No / Determining bioequivalence for solution pressurized metered dose inhalers (pMDI) is difficult because the critical characteristics of such products are poorly defined. The aim of this study was to elucidate the non-aerodynamic properties of the emitted aerosol particles from two solution pMDI products that determine their biopharmaceutical differences after deposition. Novel particle capture and analysis techniques were employed to characterize the physicochemical and biopharmaceutical properties of two beclomethasone dipropionate (BDP) products: QVAR and Sanasthmax. The BDP particles emitted from the Sanasthmax inhaler were discernibly different those emitted from QVAR in terms of size (50% larger, less porous), solid state (less crystalline) and dissolution (20-fold slower). When deposited onto the surface of respiratory epithelial cell layers, QVAR delivered ∼50% more BDP across the cell layer in 60 min than Sanasthmax. Biopharmaceutical performance was not attributable to individual particle properties as these were manifold with summative and/or competing effects. The cell culture dissolution− absorption model revealed the net effect of the particle formed on drug disposition and was predictive of human systemic absorption of BDP delivered by the test inhalers. This illustrates the potential of the technique to detect the effect of formulation on the performance of aerosolized particles and contribute to assessment of bioequivalence. / This work was in part funded by a grant from the Safety and Environmental Assurance Centre, Unilever Colworth, U.K. Particle sizing was performed by Steve Ingham, Institute of Pharmaceutical Science, King’s College London.

Corticosteróides injetáveis têm sido usados em fonocirurgia com o intuito de se prevenir fibrose da prega vocal pelos seus efeitos na cicatrização e assegurar uma melhor qualidade vocal. O objetivo deste estudo é avaliar histologicamente os efeitos da infiltração de dexametasona no processo agudo de cicatrização, 3 e 7 dias após uma lesão induzida cirurgicamente na prega vocal de coelhos, através da análise quantitativa da reação inflamatória e da deposição de colágeno. Uma incisão cirúrgica foi realizada nas pregas vocais de 12 coelhos, seguido da injeção de 0,1ml de dexametasona na prega vocal esquerda. A prega vocal direita não recebeu nenhuma injeção e serviu como grupo controle. As laringes foram coletadas 3 e 7 dias após a cirurgia. As pregas vocais foram histologicamente analisadas com hematoxilina-eosina para quantificar a resposta inflamatória e picrossírius-red para quantificar a deposição de colágeno. Quantitativamente, não houve diferença significativa na resposta inflamatória das pregas vocais com corticosteróide em relação ao controle. A deposição de colágeno no grupo com corticóide foi estatisticamente menor em 3 dias e permaneceu menor em 7 dias após a lesão cirúrgica (p=0,002). Esses resultados sugerem que os corticosteróides diminuem a deposição do colágeno no processo agudo da cicatrização / Injectable corticosteroids have been used in phonosurgery to prevent scarring of the vocal fold due to their effects on wound healing, and to assure better voice quality. The aim of this study is to evaluate histologically the effects of dexamethasone infiltration on acute vocal fold wound healing in rabbits 3 and 7 days after surgically-induced injury, by quantification of the inflammatory reaction and collagen deposition. A standardized surgical incision was made in the vocal folds of 12 rabbits, and 0.1 ml dexamethasone (4 mg/ml) was injected into the left vocal fold. The right vocal fold was not injected and served as the control. The larynges were collected 3 and 7 days after surgery. For histological analysis, the vocal folds were stained with hematoxylin-eosin for quantification of the inflammatory response and with picrosirius red for quantification of collagen deposition. There was no quantitative difference in the inflammatory response between vocal folds injected with the corticosteroid and the control folds. However, collagen deposition was significantly lower in the corticosteroid-treated group at 3 and 7 days after the injury (p = 0.002). The present results suggest that dexamethasone reduces collagen deposition during acute vocal fold wound healing

Além do comprometimento motor, os pacientes com Distrofia Muscular de Duchenne cursam com queda da função respiratória que está associada à fraqueza muscular. O objetivo do estudo foi avaliar a evolução da função pulmonar e a força dos músculos respiratórios em diferentes estágios da doença, comparando-os com o tempo e idade de início da corticoterapia e com o quadro motor. A função pulmonar e as pressões respiratórias de 87 pacientes com idade entre sete e 23 anos foram avaliadas durante dois anos, totalizando cinco visitas para função pulmonar e três para as pressões respiratórias. Além disto, parte da amostra (n: 21) completou três avaliações de função pulmonar com aproximadamente um ano de intervalo. Para a comparação, considerouse: idade cronológica; idade de início e tempo de duração da corticoterapia, e se o paciente deambulava ou não. Na avaliação transversal, observou-se que em valores absolutos a CVF, o VEF1 e a PImáx, mantiveram-se até a faixa etária de 13 a 14 anos e a PEmáx até nove a 10 anos; em valores relativos (aos valores de pacientes saudáveis) notou-se queda constante da função pulmonar e das pressões respiratórias. No acompanhamento longitudinal, a função pulmonar e a força muscular respiratória mostraram aumento em valores absolutos, principalmente nos pacientes deambuladores, sendo este aumento influenciado pelo crescimento; em valores relativos houve manutenção pelo período de dois anos. Em conclusão, durante o tempo de estudo, a corticoterapia pode ter contribuído para o retardo da progressão da doença, através da intervenção na musculatura respiratória da mesma forma que atua na musculatura proximal dos membros. O tempo e a idade de início do medicamento não mostraram relação clara com a manutenção da função respiratória, porém o início da corticoterapia abaixo de sete anos de idade parece ser mais efetivo para a preservação da força dos músculos respiratórios e da função pulmonar / Besides motor impairment, patients with DMD show loss of respiratory function which one is associated to muscle weakness. The aim of the study was to evaluate the pulmonary function evolution and the respiratory muscle strength in different stages and then to compare them to duration and initial age of corticostheroids treatment age as well as the function motor. The pulmonary function and the maximal respiratory pressure of the 87 patients aged 7-23 years were evaluated over the course of two years. The patients\' pulmonary function was assessed over five visits and their maximum respiratory pressure was assessed during three visits. Moreover, the sample (n = 21) completed three assessments of lung function with approximately one year apart. For comparison, we considered: chronological age, age of onset and duration of corticosteroid therapy, and if patient were ambulant or not. In the transversal evaluation we noticed that CVF, VEF1and PImax in absoluts values showed no changes until age of 13-14 years and no changes for the PEmax until age of 9-10 years. In predicted for their actual height values we noticed a constant decline for loss of pulmonary function and maximal respiratory pressure. In the longitudinal follow, the pulmonary function and the respiratory muscle strength raised in absolutes values, mainly in ambulatory patients due to the growth. In relatives values the pulmonary function and maximal respiratory pressure showed stability for 2 years. In conclusion, during the study, corticosteroid treatment may have contributed to the delay of disease progression, through intervention in the respiratory muscles in the same way that acts in the proximal muscles of limbs. Both time and the initial age of corticosteroids treatment didn´t show relationship with respiratory function. But the beginning of corticosteroids bellow seven years old seems to be more effective for preserving respiratory muscle strength and pulmonary function

A procura de novas escalas de simples utilização para mensurar a função motora é um objetivo comum aos centros de atendimento de doenças neuromusculares. A nova escala de avaliação MFM (Bèrard et al., 2005), validada no Brasil por Iwabe et al. (2008), foi aplicada em 33 pacientes com DMD, com idades entre seis e dezesseis anos, cadeirantes e deambulantes, que estavam em seguimento no ambulatório de doenças neuromusculares do HCFMUSP, recebendo corticoterapia. Os objetivos foram: verificar a aplicabilidade da escala e analisar a evolução da função motora dos pacientes com DMD em corticoterapia. Os pacientes foram avaliados em cinco visitas ao longo de um período de aproximadamente 18 meses (V0, V1, V2, V3, V4 e V5). A V0 correspondeu à avaliação inicial antes do início da corticoterapia, ocorrendo um intervalo de tempo de aproximadamente três meses até a V2. Entre V3, V4 e V5, o intervalo de tempo foi de quatro meses. A MFM avalia três dimensões: D1, relativa à posição ereta e transferências, com 13 itens; D2, relativa à motricidade proximal e axial, com 12 itens; D3 que refere-se à motricidade distal, com sete itens, e o escore total que engloba todas as três dimensões. A fim de analisar funções motoras especificas de acordo com a fase de evolução da doença, foram constituídos três grupos de pacientes: deambulantes, cadeirantes e pacientes que perderam a marcha ao longo do seguimento. Os resultados demonstraram que nos pacientes deambulantes ocorreu manutenção do quadro motor até 10 a 14 meses após início do tratamento na D1 e escore MFM total. Notou-se melhora da função motora de D2 nos primeiros seis meses, com conseqüente piora após 14 meses, e ganhos funcionais para D3 em todo o seguimento. Nos pacientes que perderam a marcha e cadeirantes ocorreram perdas funcionais nas últimas visitas, exceto para a motricidade distal (D3) que se manteve estável ao longo de todo o seguimento de 18 meses. Concluímos que a escala MFM demonstra-se eficaz para monitorar a evolução da doença, valorizando períodos de melhora, assim como de estabilidade funcional frente a tratamentos específicos, detectando alterações a curto prazo, e assim facilitando a adoção de intervenções adequadas ao momento da reavaliação do paciente. A D1 da escala MFM demonstra-se adequada no acompanhamento dos pacientes que mantêm a marcha, sendo útil para prever perdas futuras da função motora do paciente com DMD / The research for new simple evaluation scales has been a common aim among neuromuscular disease rehabilitation centers. We used the new MFM scale (Bèrard et al., 2005), which was validated in Brazil by Iwabe et al. (2008) to evaluate 33 patients with DMD aged 6-16 years, both ambulant and non-ambulant. All of them were receiving corticosteroid treatment in neuromuscular disorder center at HCFMUSP. Objectives: to verify the MFM scale applicability and to analyze the motor function evolution in DMD patients treated by corticosteroids. The patients were evaluated through five visits spread out over a period of about 18 months (V0, V1, V2, V3, V4 e V5). The V0 was related to evaluation before the beginning of corticosteroids treatment at intervals of about 3 months until V2. The interval time among V3, V4 and V5 was about 4 months. The MFM scale evaluates 3 dimensions: D1, relates to standing and transfers by 13 items; D2, related to axial and proximal motor capacity by 12 items; D3 related to distal motor capacity by 7 items and the total score which includes all of the three dimensions. In order to analyze the specific motor function according to the evaluation stage, the patients were divided into 3 groups: ambulatory, non-ambulatory and those who lost the ability to walk during the study. The results showed that there was stability in the ambulatory motor function patients about 10-14 months after the beginning of corticosteroids treatment in D1 and total score MFM. We saw improvements in D2 for the first six months followed by some loss after 14 months, and improvement for D3 during all the study. In those patients who lost the ability to walk and were non-ambulatory, there was functional loss in the last visits, except for distal motor capacity (D3), which kept stable during 18 months. We conclude that the MFM scale is an effective tool for detecting the disease progression showing some improvements periods as well as the stability moments due to specifics treatments. It is possible to detect changes in a short interval which helps the choices for the adequate management at the patients revaluation. The D1 subscore of MFM scale shows to be appropriate in monitoring ambulant patients, which is useful for predicting future loss of motor function of patients with DMD

No presente estudo avaliamos a influência do Metotrexato (MTX-3mg/kg/semana) e do Corticosteróide (CE- prednisona 1,05 mg/kg/semana), ministrados de forma isolada, associados entre si, ou associados ao Ácido Folínico (AF- 0,25 mg/kg/semana) e ao Ácido Zoledrônico (ZOL- 0,1mg/kg dose única) respectivamente, na osseointegração de implantes de titânio realizados 6 semanas após o início da administração das drogas, em coelhos NZW. Os animais (2,67 ± 0,67 Kg) foram tratados durante um total de 18 semanas com solução salina (CTL; n=6), MTX (n=6), CE (n=8), MTX-CE (n=6), MTX-AF (n=6) e CE-ZOL (n=6). Foram realizadas análises de densitometria mineral óssea (DMO) na tíbia e na coluna antes e após os tratamentos para avaliação da variação da DMO (Delta DMO). Os resultados revelaram perda de osso cortical nos grupos tratados com CE (Delta DMO tíbia: 0,018 ± 0,010 vs CTL: 0,040 ± 0,011 p= 0,001; Delta DMO coluna: 0,004± 0,011 vs CTL: 0,055 ± 0,009 p= 0,009). A adição de ZOL ao CE reverteu a perda de DMO (Delta DMO tíbia: 0,027 ± 0,003 p= 0,002 em relação ao CE; Delta DMO coluna: 0,043 ± 0,011 p= 0,02 em relação ao CE). O tratamento com MTX não promoveu alteração da DMO. As análises histomorfométricas das tíbias com e sem o implante, foram realizadas 12 semanas após a colocação dos implantes, e os resultados mostraram uma redução de espessura cortical e de tecido ósseo em função do tratamento com CE sendo que a adição de ZOL reverteu também esse parâmetro. Da mesma forma, o percentual de contato entre osso e o implante foi alterado pelo tratamento com CE (CE: 25,98% vs. CTL: 42,40%; p= 0,013) e o ZOL reverteu esse efeito (CE- ZOL: 38,95% vs. CE: 25,98%; p= 0,014). Em conjunto, nossos resultados mostraram que a terapia com MTX não alterou a osseointegração de implantes de titânio, enquanto que o CE promoveu uma diminuição de contato entre osso e implante que foi revertida pela administração de ZOL, comprovando a eficácia terapêutica dessa associação. / In this study we evaluated the influence of Methotrexate (MTX- 3mg/kg/week) and Corticosteroid (CE- prednisona 1, 05 mg/kg/week), alone and in association with Folinic Acid (FA- 0, 25 mg/kg/week) and Zoledronic Acid (ZOL-0,1mg/kg/week) respectively, on osseointegration of titanium dental implants performed 6 weeks after treatment started in adult male NZW rabbits. Six animals in each group and eight in CE, were treated with the drugs during 18 weeks with exception of ZOL, which was infused as a single dose, at the moment of surgery. Dual-energy X-ray absorptiometryies were performed before and after treatment to determine bone mineral density alterations (Delta BMD). After 12 weeks post-implant placement, the animals were sacrificed for histomorphometric analysis. The BMD was significantly reduced by treatment with CE (Delta tibia: 0.018±0.010 vs CTL: 0.040±0.011; Delta lumbar: 0.004±0.011 vs CTL: 0.055±0.009), with recovery of BMD after ZOL administration (Delta tibia: 0,027± 0,003 vs CE: 0,018±0,010; Delta lumbar: 0.043±0.011 vs CE: 0.004±0.011). The BMD was not altered by MTX treatment or MTX-FA. The histomorphometric analysis revealed cortical bone loss and reduction in bone tissue in tibia in animals treated with CE, and these parameters were reversed by ZOL. Similarly, the percentage of bone to implant contact was reduced in the group treated with CE (CE: 25.98% vs. CTL: 42.40%; p=0.013), and reverted by ZOL (CE+ZOL: 38.95% vs. CE: 25.98%; p=0.014).The MTX and MTX-FA treatments did not alter osseointegration of the implant (35.09% and 35.92% respectively). Together our results showed that therapy with MTX did not interfere on osseointegration of titanium implants, while the CE reduced the bone to implant contact. ZOL administration reversed this effect, showing the therapeutic importance of this association.

No presente estudo avaliamos a influência do Metotrexato (MTX-3mg/kg/semana) e do Corticosteróide (CE- prednisona 1,05 mg/kg/semana), ministrados de forma isolada, associados entre si, ou associados ao Ácido Folínico (AF- 0,25 mg/kg/semana) e ao Ácido Zoledrônico (ZOL- 0,1mg/kg dose única) respectivamente, na osseointegração de implantes de titânio realizados 6 semanas após o início da administração das drogas, em coelhos NZW. Os animais (2,67 ± 0,67 Kg) foram tratados durante um total de 18 semanas com solução salina (CTL; n=6), MTX (n=6), CE (n=8), MTX-CE (n=6), MTX-AF (n=6) e CE-ZOL (n=6). Foram realizadas análises de densitometria mineral óssea (DMO) na tíbia e na coluna antes e após os tratamentos para avaliação da variação da DMO (Delta DMO). Os resultados revelaram perda de osso cortical nos grupos tratados com CE (Delta DMO tíbia: 0,018 ± 0,010 vs CTL: 0,040 ± 0,011 p= 0,001; Delta DMO coluna: 0,004± 0,011 vs CTL: 0,055 ± 0,009 p= 0,009). A adição de ZOL ao CE reverteu a perda de DMO (Delta DMO tíbia: 0,027 ± 0,003 p= 0,002 em relação ao CE; Delta DMO coluna: 0,043 ± 0,011 p= 0,02 em relação ao CE). O tratamento com MTX não promoveu alteração da DMO. As análises histomorfométricas das tíbias com e sem o implante, foram realizadas 12 semanas após a colocação dos implantes, e os resultados mostraram uma redução de espessura cortical e de tecido ósseo em função do tratamento com CE sendo que a adição de ZOL reverteu também esse parâmetro. Da mesma forma, o percentual de contato entre osso e o implante foi alterado pelo tratamento com CE (CE: 25,98% vs. CTL: 42,40%; p= 0,013) e o ZOL reverteu esse efeito (CE- ZOL: 38,95% vs. CE: 25,98%; p= 0,014). Em conjunto, nossos resultados mostraram que a terapia com MTX não alterou a osseointegração de implantes de titânio, enquanto que o CE promoveu uma diminuição de contato entre osso e implante que foi revertida pela administração de ZOL, comprovando a eficácia terapêutica dessa associação. / In this study we evaluated the influence of Methotrexate (MTX- 3mg/kg/week) and Corticosteroid (CE- prednisona 1, 05 mg/kg/week), alone and in association with Folinic Acid (FA- 0, 25 mg/kg/week) and Zoledronic Acid (ZOL-0,1mg/kg/week) respectively, on osseointegration of titanium dental implants performed 6 weeks after treatment started in adult male NZW rabbits. Six animals in each group and eight in CE, were treated with the drugs during 18 weeks with exception of ZOL, which was infused as a single dose, at the moment of surgery. Dual-energy X-ray absorptiometryies were performed before and after treatment to determine bone mineral density alterations (Delta BMD). After 12 weeks post-implant placement, the animals were sacrificed for histomorphometric analysis. The BMD was significantly reduced by treatment with CE (Delta tibia: 0.018±0.010 vs CTL: 0.040±0.011; Delta lumbar: 0.004±0.011 vs CTL: 0.055±0.009), with recovery of BMD after ZOL administration (Delta tibia: 0,027± 0,003 vs CE: 0,018±0,010; Delta lumbar: 0.043±0.011 vs CE: 0.004±0.011). The BMD was not altered by MTX treatment or MTX-FA. The histomorphometric analysis revealed cortical bone loss and reduction in bone tissue in tibia in animals treated with CE, and these parameters were reversed by ZOL. Similarly, the percentage of bone to implant contact was reduced in the group treated with CE (CE: 25.98% vs. CTL: 42.40%; p=0.013), and reverted by ZOL (CE+ZOL: 38.95% vs. CE: 25.98%; p=0.014).The MTX and MTX-FA treatments did not alter osseointegration of the implant (35.09% and 35.92% respectively). Together our results showed that therapy with MTX did not interfere on osseointegration of titanium implants, while the CE reduced the bone to implant contact. ZOL administration reversed this effect, showing the therapeutic importance of this association.

INTRODUÇÃO: Diversas doenças crônicas do fígado resultam em desenvolvimento de fibrose do parênquima, condição que pode culminar em perda de função do órgão e hipertensão portal grave com indicação de transplante. Nas últimas décadas, alguns estudos têm buscado demonstrar a possibilidade de modulação farmacológica do processo de fibrogênese hepática. Particularmente com relação às obstruções biliares, tem-se sugerido que a administração de corticosteróides pode promover melhora no prognóstico tardio das crianças portadoras de atresia das vias biliares submetidas a portoenterostomia (cirurgia de Kasai). Nenhum trabalho experimental foi realizado com o objetivo de verificar essa hipótese e os modelos descritos para estudo de outras drogas com potencial antifibrogênico, como a pentoxifilina, não incluíram animais jovens. MÉTODOS: Foram operados 119 ratos jovens (21º ou 22º dias de vida), submetidos a laparotomia com ligadura do ducto biliar comum (LDBC) ou cirurgia simulada (CS). Os animais foram divididos em 5 grupos, conforme o procedimento cirúrgico e a medicação administrada: 1. LDBC + água destilada; 2. CS + água destilada; 3. LDBC + pentoxifilina (PTX); 4. LDBC + prednisolona (PRED); 5. LDBC + pentoxifilina + prednisolona (PTX+PRED). Cada grupo foi dividido em 2 subgrupos conforme a duração do experimento (15 ou 30 dias). Ao final do período, os animais foram pesados e submetidos a retirada de um fragmento de fígado, coletado para análise histológica através das colorações de hematoxilina-eosina e de picrossírius. As lâminas coradas pelo picrossírius foram utilizadas para análise quantitativa (morfometria digital) da área preenchida por colágeno e da área total dos espaços-porta. Após a obtenção desses valores, foi calculada a fração de área de colágeno de cada grupo. RESULTADOS: Os animais do grupo PTX apresentaram maior ganho de peso do que os dos grupos PRED e PTX+PRED. Os animais dos 3 grupos terapêuticos (PTX, PRED e PTX+PRED) apresentaram diminuição da área preenchida por colágeno nos espaços-porta. A área total dos espaços-porta foi maior no grupo PTX. CONCLUSÕES: A evolução da fibrose hepática induzida pela ligadura biliar em ratos jovens pôde ser modificada com o uso de medicamentos. A administração de prednisolona e pentoxifilina, isoladamente ou em associação, resultou em diminuição da área preenchida por colágeno nos espaços-porta / INTRODUCTION: Many chronic liver diseases lead to progressive establishment of hepatic fibrosis, condition that can ultimately result in loss of organ function and severe portal hypertension demanding hepatic transplantation. Within the last decades, some studies have been conducted in order to demonstrate the possibility of drug modulation of hepatic fibrogenesis. Particularly related to biliary obstruction, it has been suggested that administration of corticosteroids could promote better late outcomes for biliary atresia children submitted to Kasais portoenterostomy. There is no published experimental study related to that issue, and described models used to test potential antifibrogenic drugs, such as pentoxifylline, have not included growing animals. METHODS: In this experimental study, 119 young rats (21st or 22nd days) were submitted to laparotomy and bile duct ligation (BDL) or sham surgery (SHAM). Animals were divided into 5 groups, according to surgical procedure and administered solution: 1. BDL + distilled water; 2. SHAM + distilled water; 3. BDL + pentoxifylline (PTX); 4. BDL + prednisolone (PRED); 5. BDL + pentoxifylline + prednisolone (PTX+PRED). Each group was further divided into 2 subgroups according to the length of the experiment (15 or 30 days). At the end of the defined period, animals were weighed and one hepatic fragment was collected from each one for histological analysis using hematoxylin-eosin and Sirius red stains. Sirius red stained slides were examined for quantitative analysis (digital morphometry) of collagen-filled area and portal space total area. RESULTS: PTX group animals presented increased weight gain compared to PRED or PTX+PRED groups. Animals from the 3 therapeutic groups (PTX, PRED and PTX+PRED) showed diminished collagen-filled area in portal spaces. Total portal space area was increased in PTX group slides. CONCLUSIONS: Hepatic fibrosis induced by bile duct ligation in young rats could be modulated by pharmacologic interventions. Pentoxifylline and prednisolone administration, associated or not, resulted in diminished collagen-filled area in portal spaces

Hyaluronan is an important component of the lung extracellular matrix, with a high capacity for water immobilization, but information on perinatal changes in the lung hyaluronan concentration and their association with changes in the lung water content is limited. In this study, conducted both in rabbit pups and in human infants, we investigated changes in the hyaluronan concentration and distribution in the lung and in the lung water content after preterm or term birth, and changes produced by common antenatal and postnatal pathological conditions and treatments. In rabbit pups, we found a gradual decrease in lung hyaluronan concentration and in the intensity of alveolar hyaluronan staining with advancing gestational age at birth in late gestation, but no further changes during the first 7-9 days of life. The lung water content was uniformly high before birth, but decreased significantly after preterm delivery or at birth at term. Postnatal exposure of newborn preterm or term rabbit pups to hyperoxia for 4-9 days resulted in an increase in both lung hyaluronan concentration and lung water content. This was accompanied by more intense hyaluronan staining, mainly in the alveolar walls. Antenatal exposure of rabbit pups to betamethasone or terbutaline resulted in a lower lung hyaluronan concentration at preterm birth, associated with less intense hyaluronan staining in alveolar walls, without altering the lung water content. Betamethasone exposure had a maximal effect at 25 days of gestation (term = 31 days), decreasing thereafter with advancing gestation, while terbutaline exposure resulted in a gradually increasing effect during late gestation, with a maximum at 29 days. In deceased infants born at a gestational age of < 32 weeks, the lung hyaluronan concentration at death was most strongly associated with the gestational age at birth. It also covaried with sex, antenatal steroid administration, intrauterine bleeding, mode of delivery, birth weight, IRDS, and surfactant treatment. In infants born at a gestational age of > 33 weeks there was a weaker association between lung hyaluronan concentration and gestational age. In this group, the lung hyaluronan concentration was associated with administration of a high concentration of oxygen, and covaried with maximal ventilatory pressure, and lung water content.

Proopiomelanocortin (POMC) is a 241 amino acids precursor protein, which encodes various neuropeptides including corticotropin (ACTH), a-melanocyte-stimulating hormone (a-MSH), and b-endorphin (b-EP). POMC plays an important role in stress response, metabolism, energy homeostasis and anti-inflammation. Recent studies demonstrated that systemic POMC gene delivery potently suppresses the tumor growth and metastasis of B16-F10 melanoma in vitro and in vivo via inhibition of NF-£eB/COX2 pathway. However, systemic POMC expression also led to elevated urine excretion and water intake in mice. This was attributed to enhanced steroidgenesis as evidence by elevated plasma corticosteroids levels in animals and increased cortisol production in adrenal H295R cells after POMC gene delivery. Since corticosteroids are also potent anti-inflammatory agents, it remains unclear whether the ACTH-mediated cortisol synthesis also contributed to the POMC-induced tumor suppression. To address this issue, we generated a series of adenovirus vectors encoding POMC genes with mutation or deletion in ACTH domain including ACTH (K15A/R17A). Unlike the wild type POMC, gene delivery of ACTH (K15A/R17A) resulted in significantly lower cortisol production, CYP11B1 mRNA level, and glucocorticoid responsive element (GRE)-driven luciferase activities in H295R cells. ACTH (K15A/R17A) gene delivery did not affect the urination and water intake in mice. Above all, ACTH (K15A/R17A) gene delivery remained capable of inhibiting the colonies formation and invasiveness of B16-F10 melanoma cells. In summary, steroidgenesis is not essential to POMC-mediated melanoma suppression. In addition, ACTH (K15A/R17A) gene delivery may provide a better alternative for melanoma control.

Submitted by MARCIA ROVADOSCHI (marciar@unifra.br) on 2018-08-22T13:04:16Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_JeanPierreParaboniIlha.pdf: 1681676 bytes, checksum: ef5dd7b09cf888688e12cc6e025e3cd4 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-08-22T13:04:16Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_JeanPierreParaboniIlha.pdf: 1681676 bytes, checksum: ef5dd7b09cf888688e12cc6e025e3cd4 (MD5) Previous issue date: 2017-05-12 / High mortality rates are related to pediatric sepsis. Literature is limited on corticosteroid use context in pediatric septic shock, as in article numbers as in methodological quality of studies. The non-padronization for the beginning of this drug use is indicated as the main reason of discrepancy of studies results, and it can be one of the associated factors in mortality in this clinical situation. Based on this problem question, the present study had as general objective to systematize the corticosteroid utilization in cathecolamine resistant pediatric septic shock in a pediatric unity care of an education hospital. As specific objectives, this study considered: to make a bibliographic review on pediatric sepsis aiming the recent management of pediatric septic shock, and to capacitate the local medical staff for the application of corticosteroid utilization protocol in pediatric septic shock, monitoring its application on indicated children. In order to attending the first specific objective, it was made a bibliographic state-of-art review in children sepsis, with resources in internation data base Pubmed and Lilacs. The resulting date from the first specific objective resulted in a book chapter where it was inserted this knowledge, and also as theorical basis for protocol construction for corticosteroid use in the indicated moment in pediatric septic shock. It was concluded that this review, for punctuating the right moment of this drug utilization, aims to contribute to the management of the referred disease, With the purpose of systematizing the conducts and qualifying the professionals' performance, in this process. The second specific objective was about an action-research, involving the protocol construction process of corticosteroid utilization in cathecolamine resistant pediatric septic shock, matching to a specific part of the time sensitive algorithm for management of pediatric septic shock, internationally validated, and the capacitation of the medical staff from the referred unity for its utilization, in the period of june, 2016. From the result data of the second specific objective, and codificated on content analysis, three thematic categories were resulted: previous learning of protocol for treatment of the referred shock, positive actions associated to assistential protocols using in intensive care unities and continued education in these places. After effective medical capacitation there was utilization of this drug from systematic manner in 100% of the patients under this clinical condition, in a six-month period after capacitation, showing that the final product of this work had a good internal validity. With this optimization there is possibility of local future studies of clinical ending. / Altas taxas de mortalidade são relacionadas à sepse na população pediátrica. A literatura é limitada no contexto do uso de corticosteroides no choque séptico pediátrico, tanto em número de artigos quanto na qualidade metodológica dos estudos. A não padronização para o momento de início do uso desse fármaco é indicada como principal motivo da discrepância de resultados dos estudos e pode ser um dos fatores associados a mortalidade nessa situação clínica. Com base nessa questão-problema, o presente estudo teve como objetivo geral sistematizar a utilização de corticosteroide no choque séptico pediátrico resistente a catecolaminas em nível de Unidade de Terapia Intensiva Pediátrica de um hospital de ensino. Como objetivos específicos, este estudo considerou: fazer uma revisão bibliográfica sobre sepse em pediatria, com vistas ao manejo atual do choque séptico pediátrico e capacitar a equipe médica local para a aplicação de protocolo de utilização do corticosteroide no choque séptico pediátrico, monitorando sua aplicação nas crianças indicadas. Para atender ao primeiro objetivo específico foi realizada uma revisão de literatura acerca do estado da arte na sepse infantil, com pesquisas em bases de dados internacionais Pubmed e Lilacs. O dado resultante do primeiro objetivo específico emergiu em um capítulo de livro, onde se inseriu esse conhecimento e, também, como base teórica para a construção de protocolo para uso do corticosteroide no momento indicado, no choque séptico pediátrico. Concluiu-se que essa revisão, em termos de pontuar o momento correto de utilização desse fármaco, permite contribuir para a melhoria no manejo da referida doença, com o propósito de sistematizar as condutas e qualificar a atuação dos profissionais, neste processo. O segundo objetivo específico envolveu uma pesquisa-ação, abrangendo o processo de construção do protocolo do uso de corticoide no choque séptico pediátrico resistente a catecolaminas, correspondendo a uma parte específica do algoritmo tempo-sensível, internacionalmente validado para manejo do referido choque, e à capacitação da equipe médica da unidade citada para a utilização do mesmo, no período de julho de 2016. Dos dados resultantes do segundo objetivo específico, codificados pela análise de conteúdo, resultaram três categorias temáticas: conhecimento prévio de protocolo de manejo do referido choque, ações positivas quanto ao uso de protocolos assistenciais em unidades de terapias intensivas e educação continuada nesses locais. A partir da capacitação efetiva da equipe médica, houve utilização desse fármaco de maneira sistemática em 100% dos pacientes sob tal condição clínica, no período de seis meses decorridos da capacitação, evidenciando-se que o produto final desse trabalho obteve uma boa validade interna. Com essa rotinização, existe possiblidade de futuros estudos locais de desfecho clínico.