La courbe de sensibilité au contraste – la façon selon laquelle la sensibilité diffère selon les fréquences spatiale – a été mesurée pour la première fois en 1956 (Schade, 1956). Elle diffère d’individu en individu et, quoiqu’elle ait été observée pour la première fois il y a plus de 60 ans, certains facteurs ayant un impact sur ces différences individuelles sont mal compris. La figure de Campbell-Robson est une grille sinusoïdale dont la fréquence spatiale varie sur l’axe des x et le contraste varie sur l’axe des y, de sorte que l’observateur perçoit une courbe directement sur la figure. Si cette figure contenait de l’information sur la courbe de sensibilité au contraste d’un individu, elle aurait pu être utilisée pour développer une méthode rapide permettant de mesurer la courbe de sensibilité au contraste. Or, les résultats de l’article 1 montrent qu’il n’existe que peu d’information à propos de la courbe de sensibilité au contraste dans la figure de Campbell-Robson. La maturation de la sensibilité au contraste n’est pas bien comprise. Puisque les études antérieures ont utilisé, entre autres, des méthodes et des tâches différentes, les résultats rapportés par ces études sont contradictoires. Nous nous sommes penchés sur la question dans l’article 2 en utilisant une méthode objective pour mesurer la sensibilité au contraste pour une grande étendue de fréquences spatiales (0.5 à 30 cycles par degré) et une grande étendue d’âges (4 à 27 ans). Au lieu d’utiliser l’âge comme variable catégorielle en séparant les participants en groupes, nous avons utilisé une méthode de régression locale (LOESS) pour utiliser l’âge comme variable continue et ainsi obtenir plus de précision sur l’âge de maturation. Les résultats montrent que la sensibilité devient semblable à celle d’un adulte autour de 12 ans pour les fréquences spatiales basses et hautes, et autour de 17 ans pour les fréquences spatiales moyennes. Après l’âge, la culture dans laquelle une personne grandit est un autre facteur pouvant avoir un impact sur la sensibilité au contraste. Dans l’article 3, nous avons vérifié l’effet de la culture sur la courbe de sensibilité au contraste en la mesurant de deux manières différentes chez des participant.es chinois.es et canadien.nes. Les résultats montrent que la courbe de sensibilité au contraste ne semble pas être différente chez les deux cultures. Compte tenu de différences interculturelles dans les fixations oculaires sur les visages, nous avons vérifié s’il existe des différences dans les fréquences spatiales contenues dans la représentation interne des visages chez les deux cultures. Nos résultats montrent que les participant.es chinois.es utilisent de plus basses fréquences spatiales et les participant.es canadien.nes utilisent de plus hautes fréquences spatiales pour reconnaître les visages. En somme, les résultats présentés dans cette thèse permettent de mieux comprendre les différences individuelles dans la sensibilité au contraste. / The contrast sensitivity function – the curve defining the way in which sensitivity differs according to spatial frequencies – was first measured in 1956 (Schade, 1956). The contrast sensitivity function differs from person to person and, although it was observed over 60 years ago, some factors which have an impact on these individual differences are not well understood. The Campbell-Robson figure is a sinusoidal grating on which the spatial frequency varies on the x axis and contrast varies on the y axis, resulting in a perceived curve, between the grating and the perceived gray area of the grating, directly on the figure. If this figure contained information on the contrast sensitivity function, it would have been useful to develop a quick method to measure it. However, the results of article 1 show that there is little information on the contrast sensitivity function contained in the Campbell-Robson chart. The way in which contrast sensitivity matures is not well understood. Because anterior studies used, among other things, different methods and tasks, the results they report vary greatly and are often contradictory. We have studied the question in article 2, using an objective method to measure contrast sensitivity for a large array of spatial frequencies (0.5 to 30 cycles per degree) and a large span of ages (4 to 27 years). Instead of using age as a categorial variable by separating the participants in age bins, we used a local regression technique (LOESS) in order to use age as a continuous variable and obtain a more precise estimate of the maturation age of contrast sensitivity. Results show that sensitivity becomes similar to an adult’s around 12 years old for low and high spatial frequencies, and around 17 years old for mid-range spatial frequencies. Other than age, the culture in which a person grows up is another factor that could have an impact on contrast sensitivity. In article 3, we verified the effect of culture on the contrast sensitivity function by measuring it using two different methods in Chinese and Canadian participants. Results don’t show that the contrast sensitivity function differs between the two cultures. Because of intercultural differences in ocular fixations on faces, we further verified if there are differences in the spatial frequencies contained in the internal representations of faces in the two cultures. Our results show that Chinese participants use lower spatial frequencies and Canadian participants use higher spatial frequencies when identifying faces. In sum, the results presented in this thesis help better understand individual differences in contrast sensitivity.

L'association entre l'exposition prolongée aux particules fines (PM2.5) et la mortalité pourrait varier selon les méthodes de contrôle de la confusion. L'objectif était de comparer les estimations de cette association issues d’approches avec différentes méthodes pour le contrôle de la confusion. En utilisant la cohorte du Système de surveillance des maladies chroniques du Québec (SISMACQ), les estimations d'association provenant d’une régression de Cox avec contraste interindividuel et d’une régression conditionnelle logistique stratifiée sur les cas avec contraste intra-individuel ont été comparées. De plus, les estimations d’association de modèles de Cox ajustés pour des variables individuelles et locales, et ajustés seulement pour des variables locales, en utilisant la cohorte Santé et environnement du recensement canadien (CSERcan) pour la province de Québec ont été comparées afin d’évaluer comment les estimations d’association varient avec les variables incluses dans les modèles. Quatre-vingt-dix-huit millions de personées-années du SISMACQ ont été enregistrées. Des augmentations de la mortalité de 3,0% (Intervalles de confiance [IC à 95%] 1,8-4,3) et de 9,3% (IC à 95%] 4,1-14,8) par augmentation de 3,4 µg/m3 ont été observées pour la régression de Cox et la régression logistique, respectivement. Vingt et un millions de personnes-années de la cohorte CSERcan ont été enregistrées. Des augmentations de la mortalité de 2,2% (IC à 95% : 1,9-2,5) et de 0,8% (IC à 95% :0,6-1,0) par 1 µg/m3 ont été observées pour le modèle ajusté pour des variables individuelles et locales, et pour celui ajusté pour des variables locales seulement. Ces résultats confirment l'association entre l'exposition prolongée aux PM2.5 et la mortalité, et suggèrent que les méthodes de contrôle de la confusion peuvent influencer l’importance et la variabilité de ces estimations. / The association between long-term exposure to ambient fine particles (PM2.5) and mortality may vary depending on the methods of confounding control. The objective was to compare estimates of association using approaches varying by their confounding control methods. Using the cohort from the Quebec Integrated Chronic Disease Surveillance System (SISMACQ), association estimates from a Cox proportional hazard model with inter-individual contrast and from a conditional logistic regression with intra-individual contrast were compared. Additionally, results from Cox models adjusted for individual and local confounders, and adjusted only for local confounders using the Canadian Census Health and Environment Cohorts (CSERcan) for the province of Quebec were compared to evaluate how estimates vary when adjusting for individual and contextual confounders compared to adjusting for contextual factors only. For the SISMACQ cohort, 98 million person-years were recorded. Increase in mortality of 3.0% (95% CI: 1.8, 4.3) and of 9.3% (95% CI: 4.1, 14.8) were observed per 3.4 µg/m3 increment in exposure for the Cox model and conditional logistic regression. For the CSERcan cohort, 21 million person-years were recorded. Increase in mortality of 2.2% (95% CI: 1.9, 2.5) and of 0.8% (95% CI: 0.6, 1.0) were observed per 1 µg/m3 increment in exposure for the model adjusted for both local and individual confounders, and for the model adjusted only for local confounders. These results confirm the association between long-term exposure tom PM2.5 and mortality, and suggest that confounding control methods can influence the magnitude and variability of estimates of association.

En marge d'expériences actuelles visant à développer une méthodologie analytique sur la pharmacocinétique-pharmacodynamique de la N-acétyl-cystéine (NAC) en prévention de la néphropathie liée à l'exposition aux substances de contraste (NESC), une mesure de la clairance des substances de contraste a été mise au point comme marqueur de filtration glomérulaire (FG) étant donné que celles-ci sont totalement éliminées par FG. Ainsi, la mesure de la FG a été déterminée par la clairance de l'iohexol, substance de contraste utilisée en imagerie médicale. L'originalité de ce projet est triple: (1) mesurer la clairance de l'iohexol (Omnipaque) chez des patients recevant également de l'iodixanol (Visipaque), substance de contraste de plus en plus utilisée; (2) explorer la mesure de la clairance d'iodixanol et (3) utiliser la spectrométrie de masse couplée à la chromatographie liquide, qui depuis les dernières années s'est taillée une place de plus en plus importante, pour le dosage de l'iohexol et de l'iodixanol. Le projet actuel s'est déroulé chez 17 sujets avec divers niveaux de fonction rénale devant subir des examens d'imagerie avec des substances de contraste. Une dose-traceur d'iohexol (5 ml) a été co-administrée avec l'iodixanol (environ 95 ml). Des spécimens sanguins ont été obtenus 0, 1, 2, 3, 4, 8 et 24 heures post-imagerie pour mesurer les clairances de l'iohexol et de l'iodixanol. Le comportement des autres marqueurs conventionnels de FG, soit le taux créatinine plasmatique et la clairance de la créatinine, ainsi que la clairance de la cystatine C et la clairance d'iodixanol ont été comparés à la clairance d'iohexol. Par conséquent, un protocole scientifique par HPLC-MSD Tof a été développé afin de séparer et de quantifier les molécules iohexol et iodixanol co-administrées dans le plasma des sujets. Les mesures des taux plasmatiques de ces deux molécules ont permis de déterminer par des calculs pharmacocinétiques que la clairance de l'iohexol discrimine bien la fonction rénale des sujets avec une fonction rénale normale de ceux avec une fonction rénale diminuée. De plus, il a été démontré qu'une seule mesure post-4 heures est suffisante pour diagnostiquer l'état de la fonction rénale d'un patient qui a subi une intervention demandant une exposition aux substances de contraste. Les corrélations entre la clairance de l'iohexol et d'autres marqueurs conventionnels de FG ainsi que celle de l'iodixanol ont illustré que la clairance de la créatinine calculée soit par l'équation MDRD (r = 0,714 et p = 0,001) ou par Cockcroft et Gault (r = 0,518 et p = 0,033) et la clairance de la cystatine C (r = 0,671 et p = 0,003) corrèlaient de manière significative avec l'étalon d'or, soit la clairance de l'iohexol. C'est pourquoi, il pourrait être possible de se fier à la mesure de la clairance de l'iohexol comme meilleur marqueur de FG afin de prévenir, de diagnostiquer et de traiter la NESC. De plus, des expériences scientifiques en recherche fondamentale pourront enfin être menées pour déterminer la relation pharmacodynamique- pharmacocinétique de la N-acétylcystéine dans la prévention de la NESC à l'aide de la mesure de la clairance de l'iohexol comme marqueur fiable de la FG. Enfin, les mécanismes d'action qui interviennent dans la NESC pourront être mieux évalués.

Les travaux de cette thèse visaient à étudier des méthodes de photo-inscription de guides optiques monomodes avec des polymères adaptés. Pour cela, deux systèmes ont été envisagés : l'un consistant à réaliser une différence d'indice suffisante grâce à une polymérisation sélective dans un film, l'autre, mettant en jeu un polymère intrinsèquement photosensible dans l'UV moyen. C'est ce dernier système qui a été particulièrement étudié. Ainsi, avec ce polymère, l'impact, sous UV, de la rupture de la conjugaison électronique sur le contraste d'indice (entre zone insolée et non insolée) peut être relativement important, même très loin de la bande d'absorption. Par la suite, une analyse des interactions UV-matériau a permis d'améliorer considérablement la variation d'indice, si bien que les contrastes d'indice obtenus expérimentalement (delta_n=0,03 à 1550nm), sont désormais très supérieurs à ceux par exemple de la silice dopée germanium, largement utilisée en optique intégrée. Enfin, des guides monomodes photo-inscrits ont été réalisés montrant des performances intéressantes et ouvrant la voie à une technologie simple (sans gravure), permettant aussi d'exploiter après coup, la photosensibilité du matériau afin de contrôler les propriétés de guidage.

Depuis leur introduction, les agents de contraste ont révolutionné l'imagerie échographique. Ils sont composés de microbulles gazeuses, qui injectés par voie intraveineuse dans le sang, ils améliorent l'image échographique. Une autre application pour laquelle les caractéristiques physiques des agents de contraste sont exploitées est l'imagerie ciblée. Une approche basée sur l'utilisation de ligands intégrés à la paroi des microbulles, celles-ci adhérent aux facteurs de surfaces moléculaires surexprimés par les cellules endothéliales qui tapissent la paroi interne des vaisseaux sanguins. Pour pouvoir distinguer ces microbulles de celles qui circulent librement, elles doivent réfléchir un signal acoustique suffisamment intense. Cependant, le faible taux d'adhérence des microbulles engendre une réduction du signal acoustique. Pour résoudre ce problème, il est important de déterminer l'effet des parois sur leurs dynamiques acoustiques. Dans cette thèse, nous avons étudié l’effet des parois élastiques sur le comportement dynamique des microbulles constituant les agents de contraste. Dans un premier temps, un modèle théorique représentant une paroi avec une épaisseur finie a été développé. Il a été démontré que l’amplitude de l’écho rétrodiffusé par une microbulle proche d’une paroi avec une épaisseur finie est inférieure à celui d’une microbulle se trouvant dans un fluide infini. D'autres parts, pour représenter la paroi d’un vaisseau sanguin, les propriétés mécaniques de la paroi élastique ont été intégrées au modèle. Il a été observé que la fréquence de résonance d’une microbulle proche d’une paroi est supérieure à celle dans un fluide infini. Par la suite, nous avons étudié l’effet de trois types de parois sur le comportement d’une microbulle parmi lesquelles la paroi d'OptiCell communément utilisée en expérimentations ultrasonores. Les résultats ont montré que la microbulle proche de la paroi d’OptiCell diffuse un écho supérieur à celui de la microbulle éloignée de la paroi, lorsque la fréquence d’excitation est au-dessus de sa fréquence de résonance. Nous avons constaté aussi que les petites bulles sont plus sensibles à la proximité de la paroi. Par la suite, nous avons développé un modèle décrivant une microbulle attachée à une paroi élastique. Nous avons montré que le contact direct de la bulle avec la paroi induit une diminution de l'écho par rapport à la même bulle dans un liquide infini. Le contact direct de la bulle avec la paroi engendre une augmentation de la fréquence de résonance part rapport à une bulle sans contact direct. Enfin, une étude expérimentale a montré l'avantage de l'imagerie sous-harmonique pour différencier les microbulles attachées des microbulles libres. / Since they were introducted, contrast agents have revolutionized the ultrasound imaging. They are composed of tiny gaseous microbubbles and when injected intravenously into the blood, they improve the ultrasound image. Targeted imaging is another application based on the physical characteristics of contrast agents. This approach is based on the ligands incorporation into the microbubbles shell. The microbubble attach to the molecular factors overexpressed by endothelial cells, covering the inner wall of blood vessels. To distinguish these microbubbles from those freely circulating, attached microbubble have to produce an acoustic signal that is sufficiently strong. However, the low microbubbles adhesion induces a decrease of the acoustic signal. To make it possible, it is important to determine the effect of the elastic wall on their acoustic response. This thesis aimed to study the effect of elastic walls on the ultrasonic behavior of targeted microbubbles. First, a theoretical model describing a wall with finite thickness was developed. It has been shown that the scattered echo amplitude by a microbubble near a wall with finite thickness is small in comparison to the echo from a microbubble located in an infinite fluid. Furthermore, and in order to account for the effect of blood vessel wall, the mechanical properties of the wall have been incorporated into the model. The results showed that the resonane frequency of a microbubble near the wall is higher than the resonanace of the same microbubble in an infinite medium. Subsequently, we studied the effect of three types of walls on the microbubble behavior including the wall of OptiCell chamber which is commonly used in ultrasonic experiments. We have shown that microbubbles near the OptiCell wall diffuses a higher echo than those far from the wall when the excitation frequency is above the microbubble resonance frequency. On the other side, we observed that small microbubbles to the presence of the wall. Afterward, we developed a model describing a microbubble attached to the wall. We have shown that the microbubble in direct contact with the wall induces a decrease of the echo amplitude compared to the same bubble in infinite liquid. Moreover, the direct contact of the bubble with the wall generates an increase of the resonance frequency relative to a bubble without direct contact. Finally, an experimental study has shown the advantage of the subharmonic imaging to differentiate attached microbubbles from the free ones.

Depuis 2002, la directive européenne 2002/49/CE demande aux grandes villes de définir des zones calmes dans leur P.P.B.E. (Plan de Prévention du Bruit dans l'Environnement) dans le but de les préserver. L'utilisation de l'indicateur acoustique Lden est suggérée mais les états membres sont libres d'en proposer d'autres. Afin d'aider les autorités en charge de l'application de cette directive, ce travail de thèse propose une approche multidisciplinaire pour mieux définir cette notion de zone calme en milieu urbain. Une étude historique du mot calme a été réalisée à travers un corpus de dictionnaire du XVIe siècle à nos jours, pour mettre en évidence les différents sens rattachés à ce mot. Il est apparu que le lien vers le domaine sonore est tardif. De plus, la notion de calme est relative ce qui la différencie de la notion de tranquillité. Pour faire émerger les représentations actuelles, des ateliers de concertation ont été réalisés à Cergy-Pontoise et Paris. Ces deux approches ont permis de proposer des critères de caractérisation des zones calmes. Une enquête de portée nationale a ensuite été menée. Elle a permis de révéler 3 types de points de vue partagés par différents groupes de population. Pour certains, une zone calme est une zone de partage, pour d'autres une zone calme est un espace naturel et pour les derniers, une telle zone doit être silencieuse. La notion de contraste qui a émergé tout au long de ce travail a été étudiée plus en détails, à partir de test d'écoute en laboratoire et à partir des cartes de bruit. Un indicateur de contraste inspiré de la détection de contours en analyse d'image a été proposé. / Since 2002, European directive 2002/49/EC asks big cities to define quiet areas in order to protect them. The use of Lden indicator is suggested but member countries are free to suggest others. In order to help authorities in charge of directive application, this PhD work proposes a multidisciplinary approach to better define the quiet area notion in urban context. An historical study of the “calme” word was carried out through a dictionary corpus from the sixteenth century to nowadays to highlight the different meanings of this word. It appeared that the link to the sound field is late. Moreover, calm notion is relative what differs of tranquility concept. To highlight current representations, workshops with inhabitants were carried out in Cergy-Pontoise and Paris. These two approaches allow us to propose criteria to characterize quiet areas. Then, a national survey was conducted. It allowed to reveal 3 types of points of view shared by different groups of people. For some, a quiet area is a sharing zone, for others, a quiet area is a natural area and for the lasts, such area must be silent. The contrast notion that emerged throughout this work has been studied in more details, using listening tests in laboratory and, using noise maps. A contrast indicator inspired from edge detection in image analysis was proposed.

Ce projet de thèse s'inscrit dans une dynamique de développement des polyrotaxanes de cyclodextrines pour des applications biomédicales. L'objectif est d'obtenir, par une approche modulaire et convergente, des polyrotaxanes fonctionnalisés pour l'imagerie par microscopie optique dans le proche infrarouge et l'IRM. Une bibliothèque de cyclodextrines fonctionnalisées a été générée par CuAAC entre des fluorophores (BODIPY, Cyanine) ou un agent de contraste (monoamide-DOTA-Gd) et des ?-cyclodextrines mono- ou bis-azotures. Leurs propriétés d'auto-assemblage ont été étudiées sur un axe court et ont permis le développement de [3]rotaxanes fonctionnalisés pour l'IRM dont les expérimentations in vivo ont démontré l'apport bénéfique de la structure supramoléculaire pour les propriétés d'agent de contraste. L'extension de l'architecture aux polyrotaxanes multimodaux a été réalisée par l'utilisation d'un axe polyammonium. Une nouvelle classe d'axes anioniques a été développée avec l'étude cinétique et thermodynamique de l'enfilage sélectif d'une ou deux cyclodextrines sur des monomères diphosphates et montre l'intérêt des pseudo-bouchons phosphates pour le contrôle de la barrière d'activation par le pH. L'extension à une structure pseudopolyrotaxane est obtenue par la synthèse d'un poly(hexylène phosphate) et permet de valider l'utilisation du polymère pour la synthèse de composés fonctionnalisés. En perspective de ces développements, des voies de post-fonctionnalisation des polyrotaxanes, une nouvelle voie de synthèse par polymérisation de pseudo-rotaxanes et l'obtention d'une cyclodextrine pour le relargage contrôlé par stimuli acido-basiques sont abordées. / This PhD project is focused on the development of cyclodextrin-based polyrotaxanes for biomedical applications. The objective is to use a modular building-block approach to synthesize functionalized polyrotaxanes for NIR fluorescence and magnetic resonance imaging. A library of functionalized cyclodextrins was obtained by a versatile ‘click’ reaction between fluorescent probes (BODIPY, Cyanine) or contrast agent (GdDOTA-monoamide) and mono- or bis-azido α-cyclodextrins. Their self-assembly properties were first studied on short axles and allowed the development of functionalized [3]rotaxanes for MRI. In vitro and in vivo studies demonstrated the advantages of the supramolecular approach for the design of contrast agent with an enhancement of the relaxivities and better retention times in kidneys. The strategy was extended to obtain multimodal polyrotaxane architectures based on a poly(alkyl)ammonium thread. A new family of anionic threads based on alkylphosphate moieties was also developed. Thorough kinetic and thermodynamic studies revealed the ability of phosphates to act as pH-responsive stoppers enabling a selective threading of one or two cyclodextrins on small alkanediphosphate threads. Pseudopolyrotaxanes of α-CD were then obtained with poly(hexylene phosphate) and pave the way for the synthesis of functionalized ones. Finally, significant investigations in the post-functionalization of polyrotaxanes, polymerization of pseudo-rotaxanes as new synthetic pathway and pH-switchable rotaxane for controlled release were realized.

Dans la foulée des avancées en médecine nucléaire, l’imagerie moléculaire par résonance magnétique a pris son essor ces dernières années car elle constitue un enjeu contemporain en vue d’améliorer le diagnostic et le suivi thérapeutique de pathologies comme le cancer ou la maladie d’Alzheimer. Cependant, cette technique d’imagerie médicale souffre à la fois de la petite quantité de récepteurs disponibles in vivo et de la faible sensibilité de l’IRM pour la détection d’agents de contraste exogènes. De ce fait, la littérature montre un intérêt croissant pour le développement de nouveaux agents de contraste pouvant porter plusieurs milliers de contrastophores et de nouvelles techniques sont nécessaires pour évaluer l’efficacité de ces derniers. Ainsi, lorsqu’un agent de contraste fonctionnalisé est injecté in vivo, ce dernier va subir de nombreux processus biochimiques (extravasation, fixation spécifique sur les récepteurs, internalisation dans les cellules…) qui peuvent rendre les mécanismes de prise de contraste difficile à appréhender. De ce fait, nous avons développé une nouvelle méthode in vitro d’observation cellulaire permettant de caractériser les agents de contraste par IRM en modélisant expérimentalement certains des mécanismes ayant lieu in vivo, tout en s’affranchissant des problèmes liées à l’expérimentation sur petit animal (résolution, Rapport signal sur bruit, reproductibilité inter-animale,…). Notre approche a reposé sur la conception d’un dispositif de microhistologie par IRM qui permet de détecter une monocouche de cellules d’une dizaine de microns d’épaisseur dans un environnement microfluidique. Après avoir totalement caractérisé notre méthode avec des cellules ayant internalisé un agent de contraste commercial (Dotarem), nous l’avons utilisé pour évaluer la capture dynamique d’un nouvel agent de contraste développé à Guerbet : une émulsion paramagnétique fonctionnalisée avec des peptides RGD destinée à l’imagerie de l’angiogénèse tumorale. Dans un canal microfluidique, nous avons préparé une monocouche confluente de cellules endothéliales et appliqué un flux d’agent de contraste au-dessus de ces dernières. Par IRM, nous avons pu réaliser un suivi dynamique de la capture de l’agent de contraste par les récepteurs membranaires des cellules. En plus de démontrer la spécificité de l’agent de contraste comme le font les méthodes traditionnelles, notre technique nous a permis d’évaluer les constante cinétiques d’association et de dissociation et la constante d’affinité de l’agent de contraste pour les récepteurs dans des conditions physiologiques proches de celles existant in vivo, notamment en termes de disposition des cellules et de la vitesse et de la concentration de l’agent de contraste. / Following the recent advances in nuclear medicine, magnetic resonance imaging has rapidly become an emerging technique for molecular imaging since it constitutes a contemporary issue for the improvement of the diagnosis and the post-treatment follow-up of pathologies such as cancer and Alzheimer’s disease. However, this technique suffers from both the weak amount of in vivo receptors and the low sensitivity of MRI for the detection of exogenous contrast agents. Thus, the literature shows an increasing interest for the development of novel contrast agents which can carry several thousands of contrastophores and new techniques are needed to evaluate the efficiency of these contrast agents. Indeed, when a targeted contrast agent is injected intraveneously, many biochemical process can occur simultaneously (extravasation, specific binding on receptors, internalization inside cells, …), which can make the contrast uptake mechanisms difficult to investigate. Hence, we developed a new method of cellular observation allowing to characterize the contrast agent by MRI, by imitating some of the in vitro mechanisms that occur in vivo. Using this technique, we also avoided problems that are linked to the experimentation on small animal in terms of resolution, signal to noise ratio and inter-animal reproducibility.Our approach was based on the design and fabrication of a microhistological device that allows to detect a living cells’ monolayer - whose thickness is above 10 microns - in a microfluidic environment. After having fully characterized our method with cells that had internalized a commercial contrast agent (Dotarem), we used it to evaluate the dynamic uptake of a new contrast agent developed and synthetized in Guerbet : a paramagnetic nanoemulsion functionalized with RGD peptides to target the avb3 integrins that play a capital role in the tumor angiogenesis process. In a microfluidic channel, we prepared an endothelial cell monolayer and applied a flow of contrast agent over the cell layer. We were able to follow-up by MRI the uptake of the contrast agent by the cell surface receptors. Besides demonstrating the specificity of the contrast agent as well as traditional in vitro techniques, our technique provides an additional information level since it is able to evaluate the kinetic constants and the affinity of the contrast agents toward the receptors. These experiments were done under physiological conditions close to the ones existing in vivo in terms of cell arrangement, concentration and flow velocity of the contrast agent.

Différentes techniques d'imagerie par contraste de phase des rayons X ont été récemment développées. Contrairement aux méthodes conventionnelles, qui mesurent les propriétés d'absorption des tissus, ces techniques donnent aussi le contraste du déphasage introduit par l'échantillon. Puisque le changement dans la phase peut être important même quand les différences en atténuation sont faibles ou absentes, le contraste d'image obtenable peut être considérablement augmenté, notamment pour les tissus mous biologiques. Ces méthodes sont donc très prometteuses pour une application dans le domaine médical. Cette Thèse a le but de contribuer à une compréhension plus profonde de ces techniques, en particulier la propagation-based imaging (PBI), la analyzer-based imaging (ABI) et la grating interferometry (GIFM), et d'étudier leur potentiel et la meilleure implémentation pratique pour les applications médicales. Une partie importante de cette Thèse est dédiée à l'utilisation d'algorithmes mathématiques pour l'extraction, à partir des images acquises, d'informations quantitatives (absorption, réfraction et diffusion) concernant l'échantillon. En particulier, cinq parmi les algorithmes les plus connus pour la technique ABI sont analysés théoriquement et comparés expérimentalement, dans les modalités planaire et tomographique, en utilisant des fantômes et des échantillons de tissu mammaire et d'os-cartilage. Une méthode semi-quantitative pour l'acquisition et la reconstruction d'images tomographiques dans les techniques ABI et GIFM est aussi proposée. Les conditions de validité sont analysées en détail et la méthode, permettant une simplification considérable de l'implémentation pratique, est vérifiée expérimentalement sur des fantômes et des échantillons humains. Enfin, une comparaison théorique et expérimentale des techniques PBI, ABI et GIFM est présentée. Les avantages et les désavantages de chacune des techniques sont mis en évidence. Les résultats obtenus par cette analyse peuvent être très utiles pour déterminer quelle technique est la plus adaptée à une application donnée. / Several X-ray phase-contrast techniques have recently been developed. Unlike conventional X-ray methods, which measure the absorption properties of the tissues, these techniques derive contrast also from the modulation of the phase produced by the sample. Since the phase shift can be significant even for small details characterized by weak or absent absorption, the achievable image contrast can be greatly increased, notably for the soft biological tissues. These methods are therefore very promising for applications in the medical domain. The aim of this Thesis is to contribute to a deeper understanding of these techniques, in particular propagation-based imaging (PBI), analyzer-based imaging (ABI) and grating interferometry (GIFM), and to study their potential and the best practical implementation for medical imaging applications. An important part of this Thesis is dedicated to the use of mathematical algorithms for the extraction, from the acquired images, of quantitative sample information (the absorption, refraction and scattering sample properties). In particular, five among the most known algorithms based on the geometrical optics approximation have been theoretically analysed and experimentally compared, in planar and tomographic modalities, by using geometrical phantoms and human bone-cartilage and breast samples. A semi-quantitative method for the acquisition and reconstruction of tomographic images in the ABI and GIFM techniques has also been proposed. The validity conditions are analyzed in detail and the method, enabling a considerable simplification of the imaging procedure, is experimentally verified on phantoms and human samples. Finally, a theoretical and experimental comparison of the PBI, ABI and GIFM techniques is presented. The advantages and drawbacks of each of these techniques are discussed. The results obtained from this analysis can be very useful for determining the most adapted technique for a given application.

O presente estudo investigou a função visual de pacientes com diabetes tipo 1 atletas e sedentários através de testes psicofísicos e eletrofisiológicos computadorizados de última geração. O objetivo foi investigar possíveis efeitos do exercício físico nas funções visuais. Materiais e Métodos: 33 pacientes com diabetes tipo 1, divididos em dois grupos experimentais: diabético atleta (n = 15; idade = 33,33 ± 6,78; tempo de doença =16,19 ± 6,63) e diabéticos sedentário (n = 18 idade = 28,94 ± 6,04; tempo de doença = 15,92 ± 8,46) e 40 sujeitos controles: controle atleta (n = 20; idade = 32,0 ± 5,61) e controle sedentário ( n = 20; idade = 27,05 5,60 ) foram submetidos a exames de: visão de cores e sensibilidade ao contraste Cambridge Colour Test - CCT; eletroretinograma por padrão reverso PERG e análises laboratoriais para quantificar óxido nítrico e endotelina por quimioluminescência e ELISA. As comparações entre os grupos foram feitas através de teste não paramétrico (Teste Kruskal-Wallis). Resultados: O grupo Diabético apresentou perdas significativas na amplitude do PERG, na discriminação de cores no eixo protan, área da elipse e nas frequências espaciais avaliadas da função da sensibilidade ao contraste, além de disfunção dos fatores endoteliais comparado ao grupo Controle. O grupo diabético atleta apresentou concentração maior de óxido nítrico comparado ao grupo Diabético sedentário. Não foram encontradas correlações entre os fatores endoteliais e as funções visuais. Conclusão: foram encontradas perdas funcionais na avaliação psicofísica e eletrofisiológica de pacientes com diabetes tipo 1. Os achados deste estudo confirmam a hipótese de que as perdas visuais sejam de origem neural pós - receptoral. Aumento na concentração de óxido nítrico encontrado em pacientes diabéticos atletas, confirmam os achados da literatura de que o exercício físico é capaz de aumentar a biodisponibilidade deste fator endotelial. Entretanto esse aumento de biodisponibilidade não se refletiu em recuperação das perdas nas funções visuais, uma vez que não houve correlação entre as alterações dos fatores endoteliais e os resultados da avaliação visual. A conclusão, em resumo, é de que o exercício físico não promoveu proteção dos danos visuais verificados em pacientes diabéticos / The study compared visual functions of sedentary and athlete patients with type 1 diabetes, and respective controls, using computerized psychophysical and electrophysiological tests. Materials and Methods: 33 Patients with type 1 diabetes, divided into two experimental groups: athlete diabetics (n = 15; age = 33.33 ± 6.78; rate of disease = 16.19 ± 6.63) and sedentary diabetics ( n = 18 age = 28.94 ± 6.04; rate of disease = 15.92 ± 8.46) and 40 control subjects: athlete control (n = 20; age = 32.0 ± 5.61) and sedentary control (n = 20; age = 27.05 5.60) were subjected to tests of: color vision and contrast sensitivity - Cambridge Colour Test - CCT; pattern electroretinogram (PERG) and laboratorial analysis of nitric oxide and endothelin using chemiluminescence and ELISA. The comparisons between groups were made through the nonparametric (Kruskal-Wallis test). Results: compared the control group, the diabetic group showed significant losses (1) in color discrimination in the protan axis and in ellipse area (2) in several spatial frequencies of the luminance spatial contrast sensitivity function; (3) a reduction in PERG amplitude and (4) dysfunction of endothelial factors. The athlete diabetic group showed increased concentration of nitric oxide compared to the sedentary diabetic group. No correlations were found between the endothelial factors and visual functions. Conclusion: losses in psychophysical and electrophysiological functions were found in patients with type 1 diabetes. The findings support the hypothesis that visual losses are due to the post-receptoral pathways. Increased nitric oxide concentration found in athlete diabetic patients, confirm the findings of the literature that physical exercise can increase the bioavailability this endothelial factor. However this increase in bioavailability was not reflected in the recovery of losses in visual functions, since there was no correlation between changes in endothelial factors and results of visual assessment. In conclusion, the exercise did not promote protection against visual losses due to diabetes