La douleur chronique (DC) est un trouble sensoriel complexe caractérisé par des changements structurels, c'est-à-dire par des réarrangements anatomiques sévères du cortex somatosensoriel et des changements fonctionnels, à savoir des anomalies dans la connectivité fonctionnelle du réseau et la transmission de l'information au niveau du circuit thalamo-cortical. Structurellement, dans chaque module cortical, une unité morpho-fonctionnelle peut être reconnue, appelée unité neuro-gliale-vasculaire, où les cellules gliales représentent les structures de pontage permettant le transfert de métabolites et d'oxygène aux neurones. La dépendance fonctionnelle entre les éléments neuronaux et vasculaires, explorée en grande partie par microscopies confocale 3D et biphotonique a élargi le concept de l'espace synaptique en une forme plus complexe, appelé «synapse tripartite», où malgré la présence de neurones pré et post-synaptiques, un composant glial est ajouté face au contexte microvasculaire. Il semble donc correct d'analyser les effets microscopiques corticaux de l'image macroscopique. Des études récentes de notre groupe ont traité de l'origine et l'évolution de la DC dans des modèles expérimentaux de rat DC (Seltzer) grâce à des analyses microstructurales et fonctionnelles axées sur le substrat neuronal corticale et les propriétés micromorphologiques et vasculodynamiques du sang. La microarchitecture du réseau vasculaire cortical a été révélée via la microtomographie par rayonnement X synchrotron aux lignes ID17 et ID16A (ESRF, Grenoble) ainsi qu’à la ligne TOMCAT (SLS, Villigen). S’en est suivi une analyse morphométrique du réseau vasculaire 3D par squelettisation et transformation du graphe spatial. Ensuite, une étude comparative "Neuropathique vs Contrôle", basée sur les propriétés du réseau vasculaire (nombre de vaisseaux, points de branche, segments de squelette et diamètre du vaisseau) a montré des changements évidents dans les compartiments microvasculaires corticaux: une augmentation généralisée des micro-vaisseaux et des capillaires sanguins dans les régions étudiées (cortex somatosensoriel SS1) caractérisent tous les rats DC. Parallèlement, une réduction du diamètre moyen des vaisseaux des rats DC prouve que les capillaires et les microvaisseaux ont une affinité prédominante pour ces événements angiogénétiques. L'évolution de la néogénèse est très présente dès la première étape de la neuropathie (2 semaines), puis diminue mais persiste durant la dernière étape considérée (6 mois). En outre, un flux sanguin maximal accru a été trouvé dans l'état de DC, indiquant que les réseaux vasculaires DC sont compatibles avec un flux enrichi soutenu par l'angiogenèse. Ces résultats provenant de la micro et nanotomographie ont été confirmés via microscopie en immunofluorescence: les échantillons DC ont montré la positivité à trois marqueurs de néogénèse vasculaire (VEGFR1, VEGFR2 et VWF). En parallèle, pour analyser fonctionnellement la genèse et l'évolution des circuits thalamo-corticaux dans les conditions de DC, l'activité neurale a été enregistrée par une matrice de 32 microélectrodes implantée dans le cerveau, recevant simultanément des signaux du noyau thalamique VPL et du cortex SS1. Tous les rats DC montrent des troubles de connectivité révélés aussi par l'évolution de la topologie du réseau de «Modules et Hubs» à une organisation «aléatoire» où les connexions fonctionnelles intra et intercommunautaires diminuent. Ces résultats confirment comment la dynamique neuronale est liée à l'activité vasculaire: les événements néo-génétiques des microvaisseaux corticaux dans la DC sont fortement corrélés aux anomalies fonctionnelles de la dynamique des réseaux neuronaux. L'implication microvasculaire dans la DC ouvre une nouvelle façon de l’interpréter, non seulement reconnue comme pathologie sensorielle, mais aussi comme une maladie neurologique où les réseaux de connectivité neuronale et vasculaire sont largement impliqués dans le système. / Chronic pain (CP) is a complex sensory disorder characterized by structural changes, i.e. severe anatomical rearrangements of somatosensory cortex, and functional changes, i.e. anomalies in network functional connectivity and in information transmission at the level of thalamo-cortical circuit. From the structural point of view, within each cortical module, a morpho-functional unit can be recognized, also called neuro-glial-vascular unit, where the glial cells represent the bridging structures allowing for the transfer of metabolites and oxygen to neurons. Namely, the functional dependency between neuronal and vascular elements, largely explored by 3D confocal microscopy and two photon microscopy, has expanded the concept of synaptic space to a more complex form, indicated as “tripartite synapse”, where besides the presence of the pre- and post- synaptic neurons, a glial component is added facing on the microvascular context. Due to this dependency it appears, thus, correct to analyse the cortical microscopical effects of the macroscopical picture. Novel studies by our group have recently investigated CP origin and evolution in experimental CP rat models (Seltzer) through microstructural and functional analyses focused both on the cortical neuronal substrate and the blood micromorphological and vasculodynamic properties. The 3D microarchitecture of cortical vascular network has been revealed by means of synchrotron X-ray micro Computed Tomography (CT) at the ID17 and ID16A beamlines (ESRF, Grenoble) and the TOMCAT beamline (SLS, Villigen). A subsequent morphometric analysis of the 3D vascular network has been implemented by means of skeletonization and spatial graph transformation. Then, a comparative study “Neuropathic vs Control”, based on the estimated vascular network properties (number of vessels, branch points, skeleton segments and vessel diameter), showed evident changes in cortical microvascular compartments: a widespread increase of blood microvessels and capillaries in the investigated regions (the somatosensory [SSI] cortical area) has been found in all CP rats. In parallel, a reduced mean value of vessel diameter in all CP rats prove that capillaries and small microvessels are predominantly interested by these angiogenetic events. By investigating the time evolution of the neogenesis, it appears strongly present since the first stage of the neuropathy (2 weeks), fading away, but still present, during the last time stage considered (6 months). In addition, an increased maximum blood flow, sustained by the vascular network, has been found in CP condition, indicating that CP vascular networks are compatible with an enriched blood flow sustained by the promoted novel angiogenesis. These results from micro- and nano-tomography have been further confirmed also by immunofluorescence microscopy analysis: CP samples have shown the positivity to three markers of vascular neo-genesis (VEGFR1, VEGFR2 and VWF). In parallel, to functionally analyse the genesis and the evolution of the thalamo-cortical circuits in CP conditions, the neural activity has been recorded by means of 32-microelectrode matrices implanted in the brain, simultaneously receiving signals from the VPL thalamic nucleus and the SS1 cortex. All the CP groups show connectivity disorders exhibited also by the evolution of the network topology from “Modules and Hubs” to a “random” network organisation where the intra-community and inter-community functional connections decrease. These results clearly confirm how the neuronal dynamics is strictly linked to the vascular activity: the cortical microvessel neo-genetic events in CP are strongly correlated to the functional anomalies in neuronal network dynamic. The microvascular involvement in CP opens a new way of interpretation of CP disease, not only recognized as sensory pathology, but also as a neurological disease where neuronal and vascular connectivity networks are extensively involved in the whole system.

Les traumatismes crâniens (TC) représentent la première cause de décès ou de handicap avant l'âge de 45 ans, avec une incidence en Europe de 235/100 000 habitants. Chez les patients survivant à un TC, les séquelles sont fréquentes allant de l'état végétatif chronique au syndrome post-concussionnel compliquant principalement la réinsertion socio professionnelle et familiale des victimes. Cependant la nature des lésions cérébrales provoquées par un TC est encore mal connue et les thérapies susceptibles d'empêcher la progression des lésions neurologiques sont très limitées. Un TC provoque d'abord des lésions directement dues à l'impact (lésions primaires). D'autres mécanismes secondaires vont avoir lieu dès les premières minutes suivant le TC et peuvent évoluer sur plusieurs jours. Elles sont susceptibles d'être atténuées par une thérapeutique appropriée et sont donc l'objet de la plupart des efforts de recherche actuels. Néanmoins, notre connaissance de ces phénomènes d'agression primaires et secondaires, est incomplète et ne permet pas d'expliquer correctement l'évolution des TC. Les dépolarisations corticales envahissantes (DCE) ou cortical spreading depolarizations””sont un des évènements délétères contribuant aux lésions secondaires consécutives au TC. Les DCE sont des vagues de dépolarisation massive associées à un mauvais pronostic. Elles sont caractérisées par une dépression de l'activité electrocorticographique et une dépolarisation des neurones corticaux et des astrocytes qui se propagent sur le cortex. Les DCE s'accompagnent d'une augmentation des besoins métaboliques visant à restituer au tissu son état d'homéostasie neurochimique et de polarisation cellulaire. Les conséquences des DCE sur le métabolisme cérébral sont encore mal connues aussi bien sur un tissu sain qu'après agression cérébrale. Il existe des arguments pour penser que l'incidence, le nombre et la durée des DCE sont associés à un moins bon pronostic chez l'homme après agression cérébrale. Cependant, les mécanismes par lesquels ces DCE auraient une toxicité directe reposent encore sur des arguments le plus souvent indirects et sont mal compris. L'objectif principal de ce travail de thèse a été de caractériser les conséquences neurochimiques et micro-vasculaires des DCE afin de mieux comprendre leur physiopathologie dans un cortex sain ou agressé par un TC sévère / “Traumatic brain injury” (TBI) encompasses a heterogeneous group of physio-pathological phenomenon. Prognosis, clinical course evaluation and treatment of brain trauma remain challenging. Brain damage results from both the initial physical insult (primary injury), and also continues to occur in the ensuing hours to days because of secondary brain aggressions. Among secondary injuries following TBI, Cortical Spreading Depolarizations (CSD) have emerged since the mid-90s. CSD are waves of depolarization propagating along the cortex at a speed of 1-5 mm/min that induced a massive energetic demand to repolarize the cells. CSD are participating to prognosis because their occurrence and duration are related to outcome in different acute brain injuries (TBI, sub-arachnoid hemorrhage and ischemic stroke). During my thesis, our main goal was to determine whether the CSD reinforced neuronal death following brain trauma that can explain the poor prognosis. In a first study we delineated brain regions where neuronal death occurs following lateral fluid percussion injury (LFPI) in order to record CSDs in this area. Then, as we wanted to assess the energetic balance of this tissue during CSD using biosensors, we had primarily to check for the biosensor reliability to oxygen (O2) and temperature (To). As oxygen and temperature were different from bench (in vitro) to bedside (in vivo) monitoring, we developed algorithms to compute offline the in vivo values obtained for glucose, lactate or glutamate brain concentrations respecting the local O2 concentrations and To measured in the cortex. Finally, using the biosensors, we described the dynamic real time metabolic changes occurring after CSDs in 3 conditions: A healthy cortex, an injured cortex after LFPI, and when CSD occurred in cluster after LFPI. Although the normal brain displayed a hyper-glycolytic state following CSD (transient low glucose concentrations + prolonged elevated lactate concentrations), TBI tissue exhibited a different pattern that could be metabolic crisis (very low glucose concentrations + normal to low lactateconcentrations)

Cette thèse a eu pour objectif de contribuer à la compréhension de deux troubles du langage: ceux associés aux troubles du spectre autistique et la dyslexie. Les récentes avancées sur les mécanismes neuraux de segmentation acoustique du signal de parole indiquent le rôle majeur des oscillations qui offrent des fenêtres d'intégration temporelle à l'échelle de la syllabe et du phonème, unités linguistiques ayant un sens. À l'aide d'enregistrements simultanés d'EEG et d'IRM fonctionnelle durant la visualisation d'un film et au repos, nous avons étudié les rythmes corticaux auditifs et leur topographie chez des sujets sains, autistes et dyslexiques. Nous avons montré que les sujets dyslexiques et les sujets autistes montrent une sensibilité atypique à la structure syllabique et à la structure phonémique. L'activité gamma et l'activité thêta ne s'engagent pas de façon synergique dans l'autisme. L'activité thêta dans le cortex auditif gauche échoue à suivre les modulations de l'enveloppe temporelle du signal de parole dans l'autisme et à potentialiser l'activité gamma qui encode les détails acoustiques. Les troubles du langage dans l'autisme résultent d'une altération du couplage des oscillations lentes et rapides, perturbant le décodage neural du signal de parole. Dans la dyslexie, l'activité corticale auditive thêta n'est pas altérée, et l'activité de modulation de l'activité gamma par l'activité thêta préservée, rendant possible le décodage phonémique, bien qu'atypique. Dans les deux pathologies, ces altérations de l'activité oscillatoire dans le cortex auditif entraînent une altération de la connectivité fonctionnelle entre le cortex auditif et les autres aires du langage. / This research aimed to better understand two language disorders : those associated with autism spectrum disorder and dyslexia. Recent advances indicate how cortical collective neural behaviour intervene in speech segmentation and decoding. Cortical oscillations allow integration temporal windows at syllabic (4-7 Hz) and phonemic (25-35 Hz) time scale, resulting in chunking continuous speech signal into linguistically relevant units. We measured slow fluctuations of rhythmic cortical activity and their topography in healthy subjects, in subjects with autism spectrum disorder and in dyslexic subjects using combined fMRI and EEG. We showed that the sensitivity to syllabic and phonemic density is atypical in dyslexia and in autism. In autism gamma and theta activity do not engage synergistically in response to speech. Theta activity in left auditory cortex fails to track speech modulations and to down-regulate gamma oscillations that encode speech acoustic details. The language disorder in autism results from an altered coupling of slow and fast oscillations that disrupts the temporal organization of the speech neural code. In dyslexia, theta activity is not altered and theta-paced readout of gamma activity is preserved, enabling the phonemic decoding, even atypical (faster). In both pathologies, auditory oscillatory anomalies lead to atypical oscillation-based connectivity between auditory and other language cortices.

Les champs électromagnétiques sont couramment utilisés pour stimuler de manière non-invasive le cerveau humain soit à des fins thérapeutiques ou dans un contexte de recherche. Les effets de la stimulation magnétique varient en fonction de la fréquence et de l'intensité du champ magnétique. Les mécanismes mis en jeu restent inconnus, d'autant plus lors de stimulations à faible intensité. Dans cette thèse, nous avons évalué les effets de stimulations magnétiques répétées à différentes fréquences appliqués à faible intensité (10-13 mT ; Low Intensity Repetitive Magnetic Stimulation : LI-rMS) in vitro, sur des cultures corticales primaires et sur des modèles de réparation neuronale. De plus, nous décrivons une méthodologie pour la construction d'un dispositif instrumental fait sur mesure pour stimuler des cultures cellulaires.Les résultats montrent des effets dépendant de la fréquence sur la libération du calcium des stocks intracellulaires, sur la mort cellulaire, sur la croissance des neurites, sur la réparation neuronale, sur l'activation des neurones et sur l'expression de gènes impliqués. En conclusion, nous avons montré pour la première fois un nouveau mécanisme d'activation cellulaire par les champs magnétiques à faible intensité. Cette activation se fait en l'absence d'induction de potentiels d'action. Les résultats soulignent l'importance biologique de la LI-rMS par elle-même mais aussi en association avec les effets de la rTMS à haute intensité. Une meilleure compréhension des effets fondamentaux de la LI-rMS sur les tissus biologiques est nécessaire afin de mettre au point des applications thérapeutiques efficaces pour le traitement des conditions neurologiques. / Electromagnetic fields are widely used to non-invasively stimulate the human brain in clinical treatment and research. This thesis investigates the effects of different low intensity (mT) repetitive magnetic stimulation (LI-rMS) parameters on single neurons and neural networks and describes key aspects of custom tailored LI-rMS delivery in vitro. Our results show stimulation specific effects of LI-rMS on cell survival, neuronal morphology, neural circuit repair and gene expression. We show novel mechanisms underlying cellular responses to stimulation below neuronal firing threshold, extending our understanding of the fundamental effects of LI-rMS on biological tissue which is essential to better tailor therapeutic applications.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Les études rapportant la présence de comportements d'orientation visuelle suite à la stimulation du champ hémianopsique de sujets hémisphérectomisés ont accentué le débat sur les mécanismes neuronaux de la vision résiduelle. Contrairement au primate déstrié, chez qui la lésion est restreinte au cortex visuel primaire (Vl), les aires corticales extrastriées ipsilésionelles ne peuvent être invoquées comme responsables des fonctions résiduelles chez le sujet hémisphérectomisé. Ainsi, l'étendue et la nature des comportements visuels dans le champ aveugle de sujets hémisphérectomisés doivent dépendre de l'état des voies neuronales sous-corticales échappant aux effets dégénératifs de la lésion. Des études récentes mettent en doute les capacités visuelles de sujets hémisphérectomisés. En effet, en utilisant des méthodes contrôlant plus adéquatement la diffusion de lumière intra- et extraoculaire, on rapporte l'incapacité de ces patients à générer des saccades réflexives en réponse à la stimulation visuelle du champ hémianopsique. Les résultats comportementaux négatifs mettent en doute l'intégrité anatomique du système visuel sous-cortical de ces sujets. De façon à évaluer le potentiel fonctionnel des structures pouvant être à la base de la vision résiduelle suite à une hémisphérectomie, nous avons investigué l'état anatomique de 5 structures sous-corticales chez le singe vert (Cercopithecus Aethipos Sabeus) ayant subi une hémisphérectomie péri-natale. En premier lieu, nos résultats démontrent que la voie rétino-géniculo-striée dégénère massivement suite à l'ablation corticale. La presque totalité des cellules de projection du corps genouillé latéral (CGL) dégénère suite à la lésion tandis que près de 80% des cellules ganglionnaires rétiniennes (CGR) de type P0 meurent en raison de la perte de leur unique cible synaptique. Malgré cette forte dégénérescence, nous notons la présence d'une population résiduelle d'interneurones et de terminaux rétiniens dans les couches parvo- et magnocellulaires du CGL. Deuxièmement, nos études ont démontré la remarquable préservation de la voie rétino-tectale. Le colliculus supérieur (CS) ipsilatéral à la lésion, malgré une perte neuronale moyenne de l'ordre de 29,9%, conserve une activité métabolique et une densité cellulaire comparables à celles observées dans le CS controlésionnel. De plus, la distribution de terminaisons rétiniennes dans les couches superficielles du CS est similaire à celle d'un singe normal. Nos résultats démontrent aussi la présence d'une distribution nonnale de cellules ganglionnaires rétiniennes se projetant au CS, à savoir les CGR de types Pa et Py. Deux structures sous-corticales reliées au CS et pouvant jouer un rôle dans la vision résiduelle sont peu affectées par la lésion. En effet, le noyau prégéniculé (PGN) subit une faible atrophie en réponse à l'ablation corticale tandis que la surface marquée de terminaux rétiniens diminue de 18.5%. La subtantia nigra (SN), structure impliquée dans la récupération de comportements visuels suite à une lésion corticale massive chez le chat, ne semble pas affectée par la lésion, tant au niveau du nombre de cellules qu'au niveau de l'activité métabolique. Nos résultats suggèrent deux interprétations à la lumière des résultats comportementaux contradictoires: 1) le système visuel sous-cortical rétino-tectal pourrait être à la base des comportements visuels résiduels observés chez le primate hémisphérectomisé 2) malgré un système rétino-tectal conservant des capacités de traitement du signal visuel, l'apport des aires corticales extrastriées est nécessaire à l'expression de comportements visuels résiduels.

Dans ce manuscrit nous proposons une architecture neuronale d'inspiration corticale, capable de développer un traitement émergent de type auto-organisation. Afin d'implémenter cette architecture neuronale de manière distribuée, nous utilisons le modèle de champs neuronaux dynamiques, un formalisme mathématique générique conçu pour modéliser la compétition des activités neuronales au niveau cortical mésoscopique. Pour analyser en détail les propriétés dynamiques des modèles de référence de ce formalisme, nous proposons un critère formel et un instrument d'évaluation, capable d'examiner et de quantifier le comportement dynamique d'un champ neuronal quelconque dans différents contextes de stimulation. Si cet instrument nous permet de mettre en évidence les avantages pratiques de ces modèles, il nous révèle aussi l'incapacité de ces modèles à conduire l'implantation des processus d'auto-organisation (implémenté par l'architecture décrite) vers des résultats satisfaisants. Ces résultats nous amènent à proposer une alternative aux modèles classiques de champs, basée sur un mécanisme de rétro-inhibition, qui implémente un processus local de régulation neuronale. Grâce à ce mécanisme, le nouveau modèle de champ réussit à implémenter avec succès le processus d'auto-organisation décrit par l'architecture proposée d'inspiration corticale. De plus, une analyse détaillée confirme que ce formalisme garde les caractéristiques dynamiques exhibées par les modèles classiques de champs neuronaux. Ces résultats ouvrent la perspective de développement des architectures de calcul neuronal de traitement d'information pour la conception des solutions logicielles ou robotiques bio-inspirées / In this work we propose a cortically inspired neural architecture capable of developping an emergent process of self-organization. In order to implement this neural architecture in a distributed manner, we use the dynamic neural fields paradigm, a generic mathematical formalism aimed at modeling the competition between the neural activities at a mesoscopic level of the cortical structure. In order to examine in detail the dynamic properties of classical models, we design a formal criterion and an evaluation instrument, capable of analysing and quantifying the dynamic behavior of the any neural field, in specific contexts of stimulation. While this instrument highlights the practical advantages of the usage of such models, it also reveals the inability of these models to help implementing the self-organization process (implemented by the described architecture) with satisfactory results. These results lead us to suggest an alternative to the classical neural field models, based on a back-inhibition model which implements a local process of neural activity regulation. Thanks to this mechanism, the new neural field model is capable of achieving successful results in the implementation of the self-organization process described by our cortically inspired neural architecture. Moreover, a detailed analysis confirms that this new neural field maintains the features of the classical field models. The results described in this thesis open the perspectives for developping neuro-computational architectures for the design of software solutions or biologically-inspired robot applications

Chez le rongeur, lorsque l'expression d'une peur conditionnée au contexte s'appuie sur un souvenir ancien, des réponses de peur importantes sont souvent rapportées lors de l'exposition à un contexte différent de celui dans lequel les chocs électriques ont été administrés. Cette généralisation des réponses de peur serait liée à une réorganisation concomitante des réseaux sous-tendant l'expression de la peur, en particulier à un " désengagement " de l'hippocampe dans le rappel des informations contextuelles. Cependant, d'autres études suggèrent que des modifications dans les traitements amenant à l'expression de comportements défensifs, liés à la peur ou l'anxiété, puissent également se mettre en place avec le temps suite à un conditionnement. Ainsi, une incubation des réponses de peur, correspondant à une augmentation globale des niveaux de peur avec le temps, pourrait contribuer à la généralisation de ces réponses. Nos travaux, par une approche d'imagerie de gènes précoces immédiats ainsi que d'évaluation comportementale, ont visé à démêler les mécanismes impliqués dans la généralisation de la peur conditionnée au contexte accompagnant sa consolidation à long terme. Nos résultats suggèrent que la généralisation soit moins liée à une altération du souvenir du contexte qu'à des modifications portant sur le traitement et / ou l'expression des émotions. La nature de ces dernières modifications semble dépendre du statut prédictif initial du contexte (en avant- ou en arrière-plan). De manière cohérente avec l'observation d'une absence de dégradation de la trace du contexte avec le temps, le rôle de l'hippocampe dans le rappel de l'information contextuelle nous est apparu maintenu au cours du temps. Les réorganisations observées dans les réseaux sous-tendant l'expression des réponses de peur concerneraient plutôt des modifications liées au traitement associatif et / ou émotionnel des informations contextuelles. Dans leur ensemble, nos résultats soulèvent la nécessaire prise en compte du haut degré de complexité des traitements amenant à l'expression d'une peur conditionnée, pour qui souhaite évaluer la qualité de la représentation contextuelle sur la base de réponses de peur discriminantes.

Les modèles actuels de perception de la parole suggèrent un couplage étroit entre les rythmes cérébraux, caractérisés par les oscillations neuronales, et le rythme de la parole, permettant de segmenter le flux verbal continu en unités linguistiques pertinentes pour la reconnaissance. En particulier, les modulations lentes d’amplitude de l’enveloppe temporelle de la parole, véhiculant l’information syllabique et prosodique, sont capables d’« entrainer » les oscillations corticales auditives dans la bande de fréquence thêta (4-7 Hz), échantillonnant le signal verbal en unités syllabiques. L’information temporelle qui caractérise la parole joue un rôle fondamental dans l’acquisition et le développement du langage ; un déficit de traitement des indices rythmiques de la parole a d’ailleurs été décrit dans les troubles développementaux du langage. L’objectif de ce travail de thèse était de mieux comprendre les processus neurocognitifs sous-tendant la perception du rythme de la parole naturelle chez l’enfant présentant un développement langagier typique ou atypique (dysphasie) dans trois études. Une première étude en magnétoencéphalographie (MEG) a permis de dévoiler la dynamique corticale oscillatoire chez des enfants francophones neurotypiques (8-13 ans) lors de l’écoute de phrases naturellement produites à un débit normal ou rapide. Nos résultats suggèrent l’existence de deux phénomènes d’« entrainment » des oscillations sur l’enveloppe temporelle de la parole à débit normal, l’un dans la bande thêta au sein des régions auditives droites, l’autre dans une bande centrée sur le débit syllabique moyen des stimuli dans les régions temporales antérieures gauches. Dans la condition de parole rapide, une synchronisation cortico-acoustique a été mise en évidence dans la bande thêta au sein des régions (pré)motrices gauches, reflétant le rôle de la voie dorsale d’intégration sensori-motrice dans les conditions d’écoute difficiles mais aussi dans le développement du langage oral. Les deux études suivantes ont été réalisées chez des enfants présentant une dysphasie expressive (8-13 ans) afin de tester l’hypothèse d’un trouble de traitement du rythme syllabique chez ces enfants, potentiellement sous-tendu par une dynamique corticale oscillatoire atypique. Dans une étude comportementale, nous avons évalué les capacités des enfants dysphasiques à décoder de la parole naturellement produite à débit normal ou rapide, ou accélérée artificiellement. Nous avons montré des performances réduites chez ces enfants, en regard d’enfants neurotypiques, pour traiter des phrases accélérées naturellement et artificiellement, suggérant un déficit d’extraction du rythme de la parole lorsque la fréquence des modulations de l’enveloppe temporelle augmente. Une étude en MEG, identique à celle réalisée chez les enfants neurotypiques, nous a permis d’apporter de premiers éléments en faveur de cette interprétation en révélant un traitement cortical atypique de l’information syllabique dans la dysphasie, qui pourrait rendre compte des troubles phonologiques et morpho-syntaxiques souvent décrits dans ce trouble neuro-développemental. Une synchronisation réduite des oscillations thêta du cortex auditif a ainsi été mise en évidence chez les enfants dysphasiques par rapport à leurs pairs lors de la perception de parole à débit normal. L’absence d’alignement de l’activité oscillatoire des régions prémotrices sur l’enveloppe temporelle des phrases à débit rapide nous a en outre conduit à émettre l’hypothèse d’un dysfonctionnement de la voie dorsale chez ces enfants. Dans l’ensemble, ce travail de thèse fournit donc, pour la première fois à notre connaissance, des preuves expérimentales (i) de la synchronisation entre rythmes corticaux et rythme de la parole naturelle chez les enfants à développement langagier typique et (ii) d’une dynamique oscillatoire atypique lors de la perception de parole à débit normal et rapide chez les enfants dysphasiques. / Current models of speech perception suggest a close correspondence between brain rhythms, characterized by neuronal oscillations, and speech rhythm, which would allow the brain to parse the incoming speech signal into relevant linguistic units for decoding. Slow amplitude modulations in speech temporal envelope, which convey syllabic and prosodic information, have been shown to entrain oscillatory activity of auditory cortex in the theta frequency band (4-7 Hz), sampling the acoustic signal into syllable-sized units. Temporal information in speech is a foundation for oral language acquisition and development; accordingly, deficits in processing speech rhythmic cues have been described in developmental language disorders. This thesis sought to throw light on the neurocognitive processes underlying the perception of natural speech in children with typical and atypical language development (Specific Language Impairment – SLI – or Developmental Language Disorder – DLD) in three experimental studies. In a first magnetoencephalography (MEG) study, we unraveled the oscillatory dynamics in a group of French-speaking typically-developing children aged 8 to 13 years old during listening to naturally-produced sentences either at a normal or fast rate. Our results suggested two types of entrainment of cortical oscillations on the temporal envelope of normal rate speech: the first one occurred in the theta band in right auditory cortex whereas the second one was found in a frequency band centered on the mean syllabic rate of our stimuli in left anterior temporal regions. As to the fast rate condition, we showed cortico-acoustic coupling in the theta band in left (pre)motor areas, reflecting the role of the sensorimotor dorsal pathway in challenging listening conditions as well as in language development. In two other studies, we tested the hypothesis of an impairment to process speech syllabic rhythm, potentially underpinned by atypical oscillatory cortical dynamics, in children with developmental language disorders mainly at the expressive level. In a behavioral study, we examined how French-speaking children with expressive DLD (8-13 years old) processed speech naturally produced at a normal or fast rate, or artificially accelerated. Our results showed poorer performance to decode fast sentences, either accelerated naturally or artificially, in these children as compared to their typically-developing peers, which suggests a deficit in extracting speech syllabic information with increased modulation frequency in the amplitude envelope. The last study, identical to the first one in MEG conducted in typically-developing children, provided the first piece of evidence in favor of this interpretation by showing atypical cortical processing of syllabic information in children with DLD, which may account for the phonological and morpho-syntactic deficits frequently described in this developmental disorder. Reduced alignment of theta oscillatory activity in auditory cortex to normal rate speech has indeed been evidenced in children with DLD as compared to typically-developing children. Lack of synchronization of oscillations in left (pre)motor regions to amplitude envelope of fast rate sentences was also observed, which we interpreted as potential dysfunction of the dorsal stream in this population. To the best of our knowledge, the findings obtained in this thesis therefore provide first experimental evidence for (i) coupling between brain rhythms and rhythm of naturally produced speech in typically-developing children and (ii) atypical oscillatory cortical dynamics underlying normal and fast rate speech in children with developmental language disorders.

Chez le rongeur, lorsque l’expression d’une peur conditionnée au contexte s’appuie sur un souvenir ancien, des réponses de peur importantes sont souvent rapportées lors de l’exposition à un contexte différent de celui dans lequel les chocs électriques ont été administrés. Cette généralisation des réponses de peur serait liée à une réorganisation concomitante des réseaux sous-tendant l’expression de la peur, en particulier à un « désengagement » de l’hippocampe dans le rappel des informations contextuelles. Cependant, d’autres études suggèrent que des modifications dans les traitements amenant à l’expression de comportements défensifs, liés à la peur ou l’anxiété, puissent également se mettre en place avec le temps suite à un conditionnement. Ainsi, une incubation des réponses de peur, correspondant à une augmentation globale des niveaux de peur avec le temps, pourrait contribuer à la généralisation de ces réponses. Nos travaux, par une approche d’imagerie de gènes précoces immédiats ainsi que d’évaluation comportementale, ont visé à démêler les mécanismes impliqués dans la généralisation de la peur conditionnée au contexte accompagnant sa consolidation à long terme. Nos résultats suggèrent que la généralisation soit moins liée à une altération du souvenir du contexte qu’à des modifications portant sur le traitement et / ou l’expression des émotions. La nature de ces dernières modifications semble dépendre du statut prédictif initial du contexte (en avant- ou en arrière-plan). De manière cohérente avec l’observation d’une absence de dégradation de la trace du contexte avec le temps, le rôle de l’hippocampe dans le rappel de l’information contextuelle nous est apparu maintenu au cours du temps. Les réorganisations observées dans les réseaux sous-tendant l’expression des réponses de peur concerneraient plutôt des modifications liées au traitement associatif et / ou émotionnel des informations contextuelles. Dans leur ensemble, nos résultats soulèvent la nécessaire prise en compte du haut degré de complexité des traitements amenant à l’expression d’une peur conditionnée, pour qui souhaite évaluer la qualité de la représentation contextuelle sur la base de réponses de peur discriminantes. / At remote delays following contextual fear conditioning in rodents, generalization of fear responses is usually described, as fear responses are elicited by exposure to a context different from the one in which footshocks were delivered. This generalization has been proposed to rely on the degradation and/or transformation of the memory trace due to systemic consolidation. The latter corresponds to the time-dependent reorganization of structures implicated in contextual fear expression, from networks involving the hippocampus to mainly cortical networks. However, other studies suggest that changes in defensive behaviors’ expression tied to fear and anxiety might take place in the time period following a fear conditioning experience. Indeed, an incubation of fear responses, that is an overall increase in fear responses following contextual fear conditioning, has repeatedly been reported. Such changes in the processing of emotionally relevant information might represent an alternative explanation of a time-dependent generalization of fear responses. Using immediate early genes imaging and behavioral assessment, our studies aimed at disentangling the processes supporting fear generalization over time. Our results suggest that under some circumstances, changes in the fear responses’ specificity might less be due to the dynamics of a memory system supporting the context representation than to alterations attributable to emotional information processing and/or expression. They point out dissociations in the latter changes between animals conditioned to a foreground or a background context. Consistent with our observation of a preserved detailed context memory trace, they also suggest that changes in the brain networks supporting the expression of a remotely acquired contextual fear might not reflect a time-dependent hippocampal-independency. Rather, the observed reorganization of neuronal networks might sustain changes in the associative and / or emotional information processing evoked by context exposure. Altogether, our results point out the need to take account of the high complexity of information processing leading to the onset of fear responses, when trying to infer the quality of a contextual representation on the basis of fear discrimination between contexts.

Les champs récepteurs corticaux se réorganisent en réponse aux changements de l'environnement. Par exemple, suite à une lésion périphérique, les modalités sensorielles préservées gagnent de l'espace cortical au détriment de celles lésées. L'étude du cortex somatosensoriel en tonneau des rongeurs a fourni des données importantes pour la compréhension des mécanismes synaptiques à l'origine de cette réorganisation corticale. En condition normale, les neurones de chaque colonne corticale répondent préférentiellement à la stimulation d'une seule vibrisse principale ("Principal Whisker, PW"). Au contraire, suite à l'amputation de l'ensemble des vibrisses sauf une ("Single Whisker Experience, SWE"), les neurones des colonnes associées aux vibrisses amputées répondent à la stimulation de la vibrisse conservée, à l'origine du renforcement et de l'expansion des représentations corticales des vibrisses conservées. Bien que des preuves indirectes aient révélées un rôle de la potentialisation à long terme ("Long-Term Potentiation, LTP") de synapses préexistantes dans la modification des cartes corticales, probablement via une augmentation du nombre des récepteurs AMPA (AMPARs) aux synapses, un lien direct entre la LTP, la réorganisation des cartes corticales, et l'adaptation des comportements sensori-moteurs suite à une altération des entrées sensorielles n'a pas encore été démontré. L'objectif de cette thèse a donc été de mettre en évidence cette relation de façon expérimentale et en condition physiologique. Pour cela, nous avons mis au point une stratégie in vivo combinant des enregistrements électrophysiologiques, de l'imagerie biphotonique et l'analyse du comportement d'exploration chez la souris contrôle ("Full Whisker Experience, FWE) et amputée de certaines vibrisses (SWE). Nous avons d'abord confirmé que la stimulation rythmique de la PW ("Rhytmic Whisker Swtimulation, RWS") renforce les synapses excitatrices (RWS-LTP) in vivo des souris anesthésiées FWE. Au contraire des souris FWE, les neurones pyramidaux des souris SWE présentent une augmentation de l'excitabilité neuronale et une absence de RWS-LTP, indiquant ainsi que les synapses corticales associées à la vibrisse intacte ont été potentialisées en réponse au protocole SWE. Pour mieux comprendre l'implication de la RWS-LTP dans la réorganisation des cartes corticales et l'adaptation des comportements sensori-moteurs, nous avons développé une nouvelle approche pour manipuler la LTP in vivo grâce à l'immobilisation des AMPARs par des anticorps extracellulaires ("cross-linking"). En effet, notre équipe a montré précédemment que le cross-linking des AMPARs empêche la LTP in vitro. Par ailleurs, une accumulation des AMPARs au niveau post-synaptique a été démontrée in vivo par imagerie biphotonique au cours d'une stimulation RWS, suggérant un rôle de la mobilité de ces récepteurs dans cette RWS-LTP. Au cours de cette thèse, nous avons démontré que le cross-linking des AMPARs in vivo bloque également l'expression de la RWS-LTP, mais sans affecter la transmission synaptique basale, ni l'induction de la RWS-LTP, indiquant ainsi que la mobilité des AMPARs est également fondamental pour l'expression de la LTP in vivo. De façon importante, le cross-linking des AMPARs de façon chronique, au cours du SWE, permet non seulement de rétablir la RWS-LTP et l'excitabilité neuronale, et donc de bloquer la réorganisation corticale, mais aussi de modifier les capacités de récupération sensori-motrices des souris amputées. Dans l'ensemble, nos données démontrent pour la première fois un rôle critique et direct de la RWS-LTP dans le réarrangement des circuits en réponse à l'amputation de certaines vibrisses. La réorganisation des cartes corticales serait ainsi assurée par le renforcement de la transmission synaptique, et constituerait alors un mécanisme compensatoire pour optimiser le comportement sensorimoteur de l'animal lors de l'altération des entrées sensorielles. / Neuronal receptive fields in the cerebral cortex change in response to peripheral injury, with active modalities gaining cortical space at the expense of less active ones. Experiments on the mouse whisker-to-barrel cortex system provided important evidences about the synaptic mechanisms driving this cortical remapping. Under normal conditions, neurons in each barrel-column have receptive fields that are strongly tuned towards one principal whisker (PW). However, trimming all the whiskers except one (single-whisker experience, SWE) causes layer (L) 2/3 pyramidal neurons located in the deprived and spared-related columns to increase their response towards the spared input. This results in a strengthening and expansion of the spared whisker representation within the barrel sensory map. Indirect evidences suggest that these cortical alterations might depend on the activity-dependent potentiation of pre-existing excitatory synapses (LTP), likely through increased levels of postsynaptic AMPA receptors (AMPARs). However, a clear link between LTP, cortical remapping, and the adaptation of sensorimotor skills following altered sensory experience has not yet convincingly been demonstrated. Here, we combined in vivo whole-cell recordings, 2-Photon calcium imaging and a whisker-dependent behavior protocol to directly demonstrate this relationship. It has been described that rhythmic whisker stimulation potentiates cortical synapses (RWS-LTP) in vivo. An accumulation of postsynaptic AMPARs during similar sensory stimulation was also reported by imaging evidences. Our data demonstrates that this potentiation is occluded by SWE, suggesting that cortical synapses are already potentiated by this trimming protocol. This is translated into an increased neuronal excitability in the spared column and sensorimotor recovery by the spared whisker. To better understand the implication of LTP in cortical remapping, we developed a novel approach to manipulate LTP in vivo without affecting overall circuit properties. Our team showed previously that the blockage of AMPARs synaptic recruitment by extracellular antibody cross-linking prevents LTP in vitro. Here, we report that in vivo cross-linking of AMPARs blocks the expression but not the induction of RWS-LTP, suggesting that the synaptic recruitment of AMPARs is fundamental for in vivo LTP as well. Moreover, chronic AMPAR cross-linking during SWE reverts RWS-LTP occlusion and the increased neuronal excitability caused by whisker trimming. As consequence, the sensorimotor performance by the spared whisker is permanently impaired by the blockage of cortical remapping. Altogether, these evidences led us to define a critical role for synaptic LTP on circuit re-arrangement after whisker trimming. Our data shows that LTP-driven cortical remapping is a compensatory mechanism to optimize animal’s sensorimotor behavior upon altered sensory experience.