La coagulopathie induite par la circulation extracorporelle (CEC) chez les enfants porteurs d’une cardiopathie congénitale et bénéficiant d’une chirurgie cardiaque est complexe et multifactorielle. La prise en charge de ces enfants est délicate et doit être spécifique aux caractéristiques de cette population. De plus, cette prise en charge doit être multimodale, basée sur la prévention et le traitement précoce et ciblé. <p>Dans la première partie de ce mémoire, nous avons étudié la place de l’acide tranexamique, agent antifibrinolytique, dans la prévention de la fibrinolyse chez les enfants bénéficiant d’une chirurgie cardiaque avec CEC. Nous avons évalué les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de la molécule dans cette population particulière. Notre hypothèse étant que l’utilisation de schémas adaptés pourrait permettre d’optimaliser la balance bénéfice/risque de l’utilisation prophylactique de l’acide tranexamique. <p>Nous avons également développé un modèle expérimental susceptible d’améliorer la sensibilité des tests viscoélastiques pour la détection de la fibrinolyse et qui pourrait être utilisé pour estimer la concentration minimale d’acide tranexamique nécessaire pour inhiber la fibrinolyse. <p>Dans la seconde partie de ce mémoire, nous avons étudié l’importance de l’implémentation d’une prise en charge adaptée de la coagulopathie, en utilisant un algorithme défini en tenant compte des caractéristiques de la population cible. Si le ROTEM® s’avère être un outil important, son utilisation doit être limitée aux enfants qui présentent un saignement anormal afin de guider l’administration de produits hémostatiques. L’ensemble de nos travaux contribue à l’amélioration de nos connaissances dans la prise en charge de l’enfant à risque de saignement en période péri-opératoire de chirurgie cardiaque. / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

No abstract / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le maintien de l'intégrité du génome est essentiel pour la survie cellulaire et la propagation de l'information génétique. Une mauvaise prise en charge des dommages de l’ADN et / ou une aberration de la maintenance de l’intégrité des télomères - les extrémités des chromosomes linéaires - provoquent chez l'homme des pathologies associées à une instabilité génétique. Ainsi, des dysfonctions télomériques sont à l’origine de la Dyskératose Congénitale (DC), et de sa forme rare et sévère, le Syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson (HHS). Les DC et HHS se caractérisent principalement par une insuffisance médullaire progressive, des défauts développementaux et une prédisposition à développer des cancers. Par ailleurs, de nombreux syndromes associant déficits immunitaires et anomalies développementales sont causés par des défauts de réparation de l'ADN (cas de déficits immunitaires sévères, de l’Anémie de Fanconi (FA), de l’ataxie télangiectasie (AT), etc …). Au cours de ce travail, nous avons réalisé une étude phénotypique et génétique de patients atteints de deux pathologies aux caractéristiques cliniques distinctes. Ce travail de thèse a permis : 1) d'une part d'identifier des mutations de RTEL1 chez 3 patients atteints de HHS, décrivant ainsi une nouvelle cause moléculaire de cette pathologie. L'analyse des cellules de ces patients a révélé le rôle crucial que joue RTEL1 sur la stabilité du génome et le maintien des télomères dans des cellules humaines. 2) d'autre part, d'identifier un défaut en MYSM1, une histone déubiquitinase, dans un nouveau syndrome immuno-hématologique associé à des défauts de réparation de l’ADN présentant certaines similitudes avec l'anémie de Fanconi. Cette étude démontre pour la première fois, qu'outre son rôle dans la régulation transcriptionnelle, MYSM1 participe également aux mécanismes de réparation des lésions de l'ADN. / Maintaining genome integrity is essential for cell survival and propagation of the genetic information. Improper management of DNA damages and / or aberrations in maintenance of telomere - the ends of linear chromosomes - causes humans disorders associated with genetic instability. Thus, in humans, telomere dysfunction causes Dyskeratosis Congenita (DC), and its rare and severe form, Hoyeraal-Hreidarsson Syndrome (HHS). DC and HHS are mainly characterized by progressive bone marrow failure, developmental defects and predisposition to cancer. In addition, many syndromes involving immunodeficiency and developmental abnormalities are caused by defects in DNA repair (e.g. severe immune deficiencies, Fanconi Anemia (FA), Ataxia Telangiectasia (AT),…). In this work, we performed a phenotypic and genetic study of patients with two syndromes presenting distinct clinical features. This work permitted : 1) on one hand, to identify RTEL1 mutations in patients with HHS and describe a new molecular cause of this disease. The analysis of patients’ cells revealed the crucial role for RTEL1 in genome stability and telomere maintenance in human cells. 2) on the other hand, to identify mutations in MYSM1, a histone deubiquitinase, in a new immuno-hematological syndrome associated with defects in DNA repair and sharing some similarities with Fanconi anemia. This study demonstrates for the first time that, in addition to its role in transcriptional regulation, MYSM1 is required to cope with DNA damages.

L’obstruction nasale chronique (ONC) est un symptôme banal qui révèle de nombreuses pathologies rhinologiques ostéo-cartilagineuses et/ou muqueuses. Les explorations de l’ONC aident à la démarche diagnostique et permettent d’évaluer le retentissement de l’ONC sur la muqueuse nasale.Afin de répondre aux problèmes que je rencontre dans ma pratique clinique en rhinologie, j’ai orienté mes travaux de recherche vers le développement de nouveaux outils d’exploration des pathologies nasales obstructives :1. A l’échelle tissulaire, dans le cadre des rhinites chroniques, en particulier le dysfonctionnement nasal neurovégétatif qui restait un diagnostic d’élimination. J’ai montré que la compliance nasale, mesurée par rhinométrie acoustique, est perturbée dans les deux causes les plus fréquentes de rhinite chronique, d’une part, et est utile au diagnostic de dysfonctionnement nasal neurovégétatif, d’autre part.2. A l’échelle cellulaire, en m’intéressant à la cellule ciliée de l’épithélium respiratoire. J’ai étudié les avantages et les limites de l’étude ciliaire par microscopie électronique à transmission pour le diagnostic de dyskinésie ciliaire primitive. A l’aide de la vidéomicroscopie numérique à haute vitesse, j’ai développé des paramètres objectifs permettant de caractériser précisément le battement ciliaire. J’ai montré que ces paramètres étaient utiles pour le diagnostic de dyskinésie ciliaire primitive, pour étudier les cils respiratoires au cours de l’amaurose congénitale de Leber ou pour étudier le rôle de la protéine BUG22 dans le battement ciliaire de la paramécie. / Chronic nasal obstruction (CNO) is a common symptom and corresponds to diseases affecting bones, cartilages and/or mucosa of the nose. Objective monitoring of nasal patency is useful for identifying the etiology of CNO and for evaluating its effects on the mucosa.My research is guided by the numerous challenges encountered through my clinical practice of rhinology. I have developed new objective tools for exploring obstructive nasal diseases:1. At tissue level, I focused on chronic rhinitis, especially the neurovegetative nasal dysfunction which remained a diagnosis of exclusion so far. Using acoustic rhinometry, I have shown that the nasal compliance was abnormal in the two most common causes of chronic rhinitis and was a useful measure for the diagnosis of neurovegetative nasal dysfunction.2. At cell level, I focused on the ciliated cell of the respiratory epithelium. I studied the advantages and limits of transmission electron microscopy analysis of cilia for the diagnosis of primary ciliary dyskinesia. Using digital high-speed videomicroscopy, I have established objective parameters that precisely characterize ciliary beating. I have shown that these parameters were useful for diagnosing primary ciliary dyskinesia, for studying respiratory cilia of patients affected by Leber congenital amaurosis or for studying the role of BUG22 protein in ciliary beating of paramecia.

L’infertilité touche environ 11 à 15 % des couples au Canada. Les modalités de la procréation médicalement assistée (PMA) incluent la stimulation ovarienne (SO), l’insémination intra-utérine (IIU) et les techniques de la reproduction assistée (TRA). Les grossesses multiples sont parmi les effets indésirables les plus communs de l’utilisation des TRA. Toutefois, il n’y a pas de consensus sur l’ampleur du risque de grossesses multiples associé à l’utilisation des modalités de la PMA. De plus, il n’est pas clair si les modalités de la PMA sont associées à un risque élevé de malformations congénitales majeures (MCM) d’un ou plusieurs systèmes et organes du corps humain. Un projet de recherche en trois volets a été développé afin de répondre à ces questions. Dans un premier volet, une étude cas-témoin a été conduite afin de quantifier le risque de naissances multiples associé à l’utilisation des modalités de la PMA. Comparativement à une conception spontanée (CS), le recours à la SO seule, l’IIU, et les TRA étaient associés à une augmentation significative de plus de quatre, neuf et 31 fois du risque de naissances multiples, respectivement. Les femmes ayant fait appel à une IIU+SO ou aux TRA avaient un risque accru de naissances multiples (odds ratio (OR)ajusté, 1,98; IC95%, 1,12-3,49; ORajusté, 6,81; IC95%, 3,72-12,49, respectivement) comparativement à l’utilisation de la SO seule. Dans un deuxième volet, une analyse cas-témoin a été conduite afin de quantifier le risque de MCM associés à l’utilisation des modalités de la PMA. Comparée à une CS, l'utilisation des TRA était associée à une augmentation du risque des malformations du système urogénitale (ORajusté, 3,11; IC95%, 1,33–7,27) et l'utilisation de l'IIU était associée à un risque accru des malformations du système musculosquelettique (ORajusté, 2,02; IC95%, 1,10–3,71). L'utilisation des TRA était associée à une augmentation du risque des malformations du système urogénitale (ORajusté, 7,18; IC95%, 1,59-32,53) par rapport à l’utilisation de la SO seule. Dans un troisième volet, les résultats de la revue systématique et méta-analyse ont démontré que l'utilisation de la SO seule et l’IIU±SO étaient associée à une augmentation significative de presque 9 fois du risque de grossesses multiples par rapport à une CS. Des augmentations similaires ont été observées suite à l’utilisation du citrate de clomifène seul. Par rapport à une CS, l'utilisation de la SO seule était associée à une augmentation significative de 48% du risque des malformations du système musculosquelettique, de 73% le risque des malformations du système nerveux, de 76% le risque de malformations congénitales du système digestif, de 68% le risque de malformations des yeux, des oreilles, du visage et du cou, et plus de deux fois le risque de malformations congénitales du système respiratoire. L'utilisation de l'IIU était associée à une augmentation significative de 52% du risque de malformations du système urogénitales et de 54% du risque de malformations musculosquelettiques par rapport à une CS. Bien que le risque de grossesses multiples associées aux TRA puisse être contrôlé par le transfert d'un embryon unique, un suivi particulier devrait être accordée au risque de grossesses multiples associé à l’utilisation des traitements n’impliquant pas un transfert d’embryons. L’effet tératogène potentiel associé à l’utilisation des modalités de la PMA doit être considéré dans la prise des décisions thérapeutiques. La mise en place d’un registre de la PMA pour la surveillance des effets périnataux indésirables devient nécessaire / Infertility affects 11 to 15% of couples in Canada. The modalities of medically assisted reproduction (MAR) include ovarian stimulation (OS), intrauterine insemination (IUI) and assisted reproduction techniques (ART). Multiple pregnancies are among the most common side effects of using ART. However, there is no consensus on the magnitude of the risk of multiple pregnancies associated with the use of MAR modalities. In addition, it is unclear whether the modalities of MAR are associated with a high risk of major congenital malformations (MCM) affecting one or more specific organ system. A three-part research project was developed to answer these questions. In the first part, a case-control study was conducted to quantify the risk of multiple births associated with the use of the three MAR modalities. Compared to spontaneous conception (SC), the use of OS alone, IUI, and ART was associated with a significant increase of more than four, nine, and 31 times the risk of multiple births, respectively. Women who used IUI with OS or ART had an increased risk of multiple births (adjusted odds ratio (OR), 1.98; 95%CI, 1.12-3.49; adjusted OR, 6.81; 95%CI, 3.72-12.49, respectively) compared to the use of OS alone. In a second part, a case-control analysis was conducted in order to quantify the risk of MCM associated with the use of MAR modalities. Compared to SC, the use of ART was associated with an increased risk of urogenital malformations (adjusted OR, 3.11; 95%CI, 1.33–7.27) and the use of IUI was associated with increased risk of musculoskeletal malformations (adjusted OR, 2.02; 95% CI, 1.10–3.71). The use of ART was associated with an increased risk of urogenital malformations (adjusted OR, 7.18; 95% CI 1.59-32.53) compared to the use of OS alone. In a third part, results of the systematic review and meta-analysis demonstrated that the use of OS alone and IUI ± OS were associated with a significant increase of nine times the risk of multiple pregnancies compared to a SC. Similar increases have been found following the use of clomiphene citrate alone. Compared to SC, the use of OS alone was associated with a significant 48% increased risk of musculoskeletal malformations, 73% increased risk of malformations of the nervous system, 76% increased risk of digestive system malformations, 68% increased risk of malformations of the eye, ear, face and neck, and more than twice the risk of congenital respiratory system malformations. The use of IUI was associated with a significant 52% increased risk of urogenital malformations and 54% increased risk of musculoskeletal malformations compared to SC. Although the risk of multiple pregnancies associated with ART can be controlled using a single embryo transfer in IVF cycles, monitoring the risk of multiple pregnancies associated with the use of treatments that do not involve embryo transfer is essential. The potential teratogenic effect associated with the use of MAR modalities should be considered when making therapeutic decisions. The establishment of a registry for the surveillance of MAR adverse perinatal outcomes becomes necessary.

Les cardiopathies congénitales (CC) représentent l’une des anomalies congénitales les plus communes. Près de la moitié des nouveau-nés atteints nécessitent une chirurgie cardiaque au cours de leur premier mois de vie, ce qui les expose à un risque accru d’atteintes cérébrales et a été associé à un développement neurologique altéré. Il est donc nécessaire de trouver des stratégies neuroprotectrices efficaces pour améliorer leur évolution neurologique. Ce mémoire décrit l’influence des doses d’agents pharmacologiques administrées en période périopératoire sur la récupération de l’EEG en postopératoire, ainsi que sur les résultats neurodéveloppementaux évalués à 12 et 24 mois. Nous avons émis l'hypothèse que l’administration de certains agents pharmacologiques de sédation, d’anesthésie et d’analgésie en période intra- et postopératoire pourrait avoir un effet bénéfique au niveau de la récupération cérébrale à court- et long-terme, soit en réduisant la discontinuité observée sur l’EEG postopératoire et/ou en améliorant la performance obtenue lors de divers tests neurodéveloppementaux standardisés. Nos résultats semblent préconiser l’administration de plus fortes doses d’opioïdes en période périopératoire pour réduire la douleur et le stress induit par la chirurgie cardiaque, ce qui serait associé avec une amélioration du pronostic neurodéveloppemental. L’administration de plus fortes doses de dexmédétomidine et de midazolam était marquée par une récupération retardée de l’activité cérébrale après la chirurgie cardiaque sans aucun impact remarquable sur les résultats neurodéveloppementaux dans notre cohorte. Similairement, les doses de kétamine n’ont eu aucun impact sur la récupération cérébrale post-opératoire ou les bilans neurodéveloppementaux. / Congenital heart disease (CHD) is one of the most common congenital defects. Almost half of neonates affected require heart surgery during their first month of life, which exposes them to an increased risk of brain damage and has been associated with impaired neurodevelopment. It is therefore important to identify effective neuroprotective strategies to improve their neurological outcomes. This thesis describes the influence of the administration of pharmacological agents during the perioperative period on postoperative EEG recovery and neurodevelopmental outcomes at 12 and 24 months. We hypothesized that the administration of certain pharmacological agents for sedation, anesthesia and analgesia given during the intra- and post-operative period could have a beneficial effect on cerebral recovery, by decreasing the postoperative EEG discontinuity and/or improving neurodevelopmental outcomes. Our results suggest that the administration of higher doses of opioids during the perioperative period could reduce the pain and stress induced by cardiac surgery and are thus associated with improved neurodevelopmental outcomes. The administration of higher doses of dexmedetomidine and midazolam was marked by a delayed recovery of brain activity after cardiac surgery without any noticeable impact on neurodevelopmental outcomes in our cohort. Similarly, the doses of ketamine had no impact on postoperative brain recovery and on their long-term development.

L’hypothyroïdie congénitale (HC), qui se traduit par une insuffisance d’hormone thyroïdienne (HT) à la naissance, est la maladie endocrinienne congénitale la plus fréquente avec une prévalence d’un cas sur 2,500 naissances vivantes. Non-traitée, cette insuffisance peut entrainer un retard de développement sévère, surtout au niveau cognitif. L’HC est le plus souvent due à un défaut lors du développement de la thyroïde (dysgénésie thyroïdienne (DT)) ou lors de la production des hormones thyroïdiennes (dyshormonogenèse (D)). La majorité des cas d’HC par dysgénésie thyroïdienne (HCDT) ont une ectopie, soit une glande mal positionnée. Contrairement aux dyshormonogenèses, qui s’expliquent fréquemment par des mutations dans les gènes responsables de la production des HT, selon un modèle autosomique récessif, les causes de l’HCDT demeurent largement inconnues. Certains arguments sont en faveur d’une prédisposition génétique (le risque relatif chez les parents de premier degré est de 40 fois supérieur à celui de la population générale) mais l’HCDT ne suit pas un modèle Mendélien: 98 % des cas sont sporadiques et 92 % des jumeaux monozygotiques sont discordants pour l’HCDT. De ce fait, nous avons suggéré une hypothèse de double-hit pour expliquer les HCDT, hypothèse combinant une prédisposition germinale (héritée ou de novo) à un évènement somatique (génétique ou épigénétique). Par le passé, nous avons étudié l’évènement somatique, mais nous n’avions pas encore étudié la prédisposition germinale. Le séquençage d’exome complet peut permettre d’identifier la cause génétique dans des formes familiales d’HC, mais aussi déterminer si les cas avec une HCDT isolée sont enrichis en variants délétères, tel qu’observé chez des patients avec une malformation cardiaque congénitale, patients qui partagent des caractéristiques similaires avec ceux atteints d’HCDT. De plus, cette technique pourrait permettre d’identifier de nouveaux gènes de prédisposition associés à l’HCDT. D’une part, nous avons séquencé l’exome d’un trio (parent-enfant) afin d’identifier la cause de l’HC dans une famille avec plusieurs enfants sévèrement atteints d’HC. D’autre part, nous avons comparé les données d’exome d’une cohorte de cas avec une HCDT isolée (HCDT non syndromique, HCDT-NS) à celles d’une cohorte contrôle, à l’aide d’une approche biaisée (gene-based burden) et non biaisée (gènes candidats). Finalement, nous avons développé le modèle de poisson-zèbre afin de pouvoir valider, in vivo, l’implication de potentiels gènes candidats, dans le développement thyroïdien. L’analyse de l’exome du trio a révélé un variant dans le gène TSHR qui co-ségrégait parfaitement avec le phénotype, et les études de minigène ont permis de montrer que ce variant intronique loin des sites d’épissage traditionnels introduisait un pseudo-exon dans la séquence du TSHR, créant ainsi un récepteur tronqué et inactif. L’analyse par comparaison de cohorte (cas-contrôle) a montré que les cas avec une HCDT-NS n’ont pas davantage de variants rares délétères comparé aux contrôles. De plus, après correction, le gene-based burden n’a pas identifié de gène candidat. Par contre, des variants rares pathogéniques ou probablement pathogéniques dans des gènes liés à l’hypothyroïdie congénitale ont été identifiés chez 42% des cas. Les études réalisées chez le poisson-zèbre sur un gène candidat, IKBKE, identifié par une analyse préliminaire de l’exome dans la cohorte de cas, confirme que les vaisseaux sanguins sont importants pour le bon positionnement de la glande thyroïde chez le poisson-zèbre, mais ne permet pas d’établir le rôle d’IKBKE dans la migration thyroïdienne. Nous avons d’abord montré que l’exome est une bonne technique pour identifier la cause de l’HC dans une famille avec plusieurs enfants atteints. Toutefois, une connaissance approfondie de la maladie et des isoformes du gène d’intérêt s’est avérée essentielle afin de bien analyser les données d’exome. Ensuite, nos résultats suggèrent que les cas avec une HCDT-NS n’ont pas davantage de variants délétères que les contrôles et que l’exome complet n’est pas suffisant pour identifier des gènes de prédisposition. Le séquençage du génome est peut-être nécessaire pour trouver une prédisposition génétique à l’HCDT-NS. Par contre, il est aussi possible que la génétique ne joue pas un rôle majeur dans les dysgénésies thyroïdiennes. Finalement, nous avons validé que le poisson-zèbre est un bon modèle pour étudier le développement de la thyroïde. / Congenital hypothyroidism (CH) is a disorder with a prevalence of one in 2,500 live births. CH can lead to severe intellectual disability if left untreated. It is most commonly caused by a defect during thyroid development (thyroid dysgenesis), which results in an ectopic gland in the majority of cases. A defect in thyroid hormone production (dyshormonogenesis) is the second most common cause of CH. In contrast to dyshormonogenesis, which generally has an identified cause and follows a Mendelian mode of inheritance, the cause of CHTD remains mostly unknown. CHTD is generally sporadic (98%) and has a high discordance rate (92%) between monozygotic twins. However, first-degree relatives are affected more often than by chance alone (40x) and there is an ethnic and female predominance. We thus hypothesized that CHTD is a disorder caused by two events, one germinal (a necessary but not sufficient predisposing factor) becoming pathogenic only if a second genetic or epigenetic event occurs at the somatic level. Whole exome sequencing (WES) can allow for identification of the genetic cause of CHTD in familial forms, but may also reveal if non-syndromic CHTD (NS-CHTD) cases are enriched in rare protein-altering variant, as seen in congenital heart malformations, a developmental defect that shares several characteristics with CHTD. Moreover, it might also identify new predisposing genes. First, we performed WES on a trio (parent-child) in a family with several siblings affected with severe CH. Second, we compared WES data of a NS-CHTD cohort with data from a control cohort, using a gene-based burden (unbiased) approach and a candidate gene (biased) approach to evaluate whether WES analysis allows to identify new predisposing genes in a well-characterized cohort. Finally, we developed the zebrafish model to test the roles of candidate genes, that will be identified by WES, in thyroid development. We first identified a variant in TSHR that segregated perfectly with the phenotype in the family with CHTD and a mini gene assay showed that this deep intronic variant induced a pseudo-exon, leading to a truncated protein missing the transmembrane domain, thus an inactive TSH receptor. Next, we found that NS-CHTD cases are not enriched in rare protein-altering variants and gene-base burden analysis did not identify novel candidate genes. However, WES data revealed pathogenic or likely pathogenic variants in CH-related genes in 42% of the NS-CHTD cases. Finally, zebrafish is a good model to study thyroid development and our results on IKBKE confirm the importance of vessels in thyroid positioning, but not its role in thyroid migration. First, we showed that WES analysis is a good tool to identify the causative variant in a family with several siblings affected by CH. However, the interpretation of the exome analysis required knowledge of the expression of the relevant isoforms and of the biology of the disease. Second, while a gene-based burden test, using WES data from a well-characterised NS-CHTD cohort, did not identified new predisposing genes, it identified pathogenic or likely pathogenic variants in 42% of the NS-CHTD cases. Whole genome sequencing might be required to identify the genetic causes in NS-CHTD. However, our result may indicate that genetics does not play a major role in thyroid dysgenesis. Finally, we have established that zebrafish is a good model to study thyroid development and may help, in the future, identify pathways implicated in this process.

Thèse de doctorat présentée en vue de l'obtention du doctorat en psychologie - recherche intervention, option neuropsychologie clinique (Ph.D). / Les cardiopathies congénitales, c’est-à-dire les anomalies de la structure du cœur ou des vaisseaux sanguins, constituent les malformations les plus fréquentes à la naissance. Considérant la prévalence des altérations cérébrales, des retards de développement et des déficits cognitifs qui leur sont associés, les cardiopathies congénitales sont reconnues comme une problématique de santé publique. Plusieurs questions méritent d’être étudiées pour mieux comprendre les conséquences neurodéveloppementales de ces malformations et identifier les mécanismes d’action qui en sont à l’origine. Dans ce contexte, la présente thèse vise à documenter le fonctionnement cérébral et le développement moteur et langagier des enfants présentant une cardiopathie congénitale complexe, ainsi qu’à identifier des facteurs de prévention et des pistes d’intervention pour améliorer leur pronostic neurodéveloppemental. Cette thèse est composée d’une revue de littérature et de quatre études empiriques. Le premier article avait pour objectif de recenser les principales données scientifiques disponibles dans la littérature, afin d’obtenir une vision intégrée des fonctions cognitives potentiellement affectées dans cette population et des facteurs qui en augmentent le risque. Le deuxième article visait à documenter les patrons de connectivité fonctionnelle des nourrissons de quatre mois ayant subi une chirurgie cardiaque correctrice, à l’aide de la spectroscopie proche infrarouge. Nos données de neuroimagerie révèlent une connectivité inférieure chez les participants avec malformation cardiaque comparativement aux contrôles, ce qui suggère la présence d’altérations du fonctionnement cérébral après la chirurgie cardiaque. Par ailleurs, nos résultats nous amènent à supposer que les régions frontales présenteraient un risque accru de dysfonctionnement, tandis que la connectivité fonctionnelle entre les régions temporales pourrait être préservée. L’objectif du troisième article était de décrire le développement de la motricité globale entre 4 et 24 mois dans cette population. Nos données révèlent une augmentation significative des performances motrices avec l’âge, et ce, particulièrement pour le groupe d’enfants ayant bénéficié d’interventions régulières en physiothérapie. Ceci suggère que l’intervention motrice pourrait améliorer le développement de la motricité globale chez les enfants à risque de retard moteur. Le quatrième article visait à décrire le développement du langage, entre 12 et 24 mois, chez les enfants présentant une cardiopathie congénitale complexe et à explorer les associations entre les habiletés de communication précoces et les capacités langagières futures. Les résultats de cette étude suggèrent une vulnérabilité spécifique des habiletés langagières expressives, comparativement aux compétences réceptives, et indiquent que les habiletés de communication gestuelle à 12 mois constituent un fort prédicteur du développement langagier futur. Enfin, le cinquième article avait pour objectif d’évaluer l’impact d’un programme développemental sur le fonctionnement moteur, cognitif et comportemental des enfants avec malformation cardiaque âgés de trois ans. Les résultats de cette étude suggèrent, pour la première fois, les potentiels bénéfices d’un tel programme sur le développement du vocabulaire réceptif et des compétences visuoconstructives. Ensemble, les résultats de cette thèse contribuent aux connaissances scientifiques sur le neurodéveloppement des enfants présentant une cardiopathie congénitale. Nos travaux permettent, en effet, de mieux comprendre le développement cognitif, moteur et langagier de ces enfants et fournissent des pistes concrètes pour une meilleure prévention des difficultés langagières et motrices dans cette population. Par ailleurs, ils soulignent la pertinence des études de neuroimagerie fonctionnelle pour comprendre les mécanismes d’action à l’origine de ces conséquences neurodéveloppementales, et ainsi, favoriser le développement de ces enfants. / Congenital heart disease, defined as a problem that affects the structure of the heart, constitutes the world’s most common birth defect. Given the prevalence of brain abnormalities, developmental delays and cognitive impairments associated with these defects, congenital heart diseases are recognized as a public health issue. Several questions remain to be investigated for a better understanding of the resulting neurodevelopmental complications, and to identify its specific mechanisms of action. This thesis aims to document the brain function and the development of motor and language skills of young children with complex congenital heart disease, and to identify preventive factors and avenues of intervention to improve their neurodevelopmental issue. This thesis includes a literature review and four empirical studies. The first article aimed to review the current knowledge, to get an overall view of cognitive disabilities that result from a congenital heart disease and the clinical factors that increase this risk. The goal of the second article was to investigate brain functional connectivity in 4-month-old infants with repaired congenital heart disease, using near-infrared spectroscopy. This neuroimaging study reveals reduced connectivity strength in infants with congenital heart disease compared to healthy controls, which suggests that alterations of brain functional connectivity persist after corrective cardiac surgery. Furthermore, our data lead us to hypothesize that functional connectivity in homologous temporal regions might be preserved in patients with congenital heart defect, while connectivity involving frontal regions might be at increased risk for dysfunction. The third study aimed to document the gross motor development in children with complex congenital heart disease aged 4 to 24 months. Our data revealed an increase in gross motor scores with age, and this, particularly for children who received regular motor intervention sessions. These results suggest that physical therapy may help to improve gross motor skills in children at risk of motor delay. The aim of the fourth article was to describe the language development, from 12 to 24 months of age, in children born with a heart disease, and to explore the relationship between early language performances and future language skills. The results of this study suggest that language impairments prominently affect expressive skills, rather than receptive skills, and indicate that early communicative gestures constitute a strong predictor of later language skills. Finally, the goal of the fifth article was to assess the impacts of a neurocardiac developmental follow-up program on motor, cognitive and behavioral functioning of 3-year-old children with congenital heart defect. This study suggests, for the first time, the potential benefits of such program on language receptive and visuospatial skills. This thesis significantly contributes to the scientific knowledge on neurodevelopment of children born with a congenital heart disease. The results of our studies allow a better description of the cognitive, motor and language development in this population, and provide interesting avenues for a better prevention of language and motor impairments. Furthermore, these results underline the relevance of functional neuroimaging studies for the understanding of mechanisms that result in neurodevelopmental disabilities and, therefore, the improvement of these children’s development.

L’utilisation de stratégies transfusionnelles restrictives (pas de transfusion de globules rouges si hémoglobine > 70 g/L) a été démontrée comme étant sécuritaire en aiguë et celles-ci sont maintenant largement utilisées aux soins intensifs pédiatriques (SIP). En conséquence, plus de patients quittent les SIP en étant anémiques. L’anémie chronique, plus spécifiquement l’anémie ferriprive, est associée à des issues neurodéveloppementales défavorables. Peu d’études sont disponibles pour caractériser la prévalence de l’anémie au congé des SIP. Les études présentées dans ce mémoire s’intéressent à cette question en examinant d’abord le problème de l’anémie aux SIP et son traitement (revue narrative), puis sa prévalence au congé chez tous les patients ayant survécu aux SIP sur une période de 5 ans et pour finir, la prévalence de ce problème chez les nourrissons admis pour une chirurgie cardiaque (via 2 études de cohorte rétrospectives). Nous avons démontré que 50,9% des patients survivant à un séjour aux SIP sont anémiques au congé. Cette proportion varie en fonction du type d’admission (44,8% médicale, 70,3% chirurgicale non-cardiaque et 53,3% chirurgicale cardiaque). Le fait d’être anémique à l’admission aux SIP est le facteur de risque le plus souvent associé à l’anémie au congé des SIP (rapport des cotes, RC : 14,41). Chez les nourrissons ayant subi une chirurgie cardiaque, la prévalence d’anémie au congé est de 27,7%. La proportion de patients quittant les SIP anémiques est alarmante : il est primordial de déterminer la trajectoire et l’impact de ce problème chez les patients survivant à une maladie critique. / It is now clear that restrictive transfusion strategies (no red blood cell transfusion if the hemoglobin level is > 70 g/L) are safe in acute settings. Therefore, these strategies are widely being used in Pediatric Intensive Care Unit (PICU) and as a consequence, numerous children leave the PICU anemic. Prolonged anemia, especially iron-deficiency anemia, is associated with worst neurocognitive outcomes. Data regarding the true prevalence of anemia at PICU discharge is lacking. This thesis addresses this question. Etiology and management of anemia in the PICU is explored through a narrative review. Prevalence of anemia at PICU discharge is examined through two retrospective cohort studies: the first describes the prevalence of this complication in PICU survivors over a five-year period and the second one, the prevalence of anemia in infants admitted to the PICU after cardiac surgery. Through our studies, we established that the prevalence of anemia at PICU discharge was 50.9% in PICU survivors. This proportion varied depending on the type of admission (44.8%, 70.3%, and 53.3% for medical, non-cardiac surgery, and cardiac surgery respectively). Anemia at PICU admission was the most important risk factor associated with anemia at PICU discharge (odds ratio, OR 14.41). In newborns less than 6 weeks old who underwent cardiac surgery, the prevalence of anemia at PICU discharge was 27.7%. Given the alarming proportion of PICU survivors that are anemic at discharge, it is paramount that we determined the trajectory and impact of this problem in critically ill survivors.

Cette étude introduit un nouvel outil d’évaluation des troubles liés à la perception et la mémoire de la musique pour les enfants âgés entre six et huit ans. La batterie d’évaluation proposée est une adaptation de la batterie de Montréal de l'évaluation de l’amusie (MBEA) afin qu’elle puisse être utilisée chez les enfants, et ce, peu importe leur langue maternelle et leur culture. Dans l'expérience 1, la batterie, qui évalue les composantes musicales suivantes : la tonalité, le contour, l’intervalle, le rythme ainsi que la mémoire incidente, a été administrée auprès de 258 enfants à Montréal et 91 à Pékin. Dans l'expérience 2, une version abrégée de la batterie a été administrée à 86 enfants à Montréal. Les deux versions ont démontré une sensibilité aux différences individuelles et à la formation musicale. Il ne semble pas y avoir une influence de l'apprentissage de la lecture et de l’écriture sur les performances, mais plutôt un effet de la culture. Effectivement, les enfants qui ont comme langue maternelle le Mandarin (une langue tonale) ont obtenu de meilleurs résultats aux tâches de discrimination liées à la composante mélodique en comparaison à leurs homologues canadiens. Pour les deux groupes d’enfants, ceux qui ont été identifiés comme potentiellement amusiques ont principalement, mais pas exclusivement, des difficultés à percevoir de fines variations de hauteurs. Le caractère prédominant du déficit lié au traitement mélodique est moins distinctif avec la version abrégée. Par ailleurs, les résultats suggèrent différentes trajectoires de développement pour le traitement de la mélodie, du rythme et de la mémoire. De ce fait, la version de la MBEA adaptée à l’enfant, renommée la batterie de Montréal d'évaluation du potentiel musical (MBEMP), est un nouvel outil qui permet d’identifier les troubles liés au traitement musical chez les enfants tout en permettant d'examiner le développement typique et atypique des habiletés musicales et leur relation présumée à d'autres fonctions cognitives. / The present study introduces a novel tool for the comprehensive assessment of musical disorders and potential in 6- to 8-year-old children. The tool is an adaptation of the Montreal Battery of Evaluation of Amusia (MBEA) for use with children from a range of language and cultural backgrounds. In Experiment 1, the battery, comprising tests of memory and of scale, contour, interval and rhythm discrimination, was administered to 258 children in Montreal and 91 in Bejing. In Experiment 2, an abbreviated version of the battery was administered to 86 Montreal children. Both versions were sensitive to individual differences and to musical education. There was little apparent influence of literacy, but there was an effect of culture. Children who spoke Mandarin (a tone language) showed enhanced melodic pitch discrimination relative to their Canadian counterparts, who mostly spoke French (a non-tone language). In both cultures, children designated as amusic were impaired primarily but not exclusively in musical pitch processing. The results also suggest distinctive developmental trajectories for melody, rhythm and memory processing. Thus, the child version of the MBEA, which should be renamed the Montreal Battery of Evaluation of Musical Potential (MBEMP), provides a means of identifying musical disorders in childhood as well as a means of examining the typical and atypical developmental course of musical abilities and their putative relation to other cognitive functions.