O objetivo deste estudo foi avaliar, através de ensaios de tração, os efeitos do desenvolvimento de miopatia metabólica secundária a administração de corticosteróide sobre propriedades biomecânicas dos músculos diafragma e gastrocnêmio medial de coelhos. Foram estudadas 30 coelhas albinas adultas da raça Nova Zelândia, divididas em dois grupos de 15: Grupo Experimental (GE), que recebeu injeções subcutâneas de succinato sódico de 21 metil-prednisolona (Solumedrol Ò; Pharmacia - Up John N.N. / S.A. – Puurs - Bélgica) nas doses de 2 mg/kg/dia, e Grupo Controle (GC) que recebeu soro fisiológico a 0,9% por via subcutânea em volumes proporcionais. Ambos os grupos foram tratados durante 21 dias consecutivos. Os ensaios de tração foram realizados utilizando uma Máquina Universal de Ensaios do Laboratório de Bioengenharia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP. Para o hemi-diafragma esquerdo foram feitos 24 ensaios, 12 para o GE e 12 para o GC e excluídos 3 animais de cada grupo devido a problemas técnicos. Para o gastrocnêmio medial esquerdo foram feitos 30 ensaios, sendo 15 no GE e 15 no GC. A análise histoenzimológica dos músculos hemi-diafragma e gastrocnêmio medial direitos foi feita em 3 coelhos do GE e 3 do GC. O peso médio final dos animais no GE foi 3,6 Kg e no GC 4,0 Kg. A variação média percentual de peso final no GE foi - 8,4% e no GC 3,1%. O valor médio de peso final do gastrocnêmio no GE foi 5,6g e no GC 7,0g. Os valores médios de área, largura e espessura do gastrocnêmio no GE foram 2,4 x 10-4 m 2, 21,7 mm e 5,4 mm, respectivamente e no GC 2,8 x 10-4 m 2, 24,1 mm e 6,7.mm Nos diafragmas os valores médios de tensão e deformação do limite máximo, tensão e deformação do limite de proporcionalidade e módulo de elasticidade no GE comparado ao GC utilizando o teste t de Student e teste de Mann Whitney, não mostraram diferenças estatísticamente significantes. Nos gastrocnêmios os valores médios de carga máxima, carga e deformação do limite de proporcionalidade e rigidez no GE comparado ao GC, pelo teste t de Student não mostraram diferença estatística significante. Porém, o valor médio de deformação máxima no GE foi 26,63 x10-3 m e no GC 32,33 x10-3 m, mostrando significância estatística entre os grupos através do teste t de Student. Quanto aos locais de ruptura, no GE, 9 foram no ventre muscular, 2 na porção miotendínea distal e 4 na origem e no GC 8 ocorreram no ventre muscular, 5 na porção miotendínea distal e 2 na origem. Do ponto de vista histopatológico observamos que: a miopatia metabólica apresentou-se mais evidente nos diafragmas do GE; houve alterações metabólicas leves nos gastrocnêmios do GE e ocorreu aumento da succinato de desidrogenase (SDH) e Tricrômicro de Gomori modificado nos diafragmas do GC. Diante disto, concluímos que: 1) Os diafragmas não mostraram alterações de suas propriedade biomecânicas, nas fases plástica e elástica, apresentando a mesma capacidade de alongamento em ambos os grupos, suportando cargas semelhantes; 2) O músculo gastrocnêmio medial manteve suas características e capacidade de alongamento na fase elástica. Entretanto, o tratamento com esteróide, na fase plástica, levou a uma significativa redução do seu limite máximo de deformação, apresentando uma menor capacidade de alongamento, embora com mesma carga máxima do controle. / The aim of this study was to assess, using traction assays, the effects of the metabolic myopathy secondary to corticosteroids on biomechanical features of the diaphragm and the medial gastrocnemius muscles of rabbits. The study was composed of 30 albino adult rabbits of the New Zealand breed, which were divided into 2 groups of 15: Experimental Group (EG), which received subcutaneous injections of sodium succinate of 21 methil-prednisolone with doses of 2mg/Kg/day, and the Control Group (CG) which received subcutaneous Saline in proportional volumes. Both groups were treated during 21 consecutive days. The traction assays were performed by applying the Universal Machine of Assays from the Bioengenering Laboratory at the Medical School of Ribeirão Preto - USP. For the left hemi-diaphragm, 24 assays were performed, 12 for EG and 12 CG. Three animals from each group were excluded due to technical problems. For the left medial gastrocnemius, 30 assays were done, 15 for the EG and 15 for CG. The histoenzymologic analysis of both the hemi-diaphragm muscles and the right mild gastrocnemius were performed in three rabbits of the EG, and 3 of the CG. The final average weight for the animals in EG was 3,6Kg, and in the CG was 4,0Kg. The average percentage variation from the initial to the final weight for the EG was -8,4% and for the CG 3,1%. The final average weight of gastrocnemius was 5,1g in the EG and 7,0g in the CG. The average value of the area width and thickness of the EG was 2,4 x 10 -4 m 2, 21,7 mm and 5,4 mm, respectively, and for the CG 2,8 x 10-4 m 2, 24,1 mm and 6,7mm. In the diaphragms, the average values of the tension and deformity in the maximum threshold, tension and deformity at the proportional threshold and elasticity module in the EG compared to the CG, through the Student t Test and the Mann Whitney test, presented no significant statistical differences. In the gastrocnemius, average values of the maximum load, load and deformity within the threshold of proportions and stiffness in the EG compared to the CG, according to the Student t test, did not present a significant statistical difference. However, the average values of maximum deformity were 26,63 x10 -3 m in the EG and 32,33 x10-3 m in the GC, showing statistical significant difference between groups. Concerning the locations of the rupture in the EG, 9 were in the muscle belly, 2 in the miotendinous distal junction, and 4 in the origin; in the CG the rupture ocurred 8 times in the muscle belly , 5 in miotendinous distal junction and 2 in the origin. From a histopathological view, we have observed that metabolic myophaty was presented clearly evident in the diaphragms of the EG; there were slight metabolic alterations in the gastrocnemius of the EG, and there was an increase of the succinic dehydrogenase (SDH) and modified Gomori Trichrome in the diaphragms of the CG. In this manner, we conclude that: 1) The diaphragms didn´t show alterations of their biomechanical properties, in elastic and plastic phases, showing the same elongation capacity in both groups, with equal loads; 2) The medium gastrocnemius muscles, kept their biomechanical features and elongation capacity in elastic phase. However, the steroid treatment lead to a significant decrease of the elongation capacity in the plastic phase, with maximal loads similar to the control group; 3) It was not found a relationship between histological evidences of metabolic miopathy and changes in the biomechanical properties of the studied muscles.

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However, the great variability of drugs and their applications makes it difficult to determine the true anti-inflammatory effect of these drugs. The present study evaluated the effect of corticosteroids on the reduction of postoperative pain, edema and trismus in the extraction of third molars by means of a systematic review and meta-analysis, comparing it with NSAIDs and control. A systematic search was performed on Pubmed, EMBASE and Cochrane Library databases, using specific terms assembled using customized strategies for each database. The results were transferred to Endnote x6 and analyzed by 2 independent reviewers, searching for relevant articles, by title and abstract. Seventy-five articles were retrieved in full text for analysis taking into consideration the eligibility criteria. After paired analysis, 34 articles met the criteria for final review. Considering the 100-mm visual analogue scale (VAS), the results indicated that individuals who received corticoids had a reduction in postoperative pain equivalent to -7.66 mm [-11.28, -4.04] at 48 h and -6.19 mm [-13.55, 1.18 ] at 168 h compared to the the control group. Considering the metric method for measuring the edema outcome, individuals who received corticoids showed a postoperative reduction of -2.52 mm [-3.27, -1.77] at 48 h and -0.56 mm [-0.79, -0.34] at 168 h compared to control. Considering the interincisal distance with respect to trismus, those who received corticoids had a postoperative reduction of -4.01 mm [-4.89, -3.12] at 48 h and -2.33 mm [-3.14, -1.51] at 168 h, compared to individuals in the control group. When corticoids were compared to NSAIDs and taking into consideration the standardized mean difference (SMD), the meta-analysis suggested a mild effect on reduction of pain and moderate effect on reduction of edema at 48 h postoperative: -0.26 [-0.45, -0.08] and -0.72 [-1.24, -0.20], respectively. / A exodontia de terceiros molares retidos ? o procedimento mais comum em cirurgia bucal. A indica??o de anti-inflamat?rios esteroidais ou glicocorticoides no perioperat?rio desse procedimento ? uma pr?tica utilizada para reduzir a morbidade p?s-cir?rgica. No entanto, a grande variabilidade de f?rmacos e aplica??es dos mesmos dificulta a verifica??o do real efeito anti-inflamat?rio desses medicamentos. A presente pesquisa avaliou por meio de revis?o sistem?tica e meta-an?lise o efeito dos glicocorticoides na redu??o da dor, edema e trismo p?s-operat?rios de terceiros molares retidos, comparando com anti-inflamat?rios n?o esteroidais (AINES) e controle (n?o receberam corticoides). Para tal, foi realizada uma busca sistem?tica nas bases de dados Pubmed, EMBASE e Cochrane Library, utilizando termos espec?ficos montados em estrat?gias personalizadas para cada uma. O resultado encontrado foi transferido ao Endnote x6 e analisado por 2 revisores independentes, buscando artigos relevantes, apenas por t?tulo e abstract. Setenta e cinco artigos foram recuperados em texto completo para an?lise, levando-se em considera??o os crit?rios de elegibilidade. Ap?s an?lise pareada, 34 artigos preencheram os crit?rios para a revis?o final. Considerando a escala visual anal?gica (EVA) de 100mm, o resultado sugere que os indiv?duos que receberam corticoides obtiveram redu??o de dor p?s-operat?ria equivalente a - 7.66mm [-11.28, -4.04] em 48h e -6.19mm [-13.55, 1.18] em 168h em rela??o aos indiv?duos do grupo controle. Considerando o m?todo m?trico de aferi??o para o desfecho edema, os indiv?duos que receberam corticoides obtiveram redu??o p?s-operat?ria de -2.52mm [-3.27, -1.77] em 48h e -0.56mm [-0.79, - 0.34] em 168h comparados aos indiv?duos do controle. Considerando a dist?ncia interincisal no que concerne ao trismo, os indiv?duos que receberam corticoides obtiveram redu??o p?s-operat?ria de -4.01mm [-4.89, -3.12] em 48h e -2.33mm [-3.14, -1.51] em 168h, comparados aos indiv?duos do controle. J? quando os corticoides foram comparados aos AINES, a meta-an?lise sugeriu efeito leve na redu??o da dor -0.26 [-0.45, -0.08] e moderado na redu??o do edema -0.72 [-1.24, -0.20] em 48h p?s-operat?rias, levando em considera??o o standardized mean difference (SMD).

Leprosy is a chronic disease caused by intimate and prolonged contact with contagious untreated patients. Mycobacterium leprae has a predilection for skin and peripheral nerves. In Brazil the disease is a public health problem and the State of Sergipe is priority to control. The most complication of leprosy is occurrence of reactional episode, when no treated properly, promotes progression of nerve damage. The overall strategy to control the disease burden is to reduce the degree 2 of disability over the next five years. Studies showing the epidemiology and geographical distribution of leprosy cases, as well as risk factors for the disease are needed to control actions. The objective of this study is to evaluate the leprosy in the Sergipe State, focusing neurological sequelae as well as evaluating the overall detection rate and geographical distribution of leprosy and the degree of disability and define clinical aspects associated with neurological lesion in patients in reference units of the State. This is a retrospective study with data from System of Notifiable Diseases (SINAN), Brazilian Institute of Geography and Statistics (IBGE) and analysis records of reference units between the years 2005 to 2011. The variables used were gender, age, clinical form, operational classification, physical disability at diagnosis and after treatment, reactional episodes, treatment with corticosteroids and number of cities with household clusters (5 and 9 people / home). Maps showing the geographical distribution of leprosy cases and the degree of neurological disability in the municipalities of the state were created by Spring program, version 5.1.8 and ArcGIS, version 9.3.1. Categorical variables were described in simple frequencies, percentages, and with association analysis, using the chi-square (95% significance). Quantitative variables were described as mean and standard deviation and the clinical variables associated with the "severity of illness" (multibacillary and / or reactive episodes) through the logistic regression model. The state has hyperendemic municipalities indicating that the disease remains a public health problem. In 2005, Ontario had a detection rate of 33.0/100, 000 inhabitants, followed by a gradual reduction in the number of new cases by the year 2010. However, at the same time, increase was recorded with disability. The cases of leprosy were found in counties that have clusters of homes with more than five people / home. We observed a significant association with male and multibacillary, leprosy reactions and disability at diagnosis. This predisposition to severe forms of leprosy in men may be due a delay in diagnosis and treatment. Reactional episodes were detected in 40% of patients and neurological injury in 43.5%. Most patients with leprosy reactions were treated with corticosteroids but dose and time used below the recommended treatment, maintaining and/or developed disability. The association between male gender and more severe forms of the disease suggests that this group needs more attention by leprosy programs as there is need for better conduct of treatment and monitoring of neurological damage in leprosy in order to prevent disability. / A hanseníase é uma afecção crônica causada pelo contato íntimo e prolongado com paciente bacilífero não tratado. O Mycobacterium leprae tem predileção pela pele e nervos periféricos. No Brasil a doença é um problema de saúde pública, sendo o Estado de Sergipe prioritário no controle desta. A maior complicação da hanseníase é o surgimento de episódio reacional que, quando não tratado corretamente, favorece o surgimento e/ou progressão da lesão nervosa. A estratégia global para controlar a carga da doença é reduzir o grau de incapacidade física 2 nos próximos cinco anos. Estudos descrevendo o perfil epidemiológico e distribuição geográfica dos casos de hanseníase, bem como os fatores de risco para a doença são necessários para traçar ações de controle. O objetivo deste estudo é avaliar a situação da Hanseníase no Estado de Sergipe, focalizando as seqüelas neurológicas bem como avaliar o coeficiente de detecção geral e distribuição geográfica da Hanseníase e do grau de incapacidade física e definir aspectos clínicos associados à ocorrência de lesão neurológica nos pacientes atendidos em unidades de referência do Estado. Trata-se de um estudo retrospectivo de levantamento de dados do Sistema de Informação de Agravos de Notificação (SINAN), Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE) e análises de prontuários de unidades de referências estaduais entre os anos de 2005 à 2011. As variáveis utilizadas foram: gênero, idade, classificação operacional, formas clínicas, incapacidade física no momento do diagnóstico e após o tratamento, episódios reacionais, tratamento com corticosteróides e número de municípios com aglomerados domiciliares (5 e 9 pessoas/casa). Mapas indicando a distribuição geográfica dos casos de hanseníase e o grau de incapacidade física nos municípios do Estado foram criados através do programa Spring, versão 5.1.8 e ArcGis, versão 9.3.1. As variáveis categóricas foram descritas em forma de freqüência simples, porcentagens e, na analise de associação, utilizado o teste do qui-quadrado (significância de 95%). As variáveis quantitativas foram descritas como média e desvio padrão e as variáveis clínicas associadas com a "gravidade da doença" (multibacilares e /ou episódios reacionais) através do modelo de regressão logística. O Estado possui municípios hiperendêmicos indicando que a doença continua sendo um problema de saúde pública. No ano de 2005, Sergipe apresentou taxa de detecção de 33.0/100,000 habitantes, seguido por uma redução progressiva no número de casos novos até o ano de 2010. No entanto, no mesmo período, foi registrado aumento de pacientes com incapacidade física. Os casos de hanseníase estiveram presentes em municípios que possuem casas com aglomerados de mais de cinco pessoas/casa. Observamos associação significativa do gênero masculino com a forma multibacilar, episódios reacionais e incapacidade física no diagnóstico. Essa predisposição para formas graves de hanseníase em homens pode ser devido a um atraso no diagnóstico e tratamento. Episódios reacionais foram detectados em 40% dos pacientes e, lesão neurológica em 43,5%. A maioria dos pacientes com reações hansênicas foi tratada com corticosteróides, porém usou dose e tempo do tratamento abaixo do recomendado, mantendo e/ou evoluindo com incapacidade física. A associação entre o gênero masculino e formas mais graves da doença sugere que este grupo necessita de maior atenção pelos programas de hanseníase assim como há necessidade de melhor prescrição de tratamento e acompanhamento de lesões neurológicas em hanseníase a fim de evitar incapacidades.

Orientadores: Andre Moreno Morcillo, Sofia Helena Valente de Lemos Marini / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-09T23:55:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Santos_CarolinaTaddeoMendesdos_M.pdf: 2396647 bytes, checksum: e49e5aaae6006c65ee1e5861e81655b3 (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: o objetivo do presente estudo foi avaliar o crescimento e a composição corporal de crianças com Hiperplasia Congênita das Supra-renais. Foram incluídas no estudo 21 crianças pré-puberes (8M/I3F) entre 2,1 e 10,2 anos de idade, portadoras de Hiperplasia Congênita das Supra-renais por deficiência de 21-hidroxilase forma clássica perdedora de sal, que estavam em acompanhamento no Ambulatório de Endocrinologia Pediátrica do HCIUNICAMP. Realizou-se um questionário e um exame antropométrico, chamado de avaliação antropométrica atual, que incluiu as medidas do peso, estatura, perímetro braquial e dobras cutâneas (tricipital, bicipital, subescapular e suprailíaca). Foi avaliada a composição corporal por bioimpedância. Foram obtidas do prontuário dos pacientes as seguintes informações: idade ao diagnóstico; peso ao nascimento, peso e comprimento no início do tratamento, com um e dois anos de idade; resultados laboratoriais de 170H e androstenediona; dose de hidrocortisona presérita e altura dos pais. Os pacientes foram classificados de acordo com seu IMC em obesos (escore z acima do percentil 95), sobrepesos (escore z entre os percentis 85 e 95) e normais (escore z entre os percentis 5 e 85). A idade óssea foi avaliada pelo método TW20...Observação: O resumo, na íntegra, poderá ser visualizado no texto completo da tese digital / Abstract: The aim of this study was to evaluate the growth and body composition of patients with salt-wasting form of Congenital Adrenal Hyperplasia (CAH) diagnosed in the first four months ofage. It was studied 21 salt-wasting cm children (8M/13F), aged 2.1-10.2 years, and 67 healthy controls (36M;31F), aged 1.2-11.7 years. Weight, height, mid upper arm circumference and biceps, triceps, subscapular and suprailiac skinfolds were measured. Fat mass and fat-free mass were evaluated by bioelectrical impedance. Body mass index, upper arm muscle and fat areas and skinfolds sum were calculated. Bone age was determined by TW20 method ...Note: The complete abstract is available with the full electronic digital thesis or dissertations / Mestrado / Pediatria / Mestre em Saude da Criança e do Adolescente

O corticóide é usado nas várias especialidades médicas por ser um fármaco de potente efeito anti-inflamatório e imunossupressor, no entanto, é capaz de produzir algumas alterações metabólicas quando administrado por uso prolongado. Desta forma o presente estudo teve como objetivo avaliar as possíveis alterações nas propriedades mecânicas de osso cortical e trabecular de coelhas albinas, quando submetidas à administração de corticoesteróide em altas doses e por tempo prolongado, através de ensaio mecânico de flexão em três pontos em tíbia e fêmures avaliados como estrutura, além de ensaios mecânicos em corpos de prova por flexão em três pontos em fêmures e compressão em vértebras (L5). Para o estudo foram utilizados 39 animais, divididos aleatoriamente em dois grupos, experimental (GE) e controle (GC). Estes grupos foram divididos em quatro subgrupos, sendo 2 experimentais e 2 controles. Na investigação estrutural foram avaliadas as tíbias e fêmures direito por ensaios mecânicos de flexão em 3 pontos, e na investigação como material foram realizados ensaios mecânicos de flexão em 3 pontos para fêmures e compressão para vértebras (L5) através de corpos de prova. A metodologia utilizada para esta pesquisa foi igual para todos os animais, no entanto, o grupo experimental foi administrado durante 21 dias com o medicamento metilprednisolona (Solumedron) diluída em solução salina numa proporção de 2 mg/Kg/dia, e o grupo controle foi somente administrada solução salina na mesma dosagem. Todos os ensaios mecânicos foram realizados na Máquina Universal de Ensaio do Laboratório de Bioengenharia - FMRP/USP. Durante os ensaios foram registrados os valores das deflexões e as respectivas cargas aplicadas, sendo posteriormente confeccionadas curvas carga versus deflexão para cada osso ensaiado. As propriedades mecânicas determinadas para os fêmures e tíbias analisadas de forma estrutural foram: a carga aplicada no limite de proporcionalidade, deflexão no limite de proporcionalidade, carga máxima, rigidez e a resiliência de cada osso. Já para os fêmures e vértebras analisados como material ósseo, foram avaliados suas tensões máximas através da curva carga versus deflexão. Comparações estatísticas foram realizadas entre os resultados encontrados, através do teste T-Student, com nível de significância estabelecido em 5% para todos os parâmetros analisados. Nas análises estatísticas entre os grupos investigados não foram observadas diferenças significativas em nenhuma das comparações, porém observou-se ao final deste estudo uma perda de peso corporal significativa do grupo experimental. Desta forma foi evidenciado através dos resultados encontrados nesta pesquisa que as propriedades mecânicas investigadas não apresentaram alterações significativas com o protocolo de administração de medicamento, sugerindo-se que novos experimentos sejam realizados, com modificações de dosagem e tempo de aplicação. / Corticoteroids are used in many clinical conditions because they present strong anti-inflammatory and imunessupressor activities. But, at the same time, they can cause many metabolic alterations and side effects mainly when there is prolonged. In the present research we studied the possible alterations caused by steroids on the mechanical properties of lamellar and trabecular bone of rabbits. The mechanical properties were assessed by bending tests performed on intact femurs and tibial as well as in samples of cortical bone. Compression tests were performed in L5 vertebral. Thirty-seven female rabbits were randomly distributes in one experimental group (EG-animals) and control (CG animals). Such groups were divided into four subgroups: two experimentals and two controls. The experimental animals received 2mg/kg/day of methylprednisolone (Solumedron ® ) during three weeks. The control animals received the same volume of intramuscular injections of saline, once a day, during three weeks. From the load x deformation curves the load and deflexion were obtained at the yielding point. The ultimate load as well as resilience were also obtained for the intact bones. When the specimens were analysed the ultimate tension was determined. The statisitical analyses did not show any difference between treated and untreated animals for the mechanical properties. But the treated animals showed a significant loose of body weight. We ful that such results require a deepening in the investigation.

Leprosy is a chronic disease caused by intimate and prolonged contact with contagious untreated patients. Mycobacterium leprae has a predilection for skin and peripheral nerves. In Brazil the disease is a public health problem and the State of Sergipe is priority to control. The most complication of leprosy is occurrence of reactional episode, when no treated properly, promotes progression of nerve damage. The overall strategy to control the disease burden is to reduce the degree 2 of disability over the next five years. Studies showing the epidemiology and geographical distribution of leprosy cases, as well as risk factors for the disease are needed to control actions. The objective of this study is to evaluate the leprosy in the Sergipe State, focusing neurological sequelae as well as evaluating the overall detection rate and geographical distribution of leprosy and the degree of disability and define clinical aspects associated with neurological lesion in patients in reference units of the State. This is a retrospective study with data from System of Notifiable Diseases (SINAN), Brazilian Institute of Geography and Statistics (IBGE) and analysis records of reference units between the years 2005 to 2011. The variables used were gender, age, clinical form, operational classification, physical disability at diagnosis and after treatment, reactional episodes, treatment with corticosteroids and number of cities with household clusters (5 and 9 people / home). Maps showing the geographical distribution of leprosy cases and the degree of neurological disability in the municipalities of the state were created by Spring program, version 5.1.8 and ArcGIS, version 9.3.1. Categorical variables were described in simple frequencies, percentages, and with association analysis, using the chi-square (95% significance). Quantitative variables were described as mean and standard deviation and the clinical variables associated with the "severity of illness" (multibacillary and / or reactive episodes) through the logistic regression model. The state has hyperendemic municipalities indicating that the disease remains a public health problem. In 2005, Ontario had a detection rate of 33.0/100, 000 inhabitants, followed by a gradual reduction in the number of new cases by the year 2010. However, at the same time, increase was recorded with disability. The cases of leprosy were found in counties that have clusters of homes with more than five people / home. We observed a significant association with male and multibacillary, leprosy reactions and disability at diagnosis. This predisposition to severe forms of leprosy in men may be due a delay in diagnosis and treatment. Reactional episodes were detected in 40% of patients and neurological injury in 43.5%. Most patients with leprosy reactions were treated with corticosteroids but dose and time used below the recommended treatment, maintaining and/or developed disability. The association between male gender and more severe forms of the disease suggests that this group needs more attention by leprosy programs as there is need for better conduct of treatment and monitoring of neurological damage in leprosy in order to prevent disability. / A hanseníase é uma afecção crônica causada pelo contato íntimo e prolongado com paciente bacilífero não tratado. O Mycobacterium leprae tem predileção pela pele e nervos periféricos. No Brasil a doença é um problema de saúde pública, sendo o Estado de Sergipe prioritário no controle desta. A maior complicação da hanseníase é o surgimento de episódio reacional que, quando não tratado corretamente, favorece o surgimento e/ou progressão da lesão nervosa. A estratégia global para controlar a carga da doença é reduzir o grau de incapacidade física 2 nos próximos cinco anos. Estudos descrevendo o perfil epidemiológico e distribuição geográfica dos casos de hanseníase, bem como os fatores de risco para a doença são necessários para traçar ações de controle. O objetivo deste estudo é avaliar a situação da Hanseníase no Estado de Sergipe, focalizando as seqüelas neurológicas bem como avaliar o coeficiente de detecção geral e distribuição geográfica da Hanseníase e do grau de incapacidade física e definir aspectos clínicos associados à ocorrência de lesão neurológica nos pacientes atendidos em unidades de referência do Estado. Trata-se de um estudo retrospectivo de levantamento de dados do Sistema de Informação de Agravos de Notificação (SINAN), Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE) e análises de prontuários de unidades de referências estaduais entre os anos de 2005 à 2011. As variáveis utilizadas foram: gênero, idade, classificação operacional, formas clínicas, incapacidade física no momento do diagnóstico e após o tratamento, episódios reacionais, tratamento com corticosteróides e número de municípios com aglomerados domiciliares (5 e 9 pessoas/casa). Mapas indicando a distribuição geográfica dos casos de hanseníase e o grau de incapacidade física nos municípios do Estado foram criados através do programa Spring, versão 5.1.8 e ArcGis, versão 9.3.1. As variáveis categóricas foram descritas em forma de freqüência simples, porcentagens e, na analise de associação, utilizado o teste do qui-quadrado (significância de 95%). As variáveis quantitativas foram descritas como média e desvio padrão e as variáveis clínicas associadas com a "gravidade da doença" (multibacilares e /ou episódios reacionais) através do modelo de regressão logística. O Estado possui municípios hiperendêmicos indicando que a doença continua sendo um problema de saúde pública. No ano de 2005, Sergipe apresentou taxa de detecção de 33.0/100,000 habitantes, seguido por uma redução progressiva no número de casos novos até o ano de 2010. No entanto, no mesmo período, foi registrado aumento de pacientes com incapacidade física. Os casos de hanseníase estiveram presentes em municípios que possuem casas com aglomerados de mais de cinco pessoas/casa. Observamos associação significativa do gênero masculino com a forma multibacilar, episódios reacionais e incapacidade física no diagnóstico. Essa predisposição para formas graves de hanseníase em homens pode ser devido a um atraso no diagnóstico e tratamento. Episódios reacionais foram detectados em 40% dos pacientes e, lesão neurológica em 43,5%. A maioria dos pacientes com reações hansênicas foi tratada com corticosteróides, porém usou dose e tempo do tratamento abaixo do recomendado, mantendo e/ou evoluindo com incapacidade física. A associação entre o gênero masculino e formas mais graves da doença sugere que este grupo necessita de maior atenção pelos programas de hanseníase assim como há necessidade de melhor prescrição de tratamento e acompanhamento de lesões neurológicas em hanseníase a fim de evitar incapacidades.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Leprosy is an infectious disease of great global impact. It is associated with significant morbidity, related to both the occurrence of leprosy reactions and the development of peripheral neurological disabling injuries. Leprosy reactions are immunologically mediated complications, which presents inflammatory and potentially serious clinical forms and may also be associated with the onset of physical disabilities. There are still many gaps regarding their clinical and immunological determinants, which hinders its control. The use of recombinant antigens has been shown as an important tool for the elucidation of various immunological aspects of leprosy. This study aimed to evaluate the clinical profile associated with leprosy reactions and the immune response to recombinant antigens from Mycobacterium leprae associated with reactions. Specific objectives were: 1) to evaluate the clinical characteristics that are associated with leprosy reactions, 2) to evaluate the clinical characteristics that correlate with physical disabilities at the end of treatment, 3) to compare the immune response to recombinant antigens of M. leprae between patients with and without reactions. For evaluation of objectives 1 and 2 was developed a retrospective study based on chart analysis of leprosy patients treated at two centers of medical specialties in Sergipe. For the third objective, we developed a cross sectional study that compared the immune response (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12p70, IL-13, IL-15 , IL-17a, IL-23, IL-27, INF-γ, TNF-α,TGF-β, MCP-1 and MIP-1α) after stimulation with recombinant antigens of M. leprae (MLCS, ML0276, ML2028, ML2055, ML2258, ML2531, ML2629, ML82F, ML2044, ML2380, ML2331, and LID1 PADL) and M. tuberculosis (ID93, ID83, PPD) among patients who developed or not reactions. The results of objective 1 and 2 revealed the occurrence of leprosy reactions in 40% of patients and physical disabilities in 30% of patients. It was observed that the male sex was associated with multibacillary forms and reactions. The use of low doses of corticosteroid for the treatment of reactions was independently associated with the presence of physical disability at the end of treatment for leprosy. The results of objective 3 showed that inflammatory chemokines such as MCP-1, after stimulation of recombinant antigens like ML2531 and ID93, were higher in patients who developed reactions. Thus, we emphasize the need for greater vigilance of males, as well as most appropriate treatment for patients who develop reactive episodes in order to prevent physical disabilities. The production of MCP-1 in response to antigens ML2531 and ID93 can be assayed as a marker of reactions. / A hanseníase é uma doença infecciosa de grande impacto mundial. A doença se associa a importante morbidade, relacionada tanto à ocorrência das reações hansênicas, quanto ao desenvolvimento de lesões neurológicas periféricas incapacitantes. As reações hansênicas são complicações imunologicamente mediadas, que além de apresentarem quadros clínicos inflamatórios e potencialmente graves, podem se associar também ao surgimento de incapacidades físicas. Ainda existem muitas lacunas quanto aos seus determinantes clínicos e imunológicos, o que dificulta o seu controle. O uso de antígenos recombinantes tem se revelado como importante ferramenta para elucidação de diversos aspectos imunológicos da hanseníase. Esse estudo objetivou avaliar o perfil clínico e a resposta imunológica, a antígenos recombinantes de Mycobacterium leprae, associados às reações hansênicas. Os objetivos específicos foram: 1) Avaliar as características clínicas que se associam às reações hansênicas; 2) Avaliar as características clínicas que se relacionam com incapacidades físicas ao final do tratamento; 3) Comparar a resposta imune a antígenos recombinantes de M. leprae entre pacientes com e sem reações hansênicas. Para avaliação dos objetivos 1 e 2 foi desenvolvido um estudo retrospectivo, baseado na análise de prontuários de pacientes com hanseníase, atendidos em dois centros de especialidades médicas em Sergipe. Para o objetivo 3, desenvolveu-se um estudo transversal no qual se comparou a resposta imunológica (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12p70, IL-13, IL-15, IL-17a, IL-23, IL-27, INF-γ, TNF-α, TGF-β, MCP-1 e MIP-1α) após estimulação de antígenos recombinantes de M. leprae (MLCS, ML0276, ML2028, ML2055, ML2258, ML2531, ML2629, ML82F, ML2044, ML2380, ML2331, LID1 e PADL) e de M. tuberculosis (ID93, ID83, PPD) entre os pacientes que desenvolveram ou não reações hansênicas. Os resultados do objetivo 1 e 2 revelaram a ocorrência de reações hansênicas em 40% dos pacientes e de incapacidades físicas em 30% dos pacientes. Observou-se que o sexo masculino se associou com formas multibacilares e com reações hansênicas. O uso de subdosagem de corticosteróides para o tratamento das reações se associou de forma independente à presença de incapacidades físicas ao final do tratamento para hanseníase. Os resultados do objetivo 3 demonstraram que quimiocinas inflamatórias como MCP-1, após estímulo dos antígenos recombinantes ID93 e ML2531, foram mais elevadas nos pacientes que desenvolveram reações hansênicas. Assim, ressaltamos a necessidade de maior vigilância do gênero masculino, bem como de tratam ento mais adequado aos pacientes que evoluem com episódios reacionais, a fim de prevenir incapacidades físicas. A produção de MCP-1, em resposta aos antígenos ID93 e ML2531, pode ser testada como marcador de reações hansênicas.

L’objectif des travaux de thèse est l’amélioration du coût de revient industriel du décortidiène, intermédiaire clé dans la préparation de plusieurs principes actifs produits au sein de l’usine de production de SANOFI Vertolaye. Après une revue de l’état de l’art sur la synthèse du décortidiène et en fonction du cahier des charges défini, deux voies ont été explorées. La première voie de synthèse étudiée a permis de préparer le décortidiène en deux étapes, alors que la synthèse industrielle est effectuée en quatre étapes. Cependant, le rendement encourageant obtenu est inférieur à l’objectif fixé. Une étude de modélisation moléculaire a permis de proposer un mécanisme réactionnel concernant cette voie. Nous avons pu mettre en évidence lors de cette synthèse la formation d’un nouveau coricostéroïde, présentant une activité anti inflammatoire comparable à celle de la prénidsolone. La deuxième voie de synthèse permet de réduire le nombre d’étapes de la synthèse du décortidiène de 25% et conduit à un rendement acceptable par rapport à celui défini dans le cahier des charges. Le procédé a fait l’objet de plusieurs séries par une approche « plan d’expériences » pour atteindre les objectifs. / The aim of this doctoral works is the reduction of the production costs of decortidiene made by SANOFI Vertolaye. Decortidiene is a key intermediate for the synthesis of several active principles. After checking the iterature, two ways were explored. The first one reduces by half the synthetic steps buthe yield is lower than the target. A molecular modeling allowed us to propose a reaction mechanism. Several optimizations and experimental design of experiments enabled the second studied pathway to reduce by 25% the industrial process and to reach the targeted yield.

L’œdème maculaire est une complication majeure de nombreuses pathologies rétiniennes induisant la cécité. Les traitements actuels ne sont pas curatifs. Ce sont des injections intraoculaires de corticostéroïdes et d'anti-VEGF. Les mécanismes d'action de ces médicaments sont mal connus dans l'œil car ces thérapies ont été initialement développées pour des pathologies non-oculaires (tels que l'asthme et les maladies auto-immunes pour les corticostéroïdes et les cancers pour certains anti-VEGF). De plus, les effets bénéfiques de ces molécules sont contrebalancés par des effets secondaires graves (glaucomes et cataractes pour les corticostéroïdes) et la résistance au traitement. Le projet vise à élucider les mécanismes d'action oculaires des corticostéroïdes et anti-VEGF; dans le but d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement de l’œdème maculaire. Ce travail a porté sur : 1) La compréhension des mécanismes des corticostéroïdes et de leurs récepteurs (le récepteur aux glucocorticoïdes ou GR et le récepteur aux minéralocorticoïdes ou MR) suite à l’injection intravitréene de corticostéroïdes ou d’aldostérone chez le rat. Nous avons ainsi : -1.1. Identifier les protéines partenaires du GR et du MR avant et après traitements par une approche protéomique (immunoprécipitations endogènes suivies d’une analyse par spectrométrie de masse). -1.2. Identification les gènes cibles dont l'expression est modulée par les corticostéroïdes ou l’aldostérone par ARN-sequencing. 2) L'identification des mécanismes d’action des aux anti-VEGFs et leur comparaison avec des molécules de même nature physico-chimique. 3) L’identification des gènes différentiellement exprimés entre la rétine périphérique et la macula (zone d’acuité visuelle susceptible à la formation d’œdèmes) chez le singe (modèle qui possède, comme l’homme, une macula). Ceci afin de comprendre pourquoi la macula est particulièrement sensible. 4) L’analyse et la comparaison de ces différents traitements. Ces études ont permis d’identifier les cofacteurs des récepteurs aux corticostéroïdes, ainsi que la dynamique de leurs interactions avant et après traitement à la corticostérone et à l’aldostérone; ainsi que les gènes dont l’expression est régulée par les corticostéroïdes et les anti-VEGF. L’analyse croisée des données, des analyses bioinformatiques ainsi que l’étude bibliographique des protéines et gènes identifiés nous ont permis d’établir une liste restreinte de cibles potentielles des traitements anti-œdémateux, dans le but final de potentialiser l’effet de ces traitements, trop souvent associés à des effets secondaires qui limitent considérablement leur(s) action(s) bénéfique(s) sur la fonction visuelle dans le traitement de l’œdème maculaire. / Macular Edema is a major complication of numerous retinal pathologies that lead the blindness. The available treatments (intra-ocular injection of corticosteroids and anti-VEGF) do not cure this disease. The ocular mechanisms of action of these drugs are not very well understood. In fact, these molecules have been initially developed for non-ocular pathologies, such as asthma, auto-immune diseases (for corticosteroid) and cancers (for anti-VEGF). In addition, the beneficial effects of these drugs are counteracted by their side effects (cataracts and glaucoma for corticosteroids) as well as resistance to treatment. The project aims at unraveling the ocular mechanisms of action of corticosteroids and anti-VEGF; in order to identify new therapeutic targets for the treatment of macular edema. The project focused on: 1) The understanding of the mechanisms of the corticosteroids and their receptors after an intravitreal injection of Corticosterone or Aldosterone in the rat model. We therefore: 1.1. Identified the partner proteins of the glucocorticoid and mineralocorticoid receptors before and after treatment, using a proteomic approach. 1.2. Identified the target genes which expression is modulated by the corticosteroid using the RNA-Sequencing technique. 2) The identification of the mechanisms of action of anti-VEGF molecules and their comparison with molecules that have similar physico-chemical structure. 3) The identification of differentially expressed genes between the retina and the macula in the monkey model. This aimed at understanding why the macula is particularly sensitive to edemas. 4) The analysis and comparison of these treatments. We were able to identify co-factors for corticosteroids receptors as well as the dynamics of these interactions (before and after treatment), as well as the genes which expression is regulated by the corticosteroids or anti-VEGF. The analysis of the bio-informatic data as well as the bibliographic study of the identified proteins and genes allowed us to establish a list of partiMacularly interesting genes that are potentially therapeutic targets for the treatment of macular edema.

Background: The hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis has been implicated in the aetiopathology of depression, and the incidence of HPA dysfunction tends to increase with the severity of treatment resistance. In healthy volunteers (HV), both acute and chronic hypercortisolaemia causes cognitive impairment, including emotional memory. The exact mechanism of this remains unclear; however the action of cortisol on corticosteroid receptors in the hippocampus appears to be crucial and this may also be important in the aetiopathology of depression. The aim of this thesis was to investigate acute and chronic states of the HPA axis, and its role on neurocognition in HV and treatment resistant depression (TRD). Methods: The acute action of cortisol in HV was examined through meta-analysis of the literature. In HV, the acute, non-genomic effects of hydrocortisone on the hippocampus were measured using pharmacological challenge functional magnetic resonance imaging (phMRI) and the effects on the working memory n-back task during functional magnetic resonance imaging (fMRI). Additionally, the neurocognitive effects in TRD patients, who are theorised to have chronically elevated corticosteroids, were compared to age and sex matched HV using the n-back task and a novel emotional encoding-retrieval task. Finally the acute effects of hydrocortisone on the whole brain were measured in TRD compared to HV using phMRI.Results: Meta-analysis results demonstrated an adverse effect on performance in retrieval tasks, but not encoding, after an acute rise in cortisol in HV, with a trend towards sparing of emotional memories. Using phMRI, hydrocortisone caused a time dependent increase in signal in the hippocampus, as well as an increased signal in the ventrolateral prefrontal cortex and a decreased signal in the hippocampus during the n-back task. Patients with TRD, when compared with HV, had a decreased signal in the dorsolateral prefrontal cortex during the n-back task. Additionally, during the emotional encoding-retrieval task, regardless of the emotional content, the patients showed a decrease in signal in the posterior cingulate during encoding and an increase in the posterior insula during retrieval. During retrieval of positive versus neutral images, there was an increase in signal in the anterior cingulate. The earlier phMRI findings were not reproduced in either the TRD or age and sex matched controls. Conclusions: This work developed and examined a new technique to explore the relationship between the HPA axis and depression, as well as exploring the neurocognitive difference between TRD and HV. A non-genomic, acute effect of cortisol on the hippocampus was demonstrated in HV, as well as differences in processing emotional memories both acutely in HV and also in TRD patients. Further work needs to be done to develop the phMRI technique further and explore the aetiopathological role of the HPA axis in depression, focussing on the hippocampus.