTP) est la conséquence de cette cascade de réactions. Cette HTP augmente le travail du ventricule droit et peut causer sa dysfonction, un sevrage difficile de la CEC et une augmentation des besoins de vasopresseurs après la chirurgie cardiaque. L’administration de milrinone et d’époprosténol inhalés a démontré une réduction de la dysfonction endothéliale dans l’artère pulmonaire. Le but de ce travail est d’évaluer différents types de nébulisateur pour l’administration de la milrinone et d’évaluer l’effet du traitement préventif de la combinaison de milrinone et époprosténol inhalés sur les résultats postopératoires en chirurgie cardiaque. Deux études ont été conduites. Dans la première, trois groupes de porcelets ont été comparés : (1) groupe milrinone avec nébulisateur ultrasonique ; CEC et reperfusion précédées par 2,5 mg de milrinone inhalée, (2) goupe milrinone avec nébulisateur à simple jet ; CEC et reperfusion précédées par 2,5 mg de milrinone inhalée et (3) groupe contrôle ; CEC et reperfusion sans traitement. Durant la procédure, les paramètres hémodynamiques, biochimiques et hématologiques ont été mesurés. Après sacrifice, la relaxation endothélium dépendante de l’artère pulmonaire à l’acétylcholine et à la bradykinine a été étudiée en chambres d’organe. Nous avons noté une amélioration de la relaxation de l’endothélium à la bradykinine et à l’acétylcholine dans le groupe avec inhalation de milrinone avec le nébulisateur ultrasonique. Dans la deuxième étude, une analyse rétrospective de 60 patients à haut risque chirurgical atteints d’HTP et opérés à l’Institut de Cardiologie de Montréal à été effectuée. Deux groupes ont été comparés : (1) 40 patients ayant reçu la combinaison de milrinone et d’époprosténol inhalés avant la CEC (groupe traitement) et (2) 20 patients avec des caractéristiques préopératoires n’ayant reçu aucun traitement inhalé avant la CEC (groupe contrôle). Nous avons observé que les besoins en support pharmacologique vasoactif était réduit à 12 heures et à 24 heures postopératoires dans le groupe traitement. L’utilisation de la nébulisation ultrasonique a un impact favorable sur l’endothélium de l’artère pulmonaire après la CEC lorsque comparée à la nébulisation standard à simple jet. Le traitement préventif des patients atteints d’HTP avec la combinaison de milrinone et d’époprosténol inhalés avant la CEC est associé avec une diminution importante des besoins de support vasoactif aux soins intensifs dans les 24 premières heures après la chirurgie. / Cardiopulmonary bypass (CPB) triggers a systemic inflammatory response, an ischemia-reperfusion (I-R) injury and endothelial dysfunction in the pulmonary circulation. Pulmonary hypertension (PH) is a consequence of this insult. The latter increases right ventricle work and may cause difficult separation from cardiopulmonary bypass (CPB) and increased vasoactive requirements after cardiac surgery. Administration of inhaled milrinone or epoprostenol has been shown to reduce endothelial dysfunction in the pulmonary artery. The aim of this work is to evaluate different nebulisators for the administration of milrinone and to evaluate the effect of pre-emptive treatment with inhaled milrinone and epoprostenol on postoperative outcome in cardiac surgery. Two different studies were done. In the first, three groups of swine were compared: (1) ultrasonic nebulisator inhaled milrinone group; CPB and reperfusion preceded by 2.5 mg inhaled milrinone, (2) simple jet nebulisator inhaled milrinone group; CPB and reperfusion preceded by 2.5 mg inhaled milrinone, and (3) control group; CBP 90 minutes followed by 60 minutes of reperfusion without treatment. During the procedure, hemodynamic, biochemical and hematologic parameters were measured. After sacrifice, pulmonary arterial endothelium-dependent relaxations to acetylcholine and bradykinin were studied in organ chamber experiments. There was a greater improvement in endothelium-dependent relaxations to bradykinin and acetylcholine in the ultrasonic nebuliser inhaled milrinone group compared with the control group and the simple jet nebulisator inhaled milrinone group. In the second study, a retrospective analysis of 60 high-risk surgical patients with PH operated at the Montreal Heart Institute was conducted. Two groups were compared: (1) 40 patients received both inhaled milrinone and inhaled epoprostenol before CPB (treatment group); (2) 20 patients with equivalent preoperative data did not receive any inhaled medication before CPB during the same period (control group). Post-operative vasoactive requirement was reduced at 12 hours and 24 hours post-operatively in the treatment group. Use of ultrasonic nebulisation has a favourable impact on the pulmonary endothelial dysfunction induced by CPB when compared to the simple jet nebulisation traditionally used. Pre-emptive treatment of PH with a combination of inhaled milrinone and epoprostenol prior to CPB was associated with a significant reduction in vasoactive support in the intensive care unit during the first 24 hours after cardiac surgery.

Introduction: La circulation extracorporelle (CEC) peut entraîner une dysfonction endothéliale pulmonaire et l’hypertension pulmonaire. Le SN50 agit au niveau de la signalisation cellulaire pour prévenir ces réactions à la CEC et pourrait renverser la dysfonction endothéliale pulmonaire post-CEC sans effets néfastes sur l’hémodynamie. Méthodes: Quatre groups de porcs ont reçu un parmi quatre traîtements avant de subir 90 minutes de CEC et 60 minutes de reperfusion: (1) milrinone nébulisé; (2) sildenafil nébulisé; (3) placebo nébulisé; et (4) SN-50 intraveineux. Un monitoring hémodynamique invasif a été utilisé. La réactivité vasculaire des artères pulmonaires de deuxième ordre a été évaluée face à l’acétylcholine et la bradykinine. Résultats: Le sildénafil produit une augmentation significative de la pression de l’artère pulmonaire (PAP) moyenne à 60 minutes de reperfusion par rapport au début de la chirurgie. Les relaxations dépendantes de l’endothélium face à la bradykinine étaient meilleurs dans les groupes milrinone et SN-50 et surtout dans le groupe sildénafil par rapport au groupe placébo. Le SN-50 produisait de moins bonnes relaxations dépendantes de l’endothélium face à l’acétylcholine que les autres traitements incluant placébo. Conclusion: Le sildénafil prévient mieux la dysfonction endothéliale pulmonaire que les autres traitements. Les bénéfices du SN-50 sont possiblement sous-estimés vu que la dose n’a pas pu être ajustée à la durée de CEC. Le sildenafil inhalé mérite une étude plus importante chez l’humain et le SN-50 dans un model de CEC animal. / Background: Cardiopulmonary bypass (CPB) can lead to pulmonary endothelial dysfunction and consequent pulmonary hypertension. The novel agent SN-50 acts at the level of the transduction pathway to prevent these responses and may limit or reverse post-CPB pulmonary endothelial dysfunction and pulmonary hypertension without the untoward effects on hemodynamics seen with other known therapies. Methods: Four groups of Landrace-Yorkshire swine that received one of four treatments before undergoing 90 minutes of normothermic CPB and 60 minutes of reperfusion were compared: (1) Nebulized milrinone; (2) nebulized sildenafil; (3) placebo consisting of nebulized NaCl solution; and (4) intravenous SN-50. Invasive hemodynamic monitoring was used throughout all experiments. Vascular reactivity of second-degree pulmonary arteries was evaluated in response to acetylcholine and bradykinin. Results: Sildenafil produced a significant increase in mean pulmonary artery pressure (PAP) at 60 minutes after CPB compared to baseline. Both the sildenafil and milrinone groups had increased mean PAP/MAP ratio at 60 minutes after CPB compared to baseline, however this ratio was not different between the groups. Endothelial-dependent relaxations to bradykinin were improved in the SN-50 and milrinone groups and especially the sildenafil group as compared to placebo. SN-50 produced worse endothelium-dependent relaxations in response to acetylcholine compared to the other groups including placebo. Conclusion: Sildenafil better prevented pulmonary endothelial dysfunction than all other treatments. The improvements seen with SN-50 may be suboptimal as dose could not be titrated to length of CPB. Inhaled sildenafil and SN-50 both merit further study in human trials and animal models, respectively.

La circulation extracorporelle (CEC) est une technique utilisée en chirurgie cardiaque effectuée des milliers de fois chaque jour à travers le monde. L’instabilité hémodynamique associée au sevrage de la CEC difficile constitue la principale cause de mortalité en chirurgie cardiaque et l’hypertension pulmonaire (HP) a été identifiée comme un des facteurs de risque les plus importants. Récemment, une hypothèse a été émise suggérant que l'administration prophylactique (avant la CEC) de la milrinone par inhalation puisse avoir un effet préventif et faciliter le sevrage de la CEC chez les patients atteints d’HP. Toutefois, cette indication et voie d'administration pour la milrinone n'ont pas encore été approuvées par les organismes réglementaires. Jusqu'à présent, la recherche clinique sur la milrinone inhalée s’est principalement concentrée sur l’efficacité hémodynamique et l'innocuité chez les patients cardiaques, bien qu’aucun biomarqueur n’ait encore été établi. La dose la plus appropriée pour l’administration par nébulisation n'a pas été déterminée, de même que la caractérisation des profils pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamiques (PD) suite à l'inhalation. L'objectif de notre recherche consistait à caractériser la relation exposition-réponse de la milrinone inhalée administrée chez les patients subissant une chirurgie cardiaque sous CEC. Une méthode analytique par chromatographie liquide à haute performance couplée à un détecteur ultraviolet (HPLC-UV) a été optimisée et validée pour le dosage de la milrinone plasmatique suite à l’inhalation et s’est avérée sensible et précise. La limite de quantification (LLOQ) était de 1.25 ng/ml avec des valeurs de précision intra- et inter-dosage moyennes (CV%) <8%. Des patients souffrant d’HP pour lesquels une chirurgie cardiaque sous CEC était prévue ont d’abord été recrutés pour une étude pilote (n=12) et, par la suite, pour une étude à plus grande échelle (n=28) où la milrinone (5 mg) était administrée par inhalation pré-CEC. Dans l'étude pilote, nous avons comparé l'exposition systémique de la milrinone peu après son administration avec un nébuliseur pneumatique ou un nébuliseur à tamis vibrant. L’efficacité des nébuliseurs en termes de dose émise et dose inhalée a également été déterminée in vitro. Dans l'étude à plus grande échelle conduite en utilisant exclusivement le nébuliseur à tamis vibrant, la dose inhalée in vivo a été estimée et le profil pharmacocinétique de la milrinone inhalée a été pleinement caractérisé aux niveaux plasmatique et urinaire. Le ratio de la pression artérielle moyenne sur la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAm/PAPm) a été choisi comme biomarqueur PD. La relation exposition-réponse de la milrinone a été caractérisée pendant la période d'inhalation en étudiant la relation entre l'aire sous la courbe de l’effet (ASCE) et l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) de chacun des patients. Enfin, le ratio PAm/PAPm a été exploré comme un prédicteur potentiel de sortie de CEC difficile dans un modèle de régression logistique. Les expériences in vitro ont démontré que les doses émises étaient similaires pour les nébuliseurs pneumatique (64%) et à tamis vibrant (68%). Cependant, la dose inhalée était 2-3 fois supérieure (46% vs 17%) avec le nébuliseur à tamis vibrant, et ce, en accord avec les concentrations plasmatiques. Chez les patients, en raison des variations au niveau des facteurs liés au circuit et au ventilateur causant une plus grande dose expirée, la dose inhalée a été estimée inférieure (30%) et cela a été confirmé après récupération de la dose de milrinone dans l'urine 24 h (26%). Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax: 41-189 ng/ml) et l'ampleur de la réponse maximale ΔRmax-R0 (0-65%) ont été observées à la fin de l'inhalation (10-30 min). Les données obtenues suite aux analyses PK sont en accord avec les données publiées pour la milrinone intraveineuse. Après la période d'inhalation, les ASCE individuelles étaient directement reliées aux ASC (P=0.045). Enfin, notre biomarqueur PD ainsi que la durée de CEC ont été identifiés comme des prédicteurs significatifs de la sortie de CEC difficile. La comparaison des ASC et ASCE correspondantes a fourni des données préliminaires supportant une preuve de concept pour l'utilisation du ratio PAm/PAPm comme biomarqueur PD prometteur et justifie de futures études PK/PD. Nous avons pu démontrer que la variation du ratio PAm/PAPm en réponse à la milrinone inhalée contribue à la prévention de la sortie de CEC difficile. / Cardiopulmonary bypass (CPB) is a technique used during cardiac surgery performed thousands of times each day worldwide. Hemodynamic complications associated with difficult separation from CPB represent a leading cause of mortality in cardiac surgery and pulmonary hypertension (PH) was identified as one of the most important predictor and risk factor. Recently, inhaled milrinone administration prior to CPB was hypothesized to have a preventive effect and facilitate separation from CPB in patients with PH. However, this indication and route of administration have not yet been approved by regulatory agencies for milrinone. So far, research efforts on inhaled milrinone have mainly focused on evidence supporting hemodynamic efficacy and safety in cardiac patients although no biomarker has been established. The most appropriate dose for nebulization has never been determined, nor have pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) profiles been characterized after inhalation. The objective of the current research consisted of characterizing the exposure-response relationship for milrinone administered by inhalation in patients undergoing cardiac surgery. An improved high-performance liquid chromatography (HPLC) analytical assay using UV detection was validated for the quantification of milrinone in plasma after inhalation and proved to be sensitive and accurate. The lower limit of quantification (LLOQ) was 1.25 ng/ml with mean intra-assay and inter-assay precisions (CV%) <8%. Pulmonary hypertensive patients scheduled for cardiac surgery with CPB were first recruited for a pilot (n=12) and, subsequently, a full-scale (n=28) study where milrinone (5mg) was administered by inhalation pre-CPB. In the pilot study, milrinone early systemic exposure was investigated using a jet nebulizer or a mesh nebulizer. Nebulizers performance in terms of emitted and inhaled doses were also determined in vitro. In the full-scale study, using a mesh nebulizer exclusively, in vivo inhaled dose was estimated and milrinone definite pharmacokinetics fully characterized based on blood sampling and urine collection. Mean arterial pressure to mean pulmonary arterial pressure ratio (mAP/mPAP) was selected as the PD biomarker. Milrinone exposure-response relationship was characterized during the inhalation period by studying the relationship between individual area under the effect-time curve (AUEC) and corresponding area under the plasma concentration-time curve (AUC). Finally, the mAP/mPAP ratio, among other variables, was explored as a potential predictor of difficult separation from bypass in a multiple logistic regression model. In vitro experiments demonstrated that emitted doses were similar for the jet (64%) and the mesh (68.0%) nebulizers. However, the inhaled dose was 2-3 fold higher (46% vs 17%) after mesh nebulization, which was in agreement with plasma concentrations. In patients, due to variations in circuit-related and ventilator-related factors, the inhaled dose was estimated to be lower (30%) and this was confirmed by 24-h recovery in urine (26%). Milrinone peak plasma concentrations (Cmax: 41-189 ng/ml) and magnitude of peak response ΔRmax-R0 (0-65%) were observed at the end of inhalation (10-30 min). Data obtained from PK analysis agreed with published data for intravenous milrinone. After the inhalation period, individual AUEC were directly related to AUC (P=0.045). Finally, our PD biomarker, expressed as ΔRmax-R0, as well as CPB duration, were both identified as significant predictors of DSB. The comparison of corresponding AUC and AUEC provided preliminary evidence of a proof of concept for the use of the mAP/mPAP ratio as a promising PD biomarker and warrants future PK/PD studies. Indeed, mAP/mPAP ratio variation in response to inhaled milrinone was found to contribute in the prevention of DSB.

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La circulation extracorporelle (CEC) déclenche une réaction inflammatoire systémique, un dommage d’ischémie-reperfusion (I-R) et une dysfonction de l’endothélium dans la circulation pulmonaire. L’hypertension pulmonaire (HTP) est la conséquence de cette cascade de réactions. Cette HTP augmente le travail du ventricule droit et peut causer sa dysfonction, un sevrage difficile de la CEC et une augmentation des besoins de vasopresseurs après la chirurgie cardiaque. L’administration de milrinone et d’époprosténol inhalés a démontré une réduction de la dysfonction endothéliale dans l’artère pulmonaire. Le but de ce travail est d’évaluer différents types de nébulisateur pour l’administration de la milrinone et d’évaluer l’effet du traitement préventif de la combinaison de milrinone et époprosténol inhalés sur les résultats postopératoires en chirurgie cardiaque. Deux études ont été conduites. Dans la première, trois groupes de porcelets ont été comparés : (1) groupe milrinone avec nébulisateur ultrasonique ; CEC et reperfusion précédées par 2,5 mg de milrinone inhalée, (2) goupe milrinone avec nébulisateur à simple jet ; CEC et reperfusion précédées par 2,5 mg de milrinone inhalée et (3) groupe contrôle ; CEC et reperfusion sans traitement. Durant la procédure, les paramètres hémodynamiques, biochimiques et hématologiques ont été mesurés. Après sacrifice, la relaxation endothélium dépendante de l’artère pulmonaire à l’acétylcholine et à la bradykinine a été étudiée en chambres d’organe. Nous avons noté une amélioration de la relaxation de l’endothélium à la bradykinine et à l’acétylcholine dans le groupe avec inhalation de milrinone avec le nébulisateur ultrasonique. Dans la deuxième étude, une analyse rétrospective de 60 patients à haut risque chirurgical atteints d’HTP et opérés à l’Institut de Cardiologie de Montréal à été effectuée. Deux groupes ont été comparés : (1) 40 patients ayant reçu la combinaison de milrinone et d’époprosténol inhalés avant la CEC (groupe traitement) et (2) 20 patients avec des caractéristiques préopératoires n’ayant reçu aucun traitement inhalé avant la CEC (groupe contrôle). Nous avons observé que les besoins en support pharmacologique vasoactif était réduit à 12 heures et à 24 heures postopératoires dans le groupe traitement. L’utilisation de la nébulisation ultrasonique a un impact favorable sur l’endothélium de l’artère pulmonaire après la CEC lorsque comparée à la nébulisation standard à simple jet. Le traitement préventif des patients atteints d’HTP avec la combinaison de milrinone et d’époprosténol inhalés avant la CEC est associé avec une diminution importante des besoins de support vasoactif aux soins intensifs dans les 24 premières heures après la chirurgie. / Cardiopulmonary bypass (CPB) triggers a systemic inflammatory response, an ischemia-reperfusion (I-R) injury and endothelial dysfunction in the pulmonary circulation. Pulmonary hypertension (PH) is a consequence of this insult. The latter increases right ventricle work and may cause difficult separation from cardiopulmonary bypass (CPB) and increased vasoactive requirements after cardiac surgery. Administration of inhaled milrinone or epoprostenol has been shown to reduce endothelial dysfunction in the pulmonary artery. The aim of this work is to evaluate different nebulisators for the administration of milrinone and to evaluate the effect of pre-emptive treatment with inhaled milrinone and epoprostenol on postoperative outcome in cardiac surgery. Two different studies were done. In the first, three groups of swine were compared: (1) ultrasonic nebulisator inhaled milrinone group; CPB and reperfusion preceded by 2.5 mg inhaled milrinone, (2) simple jet nebulisator inhaled milrinone group; CPB and reperfusion preceded by 2.5 mg inhaled milrinone, and (3) control group; CBP 90 minutes followed by 60 minutes of reperfusion without treatment. During the procedure, hemodynamic, biochemical and hematologic parameters were measured. After sacrifice, pulmonary arterial endothelium-dependent relaxations to acetylcholine and bradykinin were studied in organ chamber experiments. There was a greater improvement in endothelium-dependent relaxations to bradykinin and acetylcholine in the ultrasonic nebuliser inhaled milrinone group compared with the control group and the simple jet nebulisator inhaled milrinone group. In the second study, a retrospective analysis of 60 high-risk surgical patients with PH operated at the Montreal Heart Institute was conducted. Two groups were compared: (1) 40 patients received both inhaled milrinone and inhaled epoprostenol before CPB (treatment group); (2) 20 patients with equivalent preoperative data did not receive any inhaled medication before CPB during the same period (control group). Post-operative vasoactive requirement was reduced at 12 hours and 24 hours post-operatively in the treatment group. Use of ultrasonic nebulisation has a favourable impact on the pulmonary endothelial dysfunction induced by CPB when compared to the simple jet nebulisation traditionally used. Pre-emptive treatment of PH with a combination of inhaled milrinone and epoprostenol prior to CPB was associated with a significant reduction in vasoactive support in the intensive care unit during the first 24 hours after cardiac surgery.

Chaque année, environ 1 à 1,25 million d’individus subiront une chirurgie cardiaque. [1] Environ 36 000 chirurgies cardiaques sont effectuées au Canada et 8000 procédures au Québec (http://www.ccs.ca). Le vieillissement de la population aura pour conséquence que la chirurgie cardiaque sera offerte à des patients de plus en plus à risque de complications, principalement en raison d’une co-morbidité plus importante, d’un risque de maladie coronarienne plus élevée, [2] d’une réserve physiologique réduite et par conséquent un risque plus élevé de mortalité à la suite d’une chirurgie cardiaque. L’une des complications significatives à la suite d’une chirurgie cardiaque est le sevrage difficile de la circulation extracorporelle. Ce dernier inclut la période au début du sevrage de la circulation extracorporelle et s’étend jusqu’au départ du patient de la salle d’opération. Lorsque le sevrage de la circulation extracorporelle est associé à une défaillance ventriculaire droite, la mortalité sera de 44 % à 86 %. [3-7] Par conséquent le diagnostic, l’identification des facteurs de risque, la compréhension du mécanisme, la prévention et le traitement du sevrage difficile de la circulation extracorporelle seront d’une importance majeure dans la sélection et la prise en charge des patients devant subir une chirurgie cardiaque. Les hypothèses de cette thèse sont les suivantes : 1) le sevrage difficile de la circulation extracorporelle est un facteur indépendant de mortalité et de morbidité, 2) le mécanisme du sevrage difficile de la circulation extracorporelle peut être approché d’une façon systématique, 3) la milrinone administrée par inhalation représente une alternative préventive et thérapeutique chez le patient à risque d’un sevrage difficile de la circulation extracorporelle après la chirurgie cardiaque. / Every year, 1 million to 1.25 million patients worldwide undergo cardiac surgery. [1] Up to 36,000 cardiac surgeries are performed each year in Canada and close to 8000 in Quebec (http://www.ccs.ca). Because of the aging of the population, cardiac surgery will increasingly be offered to patients at a higher risk of complications. Indeed, elderly patients have increased co-morbidities, and aging is also a significant risk factor in the prevalence of coronary artery disease. [2] The consequence is a reduced physiologic reserve, hence an increased risk of mortality. These issues will have a significant impact on future healthcare costs, because our population undergoing cardiac surgery will be older and more likely to develop postoperative complications. One of the most dreaded complications in cardiac surgery is difficult separation from cardiopulmonary bypass (CPB). The definition of difficult separation from CPB includes the time period from when CPB is initiated and until the patient leaves the operating room. When separation from CPB is associated with right ventricular failure, the mortality rate will range from 44% to 86%. [3-7] Therefore the diagnosis, the preoperative prediction, the mechanism, prevention and treatment of difficult separation from CPB will be crucial in order to improve the selection and care of patients and to prevent complications for this high-risk patient population. The hypotheses of this thesis are the following: 1) difficult separation from CPB is an independent factor of morbidity and mortality, 2) the mechanism of difficult separation from CPB can be understood through a systematic approach, 3) inhaled milrinone is a preventive and therapeutic approach in the patient at risk for difficult weaning from CPB after cardiac surgery.

La circulation extracorporelle compte parmi les progrès techniques majeurs associés à la chirurgie cardiaque. Elle constitue aussi l’une des causes de complications principales car responsable d’une réponse inflammatoire généralisée qui résulte de la conjugaison des effets du stress oxydant et des cytokines libérés, contribuerait à la dysfonction multi-organe aboutissant aux complications myocardiques et rénales survenant au cours des périodes per- et postopératoires. La première partie de notre travail avait pour objectif d’explorer l’évolution des taux circulants du GDF-15, cytokine associée au stress oxydant et à l’inflammation, dans ce contexte de chirurgie cardiaque. Notre étude prospective a démontré pour la première fois que cette procédure est accompagnée de l’augmentation du GDF-15 dont les taux plasmatiques sont associés aux lésions postopératoires cardiaques et rénales.L’évaluation du risque opératoire repose sur un ensemble de scores dont le calcul est basé essentiellement sur des caractéristiques cliniques. Ces scores présentent toutefois un certaines limitations. Chez les patients « médicaux » atteints de pathologies cardiovasculaires la stratification du risque est définie en associant des caractéristiques cliniques à l’évaluation des taux circulants de biomarqueurs. L’objectif de cette seconde partie a donc été de mettre en évidence le pouvoir prédictif du GDF-15 en tant que biomarqueur circulant dans la survenue de complications rénales au cours de la chirurgie cardiaque sous CEC. Nous avons mis en évidence que les patients présentant des taux préopératoires élevés de GDF-15 sont à risque de développer une insuffisance rénale aigue postopératoire. / Ischemic cardiac diseases are the most frequent and deleterious pathologies leading to important cardiovascular-related mortality worldwide. One of the alternative therapies consists to treat these patients using cardiac surgery. Cardiopulmonary bypass was developed to greatly improve this surgical procedure. However, some adverse effects can occur during cardiac surgery associated with cardiopulmonary bypass due to the inflammatory response. This phenomenon is the result of various mechanisms including oxidative stress and inflammatory cytokines which lead to multi-organ failure and then to myocardial and renal injuries occurring during the peri- and post-operative periods.The first part of this work was designed to evaluate in the context of cardiac surgery the kinetics of plasma GDF-15 levels, an oxidative stress and inflammation related cytokine. Our prospective study demonstrated for the first time the kinetic increase in plasma GDF-15 levels which were associated to postoperative cardiac and renal injuries.Currently, operative risk evaluation is based on score calculation including clinical criteria. These risk scores present some limitations. Concerning other cardiac patients out of surgical fields, the risk assessment is defined using clinical parameters and biomarkers evaluation (cardiac troponin, BNP, Nt-proBNP). Thus, we aimed to determine whether pre-operative GDF-15 as plasma biomarker could help to identify patients at high risk of renal injuries. We found that patients with the highest pre-operative plasma GDF-15 levels are at risk for post-operative acute kidney injury.

Le taux de survie des patients souffrant d’un arrêt cardiaque extrahospitalier est inférieur à 10% même avec les meilleures pratiques en réanimation. Une nouvelle technique de réanimation, soit la réanimation par circulation extracorporelle, a été mise à l’essai et s’avère prometteuse pour améliorer le pronostic chez cette population. Par contre, des réponses à plusieurs enjeux doivent être obtenues avant de tester de façon prospective les avantages de cette technique, notamment quant aux impacts collatéraux sur les pratiques de réanimation préhospitalière qu’elle impliquerait, à la sélection des patients et aux potentielles stratégies de monitorage à utiliser chez ces patients. Cette thèse vise à répondre à ces questions avant d’éventuellement démontrer la valeur ajoutée de cette technique de réanimation et ainsi améliorer la survie pour ces patients. Le premier volet présente les résultats de trois études de cohorte explorant les impacts qu’aurait l’incorporation de la réanimation par circulation extracorporelle sur les protocoles de soins. Les résultats d’une première étude de cohorte ont démontré que la durée des manœuvres de réanimation avancées pratiquées en préhospitalier pourrait être réduite pour permettre un départ plus rapide vers un centre hospitalier pouvant initier la réanimation par circulation extracorporelle puisqu’il n’y avait pas d’association positive entre la durée de ces manœuvres et la survie chez ces patients. Les résultats d’une deuxième étude ont démontré que de rediriger les patients en arrêt cardiaque vers les centres hospitaliers pouvant pratiquer la réanimation par circulation extracorporelle pourrait augmenter leur taux de survie. Ce bénéfice potentiel subsistait jusqu’à un ajout de 14 minutes de la durée du trajet par ambulance dû à la redirection. Troisièmement, la modification de ces deux protocoles de soins permettrait à potentiellement trois fois plus de patients de bénéficier d’une réanimation par circulation extracorporelle. Le second volet présente les résultats de deux études visant à optimiser la sélection des patients pour une réanimation par circulation extracorporelle. Les résultats d’une première étude de cohorte descriptive ont démontré que les patients nécessitant plus de 10 défibrillations conservaient un pronostic de survie adéquat, et ainsi devraient demeurer éligible à une réanimation par circulation extracorporelle. Dans une deuxième étude de cohorte, nous avons étudié l’impact pronostique d’une conversion de rythme pendant la réanimation et avons démontré que le rythme initial était un meilleur marqueur de pronostic que la conversion du rythme. Ainsi, les patients ayant une conversion d’un rythme non-défibrillable à un rythme défibrillable ne devraient pas être retenus en première intention pour une réanimation par circulation extracorporelle, contrairement à ceux dont le rythme initial était déjà défibrillable. Les études du troisième volet visaient à explorer l’usage d’une technologie de monitorage de l’oxymétrie tissulaire, la spectroscopie proche-infrarouge, en raison de son potentiel pour mesurer en continu le degré d’oxygénation des candidats à une réanimation par circulation extracorporelle. Une revue systématique de la littérature a démontré l’utilité pronostique de cette technologie pour les patients en arrêt cardiaque. Ensuite, nous avons décrit à l’aide d’une cohorte prospective les propriétés métrologiques de deux appareils et les facteurs associés permettant d’optimiser leur utilité dans le contexte de patients en arrêt cardiaque. Les connaissances développées par l’entremise des études composant la présente thèse ont déjà été intégrées aux protocoles de prise en charge des patients souffrant d’un arrêt cardiaque extrahospitalier ce qui jette des bases solides pour poursuivre des recherches pour ultimement améliorer leur pronostic. / Despite advances in medical care, survival amongst out of hospital cardiac arrest patients remains low, with only 10% of patients surviving. The use of extracorporeal cardiopulmonary resuscitation, a novel resuscitation procedure, has recently garnered interest and showed promise to improve resuscitation outcomes. However, questions remain to be answered before this technology can be prospectively evaluated, notably regarding the collateral impacts of its implementation, appropriate patient selection and the monitoring strategies to use for these patients. The main objective of this thesis is to answer these questions to eventually improve the outcome of patients suffering from an out-of-hospital cardiac arrest. In the first part, the results of three cohort studies exploring the potential impact of the implementation of extracorporeal resuscitation on prehospital resuscitation protocols are presented. A first cohort study showed that the duration of prehospital advanced cardiac life support could be reduced to allow for an earlier transport to an extracorporeal resuscitation centre. A second cohort study showed that patients being transported to specialized resuscitation centres might have increased survival. This increase in survival would remain despite an additional 14 minutes of prehospital transport time due to the redirection. A third study showed that prehospital redirection could triple the number of patients who could benefit from extracorporeal resuscitation. In the second part, the results of two studies aiming to improve the selection of adequate patients for extracorporeal resuscitation are presented. A first cohort study showed that patients requiring more than 10 defibrillations still had an adequate chance at survival and should remain eligible for an extracorporeal resuscitation. A second cohort study showed that the initial rhythm was a much better prognosticating factor than subsequent rhythms. Patients with an initial non- shockable rhythm who experience a conversion to a shockable rhythm should not be considered first-line candidates for extracorporeal resuscitation. In the third part, three studies exploring the potential uses of near-infrared spectroscopy for the monitoring of extracorporeal resuscitation patients are presented. A systematic review was first performed and showed the prognosticating ability of this technology for patients suffering from a cardiac arrest. Then, using a prospective cohort, the metrological properties and their determinants of two frequently used near-infrared spectroscopy devices were described, in order to optimize their uses in the context of cardiac arrest. The knowledge acquired by the studies comprised in this thesis has already been integrated in protocols guiding the care for patients suffering from an out-of-hospital cardiac arrest and has laid the foundation for the prospective evaluation of extracorporeal resuscitation for this population, which will hopefully ultimately lead to improvement in their prognosis.

Chaque année, environ 1 à 1,25 million d’individus subiront une chirurgie cardiaque. [1] Environ 36 000 chirurgies cardiaques sont effectuées au Canada et 8000 procédures au Québec (http://www.ccs.ca). Le vieillissement de la population aura pour conséquence que la chirurgie cardiaque sera offerte à des patients de plus en plus à risque de complications, principalement en raison d’une co-morbidité plus importante, d’un risque de maladie coronarienne plus élevée, [2] d’une réserve physiologique réduite et par conséquent un risque plus élevé de mortalité à la suite d’une chirurgie cardiaque. L’une des complications significatives à la suite d’une chirurgie cardiaque est le sevrage difficile de la circulation extracorporelle. Ce dernier inclut la période au début du sevrage de la circulation extracorporelle et s’étend jusqu’au départ du patient de la salle d’opération. Lorsque le sevrage de la circulation extracorporelle est associé à une défaillance ventriculaire droite, la mortalité sera de 44 % à 86 %. [3-7] Par conséquent le diagnostic, l’identification des facteurs de risque, la compréhension du mécanisme, la prévention et le traitement du sevrage difficile de la circulation extracorporelle seront d’une importance majeure dans la sélection et la prise en charge des patients devant subir une chirurgie cardiaque. Les hypothèses de cette thèse sont les suivantes : 1) le sevrage difficile de la circulation extracorporelle est un facteur indépendant de mortalité et de morbidité, 2) le mécanisme du sevrage difficile de la circulation extracorporelle peut être approché d’une façon systématique, 3) la milrinone administrée par inhalation représente une alternative préventive et thérapeutique chez le patient à risque d’un sevrage difficile de la circulation extracorporelle après la chirurgie cardiaque. / Every year, 1 million to 1.25 million patients worldwide undergo cardiac surgery. [1] Up to 36,000 cardiac surgeries are performed each year in Canada and close to 8000 in Quebec (http://www.ccs.ca). Because of the aging of the population, cardiac surgery will increasingly be offered to patients at a higher risk of complications. Indeed, elderly patients have increased co-morbidities, and aging is also a significant risk factor in the prevalence of coronary artery disease. [2] The consequence is a reduced physiologic reserve, hence an increased risk of mortality. These issues will have a significant impact on future healthcare costs, because our population undergoing cardiac surgery will be older and more likely to develop postoperative complications. One of the most dreaded complications in cardiac surgery is difficult separation from cardiopulmonary bypass (CPB). The definition of difficult separation from CPB includes the time period from when CPB is initiated and until the patient leaves the operating room. When separation from CPB is associated with right ventricular failure, the mortality rate will range from 44% to 86%. [3-7] Therefore the diagnosis, the preoperative prediction, the mechanism, prevention and treatment of difficult separation from CPB will be crucial in order to improve the selection and care of patients and to prevent complications for this high-risk patient population. The hypotheses of this thesis are the following: 1) difficult separation from CPB is an independent factor of morbidity and mortality, 2) the mechanism of difficult separation from CPB can be understood through a systematic approach, 3) inhaled milrinone is a preventive and therapeutic approach in the patient at risk for difficult weaning from CPB after cardiac surgery.