Tesis presentada a la Universidad de Chile para optar al Grado de Doctor en Química / Gracias al descubrimiento de las aplicaciones anticancerígenas del cisplatino, el interés por estos compuestos y sus propiedades ha aumentado, dando altas expectativas en la farmacéutica. En esta tesis se propuso que complejos de paladio, platino o rutenio poseen una acción doble, antineoplásica y tripanocida, a través de la presencia de dos ligandos bioactivos diferentes: 5 nitrofurano derivados de tiosemicarbazonas y PTA (1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano). Para verificar esta posibilidad, se realizaron estudios fisicoquímicos y biológicos de los complejos, entregando alentadores resultados. En voltametría cíclica se observó una disminución en el potencial medio de la generación del radical nitro, lo que se traduce en una facilidad en generar dicho radical. En el estudio por espectroscopía de resonancia de espín electrónico, se caracterizó los complejos, siendo los de paladio y platino los de menor deslocalización, comparado con los de rutenio. Con respecto a los estudios biológicos, estos mostraron que ciertos complejos presentan un valor de IC50 inferior al del ligando libre contra tripomastigotes y células neoplásicas, sin afectar su selectividad. Por otra parte, también se realizaron estudios de inhibición de cruzipaína e inducción de apoptosis. Aunque la inhibición de cruzipaína no fue significativa, se observó una tendencia que correlaciona con los demás resultados. Además, los complejos estudiados mostraron resultados que sugieren una muerte celular por inducción de apoptosis, lo que los hace atractivos como potenciales antineoplásicos / Thanks to the studies of the anticancer applications of cisplatin, the interest in these compounds and their properties has increased significantly, delivering high expectations for pharmacopeia. In this thesis it is proposed that complexes of palladium, platinum and ruthenium have a double action, antineoplastic and trypanocidal, by the presence of two different bioactive ligands: 5 nitrofuryl, a thiosemicarbazone derivate and PTA (1,3,5-triaza-7-phosphaadamantane). To verify this possibility, physicochemical and biological studies were performed on the complexes, providing encouraging results. In cyclic voltammetry studies, the results showed a decrease in the half potential of the nitro radical generation, which in turns translates in an easy production of that radical. In the studies of palladium and platinum complexes the electron paramagnetic resonance spectroscopic studies showed that the radical was more localized that ruthenium. With regard to biological studies, they showed that certain complexes, presented an IC50 value lower than the free ligand against trypomastigotes and neoplastic cells, without affecting its selectivity. Although cruzipain inhibition was not significant, a trend was observed that correlates with the other results. Moreover, the results obtained for the complexes studied in this work suggest cellular death by apoptosis induction. This makes these compounds particularly attractive as potential antineoplastic agents / Conicyt; Mecesup

Tesis; Imágenes elaboradas como parte del proyecto profesional para optar el Título de Arquitecto en la Universidad Peruana de Ciencias Aplicadas (UPC), Imágenes en formato JPEG de dimensiones 70 x 150 pixeles.

Tesis; Imágenes elaboradas como parte del proyecto profesional para optar el Título de Arquitecto en la Universidad Peruana de Ciencias Aplicadas (UPC), Imágenes en formato JPEG de dimensiones 100 x 200 pixeles.

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En la presente tesis doctoral se recoge por primera vez el estudio electroquímico de la reacción de substitución nucleófila aromática vía oxidación electroquímica del complejos intermedios,s-complejos (o complejos de Meisenheimer), ya sea mediante proceso de tipo NASH (substitución de hidrógeno) o de tipo NASX (substitución de heteroátomo)1-2.Los estudios electroquímicos fueron realizados utilizando voltametría cíclica (CV) para los estudios mecanísticos, mientras que los estudios preparativos se realizaron mediante electrólisis a potencial controlado. Un amplio número de nucleófilos han sido utilizados (H-, CN-, F-, -OR, -SR, RNH2, RCONH2, BuLi, BuMgCl).Mediante la realización de experimentos de voltametría cíclica (CV) se ha podido detectar y caracterizar todo tipo de s-complejos (sH y sX-complejos) y se ha podido determinar el mecanismo de oxidación de los mismos (esquema 1).En referencia a los estudios electrosintéticos realizados3, es destacable la preparación de alquilaminas y amidas vía substitución nucleófila aromática de hidrógeno por medio de oxidación electroquímica (proceso NASH)4. El proceso descrito muestra la obtención de buenos rendimientos (15-85%) en lo que es un proceso simple, directo,altamente regioselectivo y respetuoso con el medioambiente. En este sentido se han realizado extensiones del presente método de síntesis, para la obtención de cetonas aromáticas a partir de la reacción de substitución nucleófila aromática de hidrógeno oxidada electroquímicamente5. Los rendimientos obtenidos fueron altos (80-100%), siendo en la mayoría de los casos procesos altamente quimio- y regioselectivos. La última aproximación electroquímica para la reacción de substitución nucleófila aromática recogida en la presente Tesis Doctoral es la síntesis del alquilnitroderivados aromáticos, para ello se utilizó butililio y cloruro de butilmagnesio como nucleófilos.Asimismo hay que decir que en la presente Tesis Doctoral, se describe el comportamiento electroquímico mostrado por diferentes compuestos nitroaromáticos. Estos compuestos mono-, di- y trinitroderivados aromáticos son reactivos comúnmente utilizados al realizar reacciones de substitución nucleófila aromática.Los estudios mecanísticos realizados mediante VC, han permitido clasificar el comportamiento electroquímico de los compuestos nitroaromáticos en cuatro grupos6-7 en función de la velocidad de barrido de potencial (v). / The nucleophilic aromatic substitution through electrochemical oxidation of the intermediate s-complexes (Meisenheimer complexes), in terms of NASH process (substitution of hydrogen) and NASX process (substitution of heteroatom) through electrochemical oxidation of the intermediate sH-complexes and/or sX-complexes, respectively is reported in this Thesis for the first time1-2 in simple nitroaromatic compounds. The studies have been carried out by means of cyclic voltammetry (CV) and preparative electrolysis using a wide list of nucleophiles (H-, CN-, F-, -OR, -SR, RNH2, RCONH2, BuLi, BuMgCl).The cyclic voltammetry (CV) experiments allow for the detection and characterization of the s-complexes (sH- and sX-complexes) and led us to a proposal for the mechanism of the oxidation step (Scheme 1).In terms of electro-synthetic studies3, alkylamines and amides are readily prepared by nucleophilic aromatic substitution of hydrogen in nitroarenes by electrochemical oxidation (NASH process)4. Useful yields (15-85%) are achieved in a simple direct, regioselective and environmental favourable amination process. In addition, nitroaromatic ketones are readily prepared by nucleophilic aromatic substitution of hydrogen in nitroarenes by electrochemical oxidation (NASH process)5. Useful yields are achieved (80-100%), in which represents an environmentally favourable route for obtaining nitroaromatic ketones. The last electrochemical approach investigated is the synthesis of alkylnitroaromatic compounds. Alkylnitroaromatic compounds are readily prepared via nucleophilic aromatic substitution for hydrogen or heteroatom by electrochemical oxidation of the s-complex using Butyllithium and butylmagnesium chloride as nucleophiles. The electrochemical behaviour of nitroaromatic compounds is also reported in the present thesis. Note that the most part of the aromatic reactants in the nucleophilic aromatic substitution reaction are mainly mono-, di- and trinitroaromatic compounds.After exhaustive electrochemical mechanistic studies carried out in this thesis by means of CV, we are capable of classified in terms of v (scan rate)the electrochemical behaviour of the nitroaromatic compounds in four groups 6-7.

Este trabajo muestra nuevas estrategias en la síntesis de moléculas dendriméricas y materiales nanoestructurados que incorporan clústeres de borano.El principal objetivo de este trabajo fue la preparación de metalodendrímeros polianiónicos ricos en boro que contuvieran derivados del cobaltabisdicarballuro en la periferia para posibles aplicaciones en biomedicina. Para este propósito se diseñaron unos nuevos carbono derivados del cobaltabisdicarballuro con funciones silano, [3]-[10], preparados a partir de las sales de litio de [3,3'-Co(1,2-C2B9H11)2]-, [1], y [8,8'-C6H4-3,3'- Co(1,2-C2B9H10)2]-, [2], con distintos clorosilanos. Un estudio teórico en DFT sobre las estructuras optimizadas de los distintos isómeros permitió conocer su estabilidad relativa y comparar con los resultados experimentales. La inesperada formación de un puente -mu-SiMe2- entre los ligandos dicarballuro por los Cc sugirió la ocurrencia de una reacción intramolecular entre el hidruro de Si-H y el protón del Cc-H, algunos aspectos teóricos de esta reacción fueron estudiados con métodos DFT y QTAIM.De entre todos los C-derivados del cobaltabisdicarballuro sintetizados se escogió el anión [1,1'-mu-SiMeH-3,3'-Co(1,2-C2B9H10)2]-, [5], como agente hidrosililante para la preparación de diferentes metalodendrímeros. Entonces, distintas generaciones de metalodendrímeros polianiónicos conteniendo cobaltabisdicarballuro fueron preparadas por hidrosililación de los dobles enlaces de la periferia de dendrimeros de carbosilano y carbosiloxano. Obteniéndose los distintos metalodendrímeros con cuatro y ocho cobaltabisdicarballuros en la periferia. La espectroscopia de UV-Vis sirvió para corroborar la funcionalización completa de los dendrímeros. La solubilidad de estas especies es interesante desde el punto de vista de ciertas aplicaciones, i. e. medicina, BNCT. Por esta razón, la solubilidad en disoluciones ricas en agua de estos metalodendrímeros fue estudiada por medidas de absorbancia en UV-Vis. Siguiendo la misma estrategia de funcionalización mediante hidrosililación, unos dendrímeros de tipo más orgánico, poli(aril-éter), core fluorescente y funciones alilo en la periferia fueron funcionalizados. Se obtuvieron de esta manera metalodendrímeros con tres, seis y doce cobaltabisdicarballuros.Otro tipo de metalodendrímeros polianiónicos ha sido preparado usando la reacción de apertura de anillo en el 8-dioxanato in [3,3'-Co(8-C4H8O2-1,2-C2B9H10)(1',2'-C2B9H11)] por el ataque nucleofílico a el oxígeno (oxonio) con la función alcoholato de la periferia del dendrímero.Derivados carboranil siloxanos y octasilsesquioxanos han sido preparados siguiendo rutas de hidrólisis-condensación de carboranilclorosilanos y carboraniletoxisilanos.También se ha trabajado en el anclaje de derivados fosforados del cobaltabisdicarballuro en la superficie de nanopartículas de TiO2. La funcionalización de la superficie resulta de la formación de enlaces Ti-O-P por condensación de las funciones P-OH con los grupos -OH de la superficie. Por otra lado, también se han funcionalizado la superficie de wafers de silicio oxidado usando la reacción de apertura de anillo de dioxano del compuesto 8-dioxanato [3,3'- Co(8-C4H8O2-1,2-C2B9H10)(1',2'-C2B9H11)] y también con grupos isocianato previamente anclados en la superficie. En definitiva, los derivados de cobaltabisdicarballuro han demostrado ser un grupo bastante versátil para funcionalizar periferias de dendrímeros y superficies dando lugar a un gran número de materiales con aplicaciones en potencia interesantes. / This work has open new strategies in the synthesis of large molecules, such as dendrimers and metallodendrimers, and other nanostructured materials, in the boron chemistry field.The main aim of this work was the preparation of polyanionic boron-rich metallodendrimers containing cobaltabisdicarbollide derivaties at the periphery, with potential applications in biomedicine. For this purpose a set of novel Cc-mono- and Cc-disubstituted cobaltabisdicarbollide derivatives with silyl functions, [3]-[10], have been prepared by the reaction of lithium salts of [3,3'-Co(1,2-C2B9H11)2]-, [1], and [8,8'-C6H4-3,3'- Co(1,2-C2B9H10)2]-, [2], with different chlorosilanes. DFT theoretical studies at the B3LYP/6-311G(d,p) level of theory were applied to optimise the geometries of these compounds andcalculate their relative energies, showing a good concordance between theoretical and experimental results. The unexpected formation of a bridge -mu-SiMe2-between both dicarbollide clusters, through the Cc atoms, after the reaction of the monolithium salt of cobaltabisdicarbollide with HSiMe2Cl, suggested an intramolecular reaction, in which the acidic Cc-H proton reacts with the hydridic Si-H, with subsequent loss of H2. Some aspects of this reaction have been studied by using DFT and QTAIM calculations.From all the previous compounds, the anion [1,1'-mu-SiMeH-3,3'-Co(1,2-C2B9H10)2]-, [5], was chosen as hydrosilylating agent for the preparation of different types of metallodendrimers. Thus, different generations of polyanionic metallacarborane-containing metallodendrimers were constructed via hydrosilylation of various generation of carbosilane and cyclic carbosiloxane dendrimers containing terminal vinyl functions with [5], to achieve the corresponding metallodendrimers with four and eight peripheral cobaltacarboranes. For metallodendrimers with high molecular weights, the UV-Vis spectroscopy was used for corroborating the full functionalization and consequently the unified character of dendrimers. The solubility of these dendrimers is very interesting from the point of view of potential applications, i.e. in medicine or BNCT. For that reason, some solubility studies have been carried out by using UV-Vis measurements in water/DMSO solutions of these metallodendrimers. Following the same strategy, poly(aryl-ether) type dendrimers with a fluorescente core and peripheral allyl functions have also been hydrosilylated using the anion [5], to obtain metallodendrimers with three, six and twelve cobaltacarborane moieties. Other type of polyanionic poly-(alkyl aryl-ether) metallodendrimers have also been prepared by using the ring opening reaction of the 8-dioxanate in [3,3'-Co(8-C4H8O2-1,2-C2B9H10)(1',2'-C2B9H11)], by the nucleophilic attack to the oxygen with the alcoholate functions obtained by deprotonation of the alcohol groups (-OH) located at the starting dendrimers periphery.Carborane-containing siloxane and octasilsesquioxane derivatives have been prepared following a hydrolitic approach by hydrolisis-polycondensation of carboranylchlorosilaneor carboranylethoxysilane. In parallel, we have also worked on the anchoring of cobaltabisdicarbollide phosphorous derivatives on the surface of TiO2 nanoparticles and oxidized silicon wafers. The functionalization of the surface results from the formation of Ti-O-P bridges by condensation of P-OH groups with surface hydroxyl groups and coordination of the phosphoryl groups to surface Lewis acidic sites.Besides, for anchoring cobaltabisdicarbollide derivatives on the surface of an oxidized silicon wafer, two different approaches were used, both based on the ring-opening reaction of the 8-dioxanate [3,3'- Co(8-C4H8O2-1,2-C2B9H10)(1',2'-C2B9H11)] with amines or isocyanate functions previously anchored to the surfaces. Thus, cobaltabisdicarbollide derivatives have demostrated to be suitable groups for functionalization of dendrimers and other nanostructures such as nanoparticles and wafers providing a large number of materials with interesting potential applications.

La optimización de problemas es un terreno fértil en un mundo que se caracteriza por contar con recursos escasos (naturales, económicos, tecnológicos, infraestructura, sociales, tiempo, etc.). Hacer el mejor uso posible de estos recursos en una tarea, a la vez, importante y difícil. Ofrecer soluciones de calidad, aunque no necesariamente sean las mejores, implica que los recursos excedentes, frutos de la optimización, puedan utilizarse en nuevos productos o servicios. La gran mayoría del software que utilizan las empresas tiene como misión principal la automatización de tareas repetitivas. Una minoría de aplicaciones de software se utiliza como soporte a la toma de decisiones de un decisor humano. Una porción ínfima de artefactos de software son capaces de ofrecer cual es la decisión adecuada para un problema complejo. Es en este último grupo donde se encuentran las técnicas estudiadas en esta tesis. La implementación en el mundo real de algoritmos de búsqueda y optimización se hace necesaria y evidente a medida que aumenta la complejidad de los procesos, las empresas y gobiernos sufren una presión constante para ser más competitivos y eficientes, y los recursos disponibles se presentan como escasos ante una demanda en permanente aumento. Las metaheurísticas están pensadas para ofrecer una solución a este tipo de problemas pertenecientes a la clase de complejidad NP. Si bien son soluciones aproximadas, no exactas, en general son lo suficientemente buenas como para que su utilidad sea valiosa.