A partir dels anys 90, les alteracions cognitives de l'esquizofrènia han resultat de gran interès per la seva relació amb altres aspectes del funcionament general que posen en relleu el paper nuclear del dèficit cognitiu en aquest trastorn (Kraus i Keefe, 2007; Wykes i Reeder, 2005). Les alteracions de la memòria, la funció executiva i l'atenció han mostrat ser les més rellevants tant per la seva repercussió funcional com per la seva intensitat (Brazo i cols., 2002; Hoff i Kremen, 2003; Medalia i Lim, 2004; Penadés i cols., 1999; Reed i cols., 2002; Sharma i Antonova, 2003; Sponheim i cols., 2003; Wykes i Reeder, 2005; Zandio i cols., 2005). Arran d'aquestes troballes s'ha desenvolupat una eina de rehabilitació coneguda com a remediació cognitiva, que consisteix en un entrenament conductual per a millorar els processos cognitius d'atenció, memòria, funció executiva, cognició social i metacognició (Wykes i cols., 2011). Té com a objectius millorar el funcionament cognitiu de les persones amb esquizofrènia i aconseguir que aquestes millores es traslladin a una major competència en la resolució de problemes quotidians (Medalia i Freilich, 2008). Diversos estudis han trobat que la millora de la funció executiva mitjançant procediments de remediació cognitiva està fortament associada a la millora de l'autonomia personal i del funcionament en la comunitat (Green, 1996; Reeder i cols., 2006; Penadés i cols., 2006 ; Wykes i cols., 2007b; Wykes i Huddy, 2009, Wykes i cols. 2011). Els resultats obtinguts en revisions i metanàlisis han indicat millores consistents en un ampli rang de funcions cognitives, en els símptomes i en el funcionament en la comunitat (Lindenmayer i cols., 2008; McGurk i cols., 2007; Twamley i cols., 2003; Wykes i cols., 2011). En el marc de la Unitat de Recerca i Desenvolupament del Parc Sanitari Sant Joan de Déu (Sant Boi de Llobregat), es va desenvolupar un programa propi de remediació cognitiva i es va dur a terme l'estudi de la seva eficàcia. El programa REPYFLEC és un entrenament de remediació cognitiva en format de paper i llapis, que es realitza en grup (4-6 participants) i es porta a terme dos dies a la setmana durant 4 mesos (32 sessions). Els continguts que es treballen es divideixen en dues àrees principals: Resolució de Problemes i Flexibilitat Cognitiva, i es realitzen 16 sessions de cadascuna. L'objectiu d'aquest tractament és intervenir en les funcions cognitives superiors que estan afectades en l'esquizofrènia, com són la funció executiva i la metacognició. Amb l’objectiu d’avaluar l’entrenament Repyflec es va realitzar un assaig clínic controlat i aleatoritzat, de doble cegament i en comparació a un grup control actiu que realitzava 32 sessions d’un grup d’oci sense objectius específics. Als resultats s'ha trobat que el Repyflec ha produït un canvi superior i estadísticament significatiu a favor del grup experimental en variables cognitives i socials. Més concretament, al post tractament s'han trobat millores a favor del Repyflec en la funció executiva, en les àrees de cura personal, relacions socials -contacte social i en l'ocupació. Els resultats obtinguts al seguiment mostren que les millores en la funció executiva i en el funcionament social es mantenen 6 mesos després d'haver finalitzat el tractament. Així mateix, el Repyflec apunta a influir en la millora d’algunes variables simptomatològiques. El Repyflec és una intervenció de grup, multifunció i restitutiva, que aconsegueix canvis superiors i estadísticament significatius en el funcionament executiu i social de pacients ambulatoris amb esquizofrènia. La intervenció en la funció executiva s'ha mostrat associada a guanys en les àrees de funcionament psicosocial. / "REPYFLEC cognitive remediation group training in schizophrenia. Randomised controlled tria"l TEXT: BACKGROUND: Cognitive difficulties are well known in people with a diagnosis of schizophrenia and are associated with poor long-term functioning. Cognitive remediation trainings are developed to treat cognitive problems that affect functioning. Current international studies about cognitive remediation obtain improvements in cognitive and social functioning and in some psychiatric symptoms. AIMS: To evaluate the efficacy of a cognitive remediation group training program, namely Problem Solving and Cognitive Flexibility training, addressed to improve psicosocial functioning of patients with schizophrenia. METHOD: Participants with a diagnosis of schizophrenia or schizoaffective disorder (n=52) were randomized to 32 -twice a week- group sessions of REPYFLEC training, or to 32 -twice a week- group sessions of activities without specific objectives and focused to leisure. Social functioning, psychiatric symptoms and Theory of Mind (ToM) were measured at weeks 0, 8, 16 and 40. Cognitive function was measured at weeks 0, 16 and 40. Mixed Models were used to estimate statistical differences. RESULTS: Patients in the cognitive remediation training group demonstrated significantly improvements on executive function, social functioning and negative symptoms at post-treatment compared to patients in the control group. At 6 month follow-up assessment, significant improvements in executive function and social functioning remained. CONCLUSIONS: REPYFLEC cognitive training is associated with significant improvements on executive function, social functioning and specific symptoms in outpatients with schizophrenia.

[EN] Nowadays, one of the biggest concerns that permanently keep the attention of main important sectors of human society is health. Modern medical science is compromised with not only providing good adequate treatments but also effective specific solutions for each type of disease or human pathology. In this direction, innovative approaches like tissue engineering or regenerative medicine, controlled drug delivery systems and nanomedicines emerge to bring alternatives to situations hard to solve with conventional treatment and strategies, including the replacement of damaged or diseases tissues and/or organs. Specifically, this research is mainly aimed to design a combined system for controlled, stable and localized release of therapeutic agents that are able to exert their effect selectively on the area that warrants treatment. This construct will have enough versatility to be adapted to almost any kind of treatment, from cancer to tissue regeneration, always that the key requirement of the treatment was the need to provide the treatment of localized, stable and controlled manner. With the purposes of making easier the understanding as well as the design of the system, I was decided, for the proof of concept, to use drugs and materials with known activity applied on tissue regeneration and for the treatment of chronic wounds. The system in question consists of three main elements: 1) The first element is the polymer conjugates of therapeutic agents, which contribute to increasing the selectivity of the therapeutic action of the drug, as well as improved stability, bioavailability and biocompatibility thereof. If the drug is hydrophobic, conjugation contributes to increase its solubility in water, and in the case of proteins used as therapeutic agents, the combination helps reduce the body's immune response, increasing the chance of successful of the treatment. 2) The second element are the biodegradable polymeric microparticles, which in this case act like encapsulation agents for polymeric conjugate , thus allowing to have a second control point in the release kinetics of the therapeutic agents . Simultaneously, the microparticles also play a role in modifying the texture of the final construct, ascribing mechanical and physicochemical properties that help to improve some biological properties of the final material, such as the affinity, adhesion and cell proliferation. 3) The third element consists of a nanoporous membrane made of a biodegradable polymer by electrospinning, which constitute the unifier element of the whole system. This membrane provides manageability to the construct and is itself the last point of control in the release kinetics of the therapeutic agent or agents. Besides, it must be biocompatible and stable at ambient conditions, since this probably is going to be exposed to the environment while protecting the wound, in the case of this kind of application. These three elements, which themselves are complex systems separately, are systematically combined to achieve a synergistic relationship between them so that each one power the qualities of the other two. The resulting construct was characterized and it demonstrated to have characteristic properties that can be used as a control parameter during manufacture of this new material. Also, preliminary biological studies developed "in vitro" indicated that the proposed system may be a good candidate for deeper studies as alternative treatment for chronic wounds and other pathologies that require localized administration for long periods of time. / [ES] Actualmente, una de las mayores preocupaciones que permanentemente laman la atención de los principales sectores de la sociedad humana es la salud. La ciencia médica moderna está comprometida no solo con suministrar tratamientos adecuados, sino más bien ofrecer soluciones efectivas y específicas para cada tipo de enfermedad o patología humana. En este sentido, estrategias innovadoras como la ingeniería de tejidos o la medicina regenerativa, los sistemas de liberación controlada de fármacos y las nanomedicinas, surgen como buenas alternativas para abordar situaciones difíciles de resolver aplicando los tratamientos y estrategias terapéuticas convencionales, como es el caso cuando se hace necesario reemplazar tejidos o incluso órganos dañados por algún traumatismo o enfermedad. Concretamente, el presente trabajo de investigación tiene por objetivo principal diseñar un sistema combinado para la liberación controlada, estable y localizada de agentes terapéuticos que sean capaces de ejercer su efecto de forma selectiva sobre la zona que amerita el tratamiento. Este constructo tendrá la versatilidad suficiente como para poder adaptarse a casi cualquier tipo de tratamiento, desde el cáncer hasta la regeneración de tejido, siempre que el requisito clave del tratamiento sea la necesidad de suministrar el tratamiento de manera localizada, estable y controlada. Para efectos de facilitar la compresión y el diseño del sistema se escogió para la prueba de concepto materiales y fármacos asociados a la regeneración de tejidos, como tratamiento para casos de heridas crónicas. El sistema en cuestión está constituido por tres elementos principales: 1) El primer elemento son los conjugados poliméricos de agentes terapéuticos que contribuirán a aumentar la selectividad de la acción terapéutica del fármaco, así como también a mejora la estabilidad, biodisponibilidad y biocompatibilidad de los mismos. En caso de que el fármaco sea hidrofóbico, la conjugación contribuye a aumentar su solubilidad en agua, y en el caso de usar proteínas como agentes terapéuticos, la conjugación contribuye a disminuir la respuesta inmunológica del cuerpo incrementando las posibilidad de éxito del tratamiento. 2) El segundo elemento son micropartículas poliméricas biodegradables, que en este caso actúan con agentes de encapsulación para los conjugados poliméricos, permitiendo así contar con un segundo punto de control en la cinética de liberación de los agentes terapéuticos. Simultáneamente, las micropartículas también cumplen un papel de modificador de la textura del constructo final, adjudicándole propiedades mecánica y fisicoquímicas que contribuyen a mejorar las propiedades biológicas del material final, como son la afinidad, la adhesión y la proliferación celular. 3) El tercer elemento consiste en una membrana polimérica biodegradable nanoporosa hecha por electrospinning, que constituyen el elemento unificados del sistema, aporta manejabilidad al constructo y es en sí mismo el último punto de control en la cinética de liberación del agente terapéutico. Este último debe ser biocompatible y estable en condiciones ambientales, puesto que probablemente este expuesto al ambiente mientras protege la herida, en el caso concreto de este tipo de aplicación. Estos tres elementos, que en sí mismos constituyen sistemas complejos por separado, se han combinado sistemáticamente para alcanzar una relación sinérgica entre ellos de manera que cada uno potencia las cualidades de los otros dos. El constructo resultante se caracterizó demostrando tener propiedades características que se pueden utilizar como parámetro de control durante la fabricación del mismo. Así mismo estudios in vitro del sistema desarrollado señalan que puede ser un buen candidato para el tratamiento de heridas crónicas entre otras patologías que requieran tratamientos localizados. / [CA] Actualment, una de les majors preocupacions que permanentment llepen l'atenció dels principals sectors de la societat humana és la salut. La ciència mèdica moderna està compromesa no solament amb subministrar tractaments adequats, sinó més aviat oferir solucions efectives i específiques per a cada tipus de malaltia o patologia humana. En aquest sentit, estratègies innovadores com l'enginyeria de teixits o la medicina regenerativa, els sistemes d'alliberament controlat de fàrmacs i les nanomedicines, sorgeixen com a bones alternatives per a abordar situacions difícils de resoldre aplicant els tractaments i estratègies terapèutiques convencionals, com és el cas quan es fa necessari reemplaçar teixits o fins i tot òrgans danyats per algun traumatisme o malaltia. Concretament, el present treball de recerca té per objectiu principal dissenyar un sistema combinat per a l'alliberament controlat, estable i localitzada d'agents terapèutics que seguen capaços d'exercir el seu efecte de forma selectiva sobre la zona que amirita el tractament. Aquest constructe tindrà la versatilitat suficient com per a poder adaptar-se a quasi qualsevol tipus de tractament, des del càncer fins a la regeneració de teixit, sempre que el requisit clau del tractament sega la necessitat de subministrar el tractament de manera localitzada, estable i controlada. Per a efectes de facilitar la compressió i el disseny del sistema es va escollir per a la prova de concepte materials i fàrmacs associats a la regeneració de teixits, com a tractament per a casos de ferides cròniques. El sistema en qüestió està constituït per tres elements principals: 1) El primer element són els conjugats polimèrics d'agents terapèutics que contribuiran a augmentar la selectivitat de l'acció terapèutica del fàrmac, així com també a millora l'estabilitat, biodisponibilitat i biocompatibilitat dels mateixos. En cas que el fàrmac sega hidrofòbic, la conjugació contribueix a augmentar la seua solubilitat en aigua, i en el cas d'usar proteïnes com a agents terapèutics, la conjugació contribueix a disminuir la resposta immunològica del cos incrementant les possibilitat d'èxit del tractament. 2) El segon element són microparticles polimèriques biodegradables, que en aquest cas actuen amb agents d'encapsulació per als conjugats polimèrics, permetent així comptar amb un segon punt de control en la cinètica d'alliberament de l'agent terapèutics. Simultàniament, les microparticles també compleixen un paper de texturitzant del constructe final, adjudicant-li propietats mecànica i fisicoquímiques que contribueixen a millorar la propietats biològiques del material final, com són l'afinitat, l'adhesió i la proliferació cel·lular. 3) El tercer element consisteix en una membrana polimèrica biodegradable nanoporosa feta per electrospinning, que constitueixen el element unificats del sistema, aporta manejabilitat al constructe i és en si mateix el ultimi punt de control en la cinètica d'alliberament de l'agent terapèutic. Aquest últim ha de ser biocompatible i estable en condicions ambientals, ja que probablement aquest exposat a l'ambient mentre protegeix la ferida, en el cas concret d'aquest tipus d'aplicació. Aquests tres elements que en si mateixos constitueixen sistemes complexos per separat, s'han combinat sistemàticament per a aconseguir una relació sinergètica entre ells de manera que cadascun potencia les qualitats dels altres dos. El constructe resultant es va caracteritzar demostrant tenir propietats característiques que es poden utilitzar com a paràmetre de control durant la fabricació del mateix. Així mateix estudis in vitro del sistema desenvolupat assenyalen que pot ser un bon candidat per al tractament de ferides cròniques entre altres patologies que requeriren tractaments localitzats. / Rodríguez Escalona, GDJ. (2016). DEVELOPMENT OF CONTROLLED DRUG DELIVERY SYSTEMS OF POLYMERIC NANOMEDICINES ASSOCIATED TO SCAFFOLDS FOR TISSUE REGENERATION [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/63231