Introduction: The oral squamous cell carcinoma (OSCC) is the most common malignancy of the oral cavity and can manifest itself as an ulcer, one exophytic lesion or a nodule of varying consistency anywhere in the mouth, being tongue the most commited place. There is evidence that inflammation caused by the repair process due to an incisional biopsy or similar trauma, can stimulate the transformation and/or progression of tumor cells, and that is real the possibility of promoting tumor growth called out by the inflammatory response and the repair process. Objective: Evaluate the influence of inflammation in the process of oral carcinogenesis through macroscopical and histological analysis and enzyme immunoassay. Material and Method: An experimental study was conducted in Wistar rats subdivided into negative control group (group 0), positive control groups (1A and 1B), groups submitted to inflammatory stimulus (2A and 2B) and groups subject to the administration of corticosteroids (3A and 3B), in which groups 1A, 2A and 3A were induced for 15 weeks and the groups 1B, 2B and 3B for 33 weeks, by brushing the 4NQO diluted in 0.7% propylene glycol on the tongue of the animals. Macroscopic and histological studies were performed to characterize the lesions, besides enzyme immunoassay to evaluate interleukins 2 and 10 in the development and progression of oral carcinogenesis. Results: Macroscopic analysis revealed that whitish mucosa was observed in all animals submitted to the application of 4NQO. White and/or erythematous plates were found in all groups, with high prevalence between animals induced for more weeks. Lesions in later stages were found only in one animal in 1A group, one animal in 1B group and two animals in 2B group. The mean score of epithelial dysplasia was 30.3 (1A), 51.0 (1B), 29.8 (2A), 41.8 (2B), 30.8 (3A) and 34.0 (3B), with difference statistically significant (p<0.05) between 1A x 1B, 1B x 2B and 1B x 3B. Concerning to IL-2 and IL-10 concentrations, there was no difference statistically significant between groups (p> 0.05), but there was a visible increase in IL-10 levels in 1A group, early stage of tumor transformation, suggesting that IL-10 increase can interfere in this transformation. Evaluating IL-2 between A and B groups (15 and 33 weeks of indução, respectively), it was noticed a more marked difference between the groups 2A and 2B (inflammatory stimulus), while between groups 3A and 3B (corticosteroids), the concentration remained virtually unchanged. Conclusion: It is suggested that the inflammatory stimulus is not sufficient to cause any histological alteration, but the use of corticosteroids appears to interfere with tumor progression; it is necessary to carry out new studies to evaluate the IL -2 and IL-10 concentrations in a larger sample and/or within the lesions, relating them to the concentrations in the peripheral blood. / Introdução: O carcinoma de células escamosas orais (CCEO) é o tumor maligno mais comum da cavidade oral e pode se manifestar como uma úlcera, uma lesão exofítica ou um nódulo de consistência variável em qualquer parte da boca, sendo a língua o sítio mais acometido. Existem evidências de que a inflamação, provocada pelo processo de reparo decorrente de uma biópsia incisional ou de traumas semelhantes, pode estimular a transformação e/ou progressão das células tumorais, e que é real a possibilidade de promoção do crescimento tumoral acarretado pela resposta inflamatória e pelo processo de reparo. Objetivo: Avaliar a influência da inflamação no processo de carcinogênese oral através de análise macroscópica, histológica e imunoenzimática. Material e Método: Foi realizado um estudo experimental em ratas Wistar subdivididas em grupos controle negativo (grupo 0), controles positivos (1A e 1B), grupos submetidos a estímulo inflamatório (2A e 2B) e grupos submetidos à administração de corticosteroide (3A e 3B), em que os grupos 1A, 2A e 3A foram induzidos por 15 semanas e os grupos 1B, 2B e 3B por 33 semanas, através do pincelamento de 4NQO a 0,7% diluído em propilenoglicol na língua dos animais. Estudo macroscópico e análise histológica foram realizados para caracterização das lesões desenvolvidas, além de ensaio imunoenzimático para avaliação das interleucinas 2 e 10 no desenvolvimento e progressão da carcinogênese oral. Resultado: A análise macroscópica revelou que mucosa de aspecto esbranquiçado foi observada em todos os animais submetidos à aplicação de 4NQO. Lesões brancas e/ou placas eritematosas foram encontradas em todos os grupos, com predomínio entre os animais induzidos por mais semanas. Lesões exofíticas foram observadas somente em um animal do grupo 1A, um animal do grupo 1B e dois animais do grupo 2B. O escore médio de displasia epitelial foi de 30,3 (1A), 51,0 (1B), 29,8 (2A), 41,8 (2B), 30,8 (3A) e 34,0 (3B), com diferença estatística significante (p<0,05) entre os grupos 1A x 1B, 1B x 2B e 1B x 3B. Com relação às concentrações de IL-2 e IL-10, não foi encontrada diferença estatisticamente significante entre os grupos (p>0,05), porém houve um aumento visível da IL-10 no grupo 1A, estágio inicial de transformação tumoral, sugerindo que o aumento de IL-10 possa interferir nessa transformação. Avaliando a IL-2 entre os grupos A e B (15 e 33 semanas de indução, respectivamente), notou-se uma diferença mais acentuada entre os grupos 2A e 2B (estímulo inflamatório), enquanto que, entre os grupos 3A e 3B (corticosteroide), a concentração permaneceu praticamente inalterada. Conclusão: O estímulo inflamatório não foi suficiente para causar alteração histológica, mas o uso do corticosteroide interferiu na progressão tumoral; é necessária a realização de novos estudos que avaliem as concentrações de IL-2 e IL-10 em uma amostra maior e/ou dentro das lesões, relacionando-os com as concentrações no sangue periférico, para confirmação dos achados.

Corticosteróides injetáveis têm sido usados em fonocirurgia com o intuito de se prevenir fibrose da prega vocal pelos seus efeitos na cicatrização e assegurar uma melhor qualidade vocal. O objetivo deste estudo é avaliar histologicamente os efeitos da infiltração de dexametasona no processo agudo de cicatrização, 3 e 7 dias após uma lesão induzida cirurgicamente na prega vocal de coelhos, através da análise quantitativa da reação inflamatória e da deposição de colágeno. Uma incisão cirúrgica foi realizada nas pregas vocais de 12 coelhos, seguido da injeção de 0,1ml de dexametasona na prega vocal esquerda. A prega vocal direita não recebeu nenhuma injeção e serviu como grupo controle. As laringes foram coletadas 3 e 7 dias após a cirurgia. As pregas vocais foram histologicamente analisadas com hematoxilina-eosina para quantificar a resposta inflamatória e picrossírius-red para quantificar a deposição de colágeno. Quantitativamente, não houve diferença significativa na resposta inflamatória das pregas vocais com corticosteróide em relação ao controle. A deposição de colágeno no grupo com corticóide foi estatisticamente menor em 3 dias e permaneceu menor em 7 dias após a lesão cirúrgica (p=0,002). Esses resultados sugerem que os corticosteróides diminuem a deposição do colágeno no processo agudo da cicatrização / Injectable corticosteroids have been used in phonosurgery to prevent scarring of the vocal fold due to their effects on wound healing, and to assure better voice quality. The aim of this study is to evaluate histologically the effects of dexamethasone infiltration on acute vocal fold wound healing in rabbits 3 and 7 days after surgically-induced injury, by quantification of the inflammatory reaction and collagen deposition. A standardized surgical incision was made in the vocal folds of 12 rabbits, and 0.1 ml dexamethasone (4 mg/ml) was injected into the left vocal fold. The right vocal fold was not injected and served as the control. The larynges were collected 3 and 7 days after surgery. For histological analysis, the vocal folds were stained with hematoxylin-eosin for quantification of the inflammatory response and with picrosirius red for quantification of collagen deposition. There was no quantitative difference in the inflammatory response between vocal folds injected with the corticosteroid and the control folds. However, collagen deposition was significantly lower in the corticosteroid-treated group at 3 and 7 days after the injury (p = 0.002). The present results suggest that dexamethasone reduces collagen deposition during acute vocal fold wound healing

A procura de novas escalas de simples utilização para mensurar a função motora é um objetivo comum aos centros de atendimento de doenças neuromusculares. A nova escala de avaliação MFM (Bèrard et al., 2005), validada no Brasil por Iwabe et al. (2008), foi aplicada em 33 pacientes com DMD, com idades entre seis e dezesseis anos, cadeirantes e deambulantes, que estavam em seguimento no ambulatório de doenças neuromusculares do HCFMUSP, recebendo corticoterapia. Os objetivos foram: verificar a aplicabilidade da escala e analisar a evolução da função motora dos pacientes com DMD em corticoterapia. Os pacientes foram avaliados em cinco visitas ao longo de um período de aproximadamente 18 meses (V0, V1, V2, V3, V4 e V5). A V0 correspondeu à avaliação inicial antes do início da corticoterapia, ocorrendo um intervalo de tempo de aproximadamente três meses até a V2. Entre V3, V4 e V5, o intervalo de tempo foi de quatro meses. A MFM avalia três dimensões: D1, relativa à posição ereta e transferências, com 13 itens; D2, relativa à motricidade proximal e axial, com 12 itens; D3 que refere-se à motricidade distal, com sete itens, e o escore total que engloba todas as três dimensões. A fim de analisar funções motoras especificas de acordo com a fase de evolução da doença, foram constituídos três grupos de pacientes: deambulantes, cadeirantes e pacientes que perderam a marcha ao longo do seguimento. Os resultados demonstraram que nos pacientes deambulantes ocorreu manutenção do quadro motor até 10 a 14 meses após início do tratamento na D1 e escore MFM total. Notou-se melhora da função motora de D2 nos primeiros seis meses, com conseqüente piora após 14 meses, e ganhos funcionais para D3 em todo o seguimento. Nos pacientes que perderam a marcha e cadeirantes ocorreram perdas funcionais nas últimas visitas, exceto para a motricidade distal (D3) que se manteve estável ao longo de todo o seguimento de 18 meses. Concluímos que a escala MFM demonstra-se eficaz para monitorar a evolução da doença, valorizando períodos de melhora, assim como de estabilidade funcional frente a tratamentos específicos, detectando alterações a curto prazo, e assim facilitando a adoção de intervenções adequadas ao momento da reavaliação do paciente. A D1 da escala MFM demonstra-se adequada no acompanhamento dos pacientes que mantêm a marcha, sendo útil para prever perdas futuras da função motora do paciente com DMD / The research for new simple evaluation scales has been a common aim among neuromuscular disease rehabilitation centers. We used the new MFM scale (Bèrard et al., 2005), which was validated in Brazil by Iwabe et al. (2008) to evaluate 33 patients with DMD aged 6-16 years, both ambulant and non-ambulant. All of them were receiving corticosteroid treatment in neuromuscular disorder center at HCFMUSP. Objectives: to verify the MFM scale applicability and to analyze the motor function evolution in DMD patients treated by corticosteroids. The patients were evaluated through five visits spread out over a period of about 18 months (V0, V1, V2, V3, V4 e V5). The V0 was related to evaluation before the beginning of corticosteroids treatment at intervals of about 3 months until V2. The interval time among V3, V4 and V5 was about 4 months. The MFM scale evaluates 3 dimensions: D1, relates to standing and transfers by 13 items; D2, related to axial and proximal motor capacity by 12 items; D3 related to distal motor capacity by 7 items and the total score which includes all of the three dimensions. In order to analyze the specific motor function according to the evaluation stage, the patients were divided into 3 groups: ambulatory, non-ambulatory and those who lost the ability to walk during the study. The results showed that there was stability in the ambulatory motor function patients about 10-14 months after the beginning of corticosteroids treatment in D1 and total score MFM. We saw improvements in D2 for the first six months followed by some loss after 14 months, and improvement for D3 during all the study. In those patients who lost the ability to walk and were non-ambulatory, there was functional loss in the last visits, except for distal motor capacity (D3), which kept stable during 18 months. We conclude that the MFM scale is an effective tool for detecting the disease progression showing some improvements periods as well as the stability moments due to specifics treatments. It is possible to detect changes in a short interval which helps the choices for the adequate management at the patients revaluation. The D1 subscore of MFM scale shows to be appropriate in monitoring ambulant patients, which is useful for predicting future loss of motor function of patients with DMD

Além do comprometimento motor, os pacientes com Distrofia Muscular de Duchenne cursam com queda da função respiratória que está associada à fraqueza muscular. O objetivo do estudo foi avaliar a evolução da função pulmonar e a força dos músculos respiratórios em diferentes estágios da doença, comparando-os com o tempo e idade de início da corticoterapia e com o quadro motor. A função pulmonar e as pressões respiratórias de 87 pacientes com idade entre sete e 23 anos foram avaliadas durante dois anos, totalizando cinco visitas para função pulmonar e três para as pressões respiratórias. Além disto, parte da amostra (n: 21) completou três avaliações de função pulmonar com aproximadamente um ano de intervalo. Para a comparação, considerouse: idade cronológica; idade de início e tempo de duração da corticoterapia, e se o paciente deambulava ou não. Na avaliação transversal, observou-se que em valores absolutos a CVF, o VEF1 e a PImáx, mantiveram-se até a faixa etária de 13 a 14 anos e a PEmáx até nove a 10 anos; em valores relativos (aos valores de pacientes saudáveis) notou-se queda constante da função pulmonar e das pressões respiratórias. No acompanhamento longitudinal, a função pulmonar e a força muscular respiratória mostraram aumento em valores absolutos, principalmente nos pacientes deambuladores, sendo este aumento influenciado pelo crescimento; em valores relativos houve manutenção pelo período de dois anos. Em conclusão, durante o tempo de estudo, a corticoterapia pode ter contribuído para o retardo da progressão da doença, através da intervenção na musculatura respiratória da mesma forma que atua na musculatura proximal dos membros. O tempo e a idade de início do medicamento não mostraram relação clara com a manutenção da função respiratória, porém o início da corticoterapia abaixo de sete anos de idade parece ser mais efetivo para a preservação da força dos músculos respiratórios e da função pulmonar / Besides motor impairment, patients with DMD show loss of respiratory function which one is associated to muscle weakness. The aim of the study was to evaluate the pulmonary function evolution and the respiratory muscle strength in different stages and then to compare them to duration and initial age of corticostheroids treatment age as well as the function motor. The pulmonary function and the maximal respiratory pressure of the 87 patients aged 7-23 years were evaluated over the course of two years. The patients\' pulmonary function was assessed over five visits and their maximum respiratory pressure was assessed during three visits. Moreover, the sample (n = 21) completed three assessments of lung function with approximately one year apart. For comparison, we considered: chronological age, age of onset and duration of corticosteroid therapy, and if patient were ambulant or not. In the transversal evaluation we noticed that CVF, VEF1and PImax in absoluts values showed no changes until age of 13-14 years and no changes for the PEmax until age of 9-10 years. In predicted for their actual height values we noticed a constant decline for loss of pulmonary function and maximal respiratory pressure. In the longitudinal follow, the pulmonary function and the respiratory muscle strength raised in absolutes values, mainly in ambulatory patients due to the growth. In relatives values the pulmonary function and maximal respiratory pressure showed stability for 2 years. In conclusion, during the study, corticosteroid treatment may have contributed to the delay of disease progression, through intervention in the respiratory muscles in the same way that acts in the proximal muscles of limbs. Both time and the initial age of corticosteroids treatment didn´t show relationship with respiratory function. But the beginning of corticosteroids bellow seven years old seems to be more effective for preserving respiratory muscle strength and pulmonary function

INTRODUÇÃO: Diversas doenças crônicas do fígado resultam em desenvolvimento de fibrose do parênquima, condição que pode culminar em perda de função do órgão e hipertensão portal grave com indicação de transplante. Nas últimas décadas, alguns estudos têm buscado demonstrar a possibilidade de modulação farmacológica do processo de fibrogênese hepática. Particularmente com relação às obstruções biliares, tem-se sugerido que a administração de corticosteróides pode promover melhora no prognóstico tardio das crianças portadoras de atresia das vias biliares submetidas a portoenterostomia (cirurgia de Kasai). Nenhum trabalho experimental foi realizado com o objetivo de verificar essa hipótese e os modelos descritos para estudo de outras drogas com potencial antifibrogênico, como a pentoxifilina, não incluíram animais jovens. MÉTODOS: Foram operados 119 ratos jovens (21º ou 22º dias de vida), submetidos a laparotomia com ligadura do ducto biliar comum (LDBC) ou cirurgia simulada (CS). Os animais foram divididos em 5 grupos, conforme o procedimento cirúrgico e a medicação administrada: 1. LDBC + água destilada; 2. CS + água destilada; 3. LDBC + pentoxifilina (PTX); 4. LDBC + prednisolona (PRED); 5. LDBC + pentoxifilina + prednisolona (PTX+PRED). Cada grupo foi dividido em 2 subgrupos conforme a duração do experimento (15 ou 30 dias). Ao final do período, os animais foram pesados e submetidos a retirada de um fragmento de fígado, coletado para análise histológica através das colorações de hematoxilina-eosina e de picrossírius. As lâminas coradas pelo picrossírius foram utilizadas para análise quantitativa (morfometria digital) da área preenchida por colágeno e da área total dos espaços-porta. Após a obtenção desses valores, foi calculada a fração de área de colágeno de cada grupo. RESULTADOS: Os animais do grupo PTX apresentaram maior ganho de peso do que os dos grupos PRED e PTX+PRED. Os animais dos 3 grupos terapêuticos (PTX, PRED e PTX+PRED) apresentaram diminuição da área preenchida por colágeno nos espaços-porta. A área total dos espaços-porta foi maior no grupo PTX. CONCLUSÕES: A evolução da fibrose hepática induzida pela ligadura biliar em ratos jovens pôde ser modificada com o uso de medicamentos. A administração de prednisolona e pentoxifilina, isoladamente ou em associação, resultou em diminuição da área preenchida por colágeno nos espaços-porta / INTRODUCTION: Many chronic liver diseases lead to progressive establishment of hepatic fibrosis, condition that can ultimately result in loss of organ function and severe portal hypertension demanding hepatic transplantation. Within the last decades, some studies have been conducted in order to demonstrate the possibility of drug modulation of hepatic fibrogenesis. Particularly related to biliary obstruction, it has been suggested that administration of corticosteroids could promote better late outcomes for biliary atresia children submitted to Kasais portoenterostomy. There is no published experimental study related to that issue, and described models used to test potential antifibrogenic drugs, such as pentoxifylline, have not included growing animals. METHODS: In this experimental study, 119 young rats (21st or 22nd days) were submitted to laparotomy and bile duct ligation (BDL) or sham surgery (SHAM). Animals were divided into 5 groups, according to surgical procedure and administered solution: 1. BDL + distilled water; 2. SHAM + distilled water; 3. BDL + pentoxifylline (PTX); 4. BDL + prednisolone (PRED); 5. BDL + pentoxifylline + prednisolone (PTX+PRED). Each group was further divided into 2 subgroups according to the length of the experiment (15 or 30 days). At the end of the defined period, animals were weighed and one hepatic fragment was collected from each one for histological analysis using hematoxylin-eosin and Sirius red stains. Sirius red stained slides were examined for quantitative analysis (digital morphometry) of collagen-filled area and portal space total area. RESULTS: PTX group animals presented increased weight gain compared to PRED or PTX+PRED groups. Animals from the 3 therapeutic groups (PTX, PRED and PTX+PRED) showed diminished collagen-filled area in portal spaces. Total portal space area was increased in PTX group slides. CONCLUSIONS: Hepatic fibrosis induced by bile duct ligation in young rats could be modulated by pharmacologic interventions. Pentoxifylline and prednisolone administration, associated or not, resulted in diminished collagen-filled area in portal spaces

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-07-14T11:38:20Z No. of bitstreams: 1 lilianaandradechebli.pdf: 509558 bytes, checksum: 46eb6aa1950b8cf02f40073b054ed6c3 (MD5) / Approved for entry into archive by Diamantino Mayra (mayra.diamantino@ufjf.edu.br) on 2016-07-19T14:23:32Z (GMT) No. of bitstreams: 1 lilianaandradechebli.pdf: 509558 bytes, checksum: 46eb6aa1950b8cf02f40073b054ed6c3 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-07-19T14:23:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 lilianaandradechebli.pdf: 509558 bytes, checksum: 46eb6aa1950b8cf02f40073b054ed6c3 (MD5) Previous issue date: 2011-10-17 / Colite ulcerativa é uma doença inflamatória intestinal idiopática da mucosa colônica caracterizada clinicamente por episódios intermitentes de exacerbações alternados com períodos de remissão. Os corticosteroides permanecem como uma das drogas mais efetivas no tratamento das exacerbações moderadas a graves da colite ulcerativa. Entretanto, eles não são adequados para terapia de manutenção devido à falta de eficácia na prevenção de recorrências. Além disso, seu uso associa-se frequentemente com vários efeitos adversos e, aproximadamente, 25% dos pacientes que respondem aos corticosteroides serão incapazes de tolerar sua retirada sem que apresentem recorrências sintomáticas. Consequentemente, ―dependência de esteróides‖ em pacientes com colite ulcerativa é um problema de grande relevância na prática e manutenção da remissão sem esteróides é meta importante a ser alcançada. Diversas modalidades terapêuticas podem ser empregadas em pacientes com colite ulcerativa córtico-dependente (CUCD). Tradicionalmente, a escolha é entre a cirurgia ou o escalonamento do tratamento clínico, que geralmente envolve o uso de imunossupressores. O tratamento com azatioprina (AZA) tem tido amplo uso neste cenário. Entretanto, estudos no longo prazo avaliando a eficácia da AZA na CUCD são inexistentes. Os objetivos deste estudo foram avaliar em pacientes com CUCD, a eficácia da AZA no longo prazo para manutenção da remissão clínica sem esteróides, bem como a segurança desta droga neste contexto. Neste estudo de coorte prospectivo observacional, pacientes adultos com CUCD foram recrutados para tratamento com AZA durante o período de 36 meses. AZA foi ajustada para a dose alvo de 2-3 mg/Kg/dia. A redução da dose de esteróides durante o estudo seguiu um esquema previamente padronizado. A avaliação primária de eficácia foi a taxa anual de pacientes que alcançaram resposta sustentada a AZA sem esteróides. Resposta sustentada foi definida como a retirada completa dos corticosteroides e manutenção da remissão clínica sem a necessidade de se reintroduzir esteróides durante pelo menos seis meses adicionais. As principais avaliações de eficácia secundária foram: dose cumulativa anual de esteróides, número anual de recorrências da colite após introdução da AZA e efeitos adversos. Em base intenção de tratar, a proporção de pacientes permanecendo em remissão sem esteróides em 12, 24, e 36 meses foi 0.55, 0.52, e 0.45, respectivamente. Significante diminuição na taxa de recidivas clínicas assim como no requerimento para esteróides foram observados durante três anos de tratamento com AZA comparado com o ano prévio (P=0.000 para ambos). Pacientes com e sem resposta sustentada foram similares de acordo com demografia, extensão da doença, dose de AZA, uso de esteróides e 5-ASA. Apenas a duração menor da doença (<36 meses) associou-se à remissão sem esteróides (P=0.02, OR 3.12 95% IC 1.89-7.64). AZA foi bem tolerada e o perfil risco-benefício favorável. Neste estudo, AZA mostrou eficácia sustentada para manutenção da remissão clínica sem esteróides e para poupar esteróides durante três anos de terapia em pacientes com CUCD. Pacientes com colite ulcerativa de início mais recente são aqueles que mais provavelmente alcançarão remissão sustentada sem esteróides no final de 12 meses enquanto em uso de AZA. Isto parece se manter por até 36 meses. / Ulcerative colitis (UC) is a lifelong, immune-mediated inflammatory condition of the colonic mucosa, which is characterized by a relapsing and remitting course. Corticosteroids remain one of the most effective therapies for inducing remission in patients with moderate-to-severe UC. Nonetheless, corticosteroids are not used in maintenance therapy, mainly because undesirable side effects outweigh the possible benefits. Furthermore, approximately 25% of the patients is unable to support its withdrawal without relapsing, suggesting that the need to start steroid therapy in UC is associated with a dismal long-term prognosis. Thus, corticosteroid dependence in patients with UC is a pivotal clinical problem and maintenance of steroid-free remission is an important current evolving treatment goal. Patients with steroid dependent UC are usually given a choice between colectomy or stepped-up medical treatment, which traditionally involves prescription of an immunosuppressive drug. Azathioprine (AZA) therapy has found widespread use for this setting in clinical practice. However, studies assessing the efficacy of azathioprine in steroid-dependent ulcerative colitis (SD-UC) are scarce. The purpose of this trial was to explore the efficacy and safety of AZA in maintaining long-term steroid-free remission in SD-UC patients and the factors associated to sustained response. In this observational cohort study 42 subjects with SD-UC were recruited for AZA therapy during a 3-year period. AZA was adjusted for a target dose of 2-3 mg/Kg/day. Steroid therapy was tapered off following a standardized regimen. The primary endpoint was the annual rate of steroid-free response to AZA. Secondary endpoints included clinical recurrence, yearly steroid dose, and safety of treatment. On an intention-to-treat basis, the proportion of patients remaining in steroid-free remission at 12, 24, and 36 months was 0.55, 0.52, and 0.45, respectively. A significant decrease in the flare-ups rate and in requirement for steroids were observed during 3 years on AZA compared with the previous year (P=0.000 for both). Patients with and without sustained response were comparable according to demographics, extent of disease, dose of AZA, steroids and 5-ASA use. Only disease duration <36 months was associated to off-steroids remission (P=0.02, OR 3.12 95% CI 1.89-7.64). The AZA benefit-risk profile was favorable. In this open-label observational trial AZA showed sustained efficacy for maintenance of clinical remission off steroids and steroid sparing through 3 years of therapy in SD-UC. Patients with earlier UC are those who most probably will have sustained steroid-free remission at the end of 12 months while on AZA. This appears to sustain until 36 months.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-10-04T13:18:43Z No. of bitstreams: 1 andreluistavarespinto.pdf: 5221976 bytes, checksum: aa9e110f12103765df1122351932b9b8 (MD5) / Approved for entry into archive by Diamantino Mayra (mayra.diamantino@ufjf.edu.br) on 2016-10-04T13:50:42Z (GMT) No. of bitstreams: 1 andreluistavarespinto.pdf: 5221976 bytes, checksum: aa9e110f12103765df1122351932b9b8 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-04T13:50:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 andreluistavarespinto.pdf: 5221976 bytes, checksum: aa9e110f12103765df1122351932b9b8 (MD5) Previous issue date: 2010-03-30 / A doença de Crohn é uma afecção intestinal inflamatória crônica, multissistêmica e de caráter recorrente. Sua etiopatogênese permanece ainda desconhecida, mas considera-se haver um cenário fisiopatológico caracterizado, principalmente, pela inibição da imunidade inata com exacerbação da imunidade adaptativa, com atividade inflamatória mucosa intensificada. Por isso, os corticosteróides constituem a base fundamental do tratamento farmacológico na indução da remissão clínica na doença, graças às suas potentes ações como supressores do processo inflamatório. Entretanto, os proibitivos efeitos colaterais da corticoterapia prolongada associados à alta freqüência da cortico-dependencia na doença estimulou a busca de alternativas terapêuticas para manutenção da remissão no longo prazo. Nesse contexto, os imunossupressores, particularmente, os análogos da purina, azatioprina (AZA) ou 6mercaptopurina ocupam um papel central no tratamento de manutenção na doença, com efeitos “poupadores de esteróides”. A utilização desses agentes para manter a remissão clínica na doença é apoiada por evidências de estudos clínicos controlados e randomizados. No entanto, a maioria desses estudos não avaliou especificamente os doentes corticodependentes, não sendo claramente conhecida a ação dos análogos da purina nesse grupo de pacientes. Portanto, os objetivos do nosso estudo foram verificar a eficácia no longo prazo, da AZA em uma população exclusivamente portadora de doença de Crohn dependente de esteróides, assim como identificar os possíveis fatores preditivos associados à resposta clínica sustentada. Além disso foi verificada também a segurança dessa terapia, através da análise da incidência de eventos adversos. Para tanto, um total de 106 indivíduos adultos com doença de Crohn cortico-dependente foram prospectivamente incluídos para tratamento com AZA (2-3 mg/Kg/dia), durante o período de acompanhamento de até 10 anos. A proporção de doentes em remissão sustentada livre de esteróides ao final de 12, 24, 36, 48 e 60 meses foi de 0.61, 0.73, 0.72, 0,70 e 0.70 respectivamente. Depois disso, essa taxa anual foi sendo gradualmente reduzida, alcançando um nadir aos 108 meses de acompanhamento. O tempo médio de retirada completa dos esteróides foi de seis meses. Características demográficas, aquelas relacionadas à doença e a dose de AZA não se correlacionaram com remissão sustentada. Apenas a reduzida contagem leucocitária média durante o acompanhamento foi associada com a remissão livre de corticóides (P=0.01). Efeitos adversos graves relacionados à terapia com AZA foram incomuns. / The Crohn´s disease is a chronic, inflammatory, multisystem bowel disorder with a relapsing course. Her etiology remains unknown but probably there´s a scenario characterized by inibition of innate immunity and exacerbation of the adaptative immunity with exacerbated mucosal inflammatory activity. Then, the corticosteroids have been the mainstay of pharmacologic treatment for inducing clinical remission in the disease. However, the prohibitive side effects of prolonged corticosteroid therapy associated with high frequency of the corticosteroid- dependency in the disease taken to alternative treatments for long- term maintenance of clinical remission. The immunomodulators, especially, the purine analogs, azathioprine(AZA) or 6- mercaptopurine are the major option for this indication, with corticosteroid- sparing proprieties. The use of these agents is supported by randomized, controlled clinical studies. However, these trials have not evaluated the specific issue of the steroid dependence. Thus, our objectives in this study were to asses the efficacy and safety of AZA therapy in patients strictly with steroid-dependent Crohn`s disease and possibly, factors associated with sustained clinical remission. Therefore, 106 adults patients with steroiddependent Crohn`s disease were prospectively included for treatment with AZA (23mg/Kg/day) during the period of follow up as long as 10 years. The proportion of patients remaining in sustained steroid-free remission at 12, 24, 36, 48 and 60 months was 0.61, 0.73, 0.72, 0.70 and 0.70, respectively. Thereafter, the annual rate of weaning from steroids decreased gradually, reaching a nadir of 0.41 at 108 months. Median time to complete steroid withdrawal was 6 months. Demographics, disease-related data and the AZA dose did not correlate with sustained remission. Only the reduced mean leukocyte count during the follow up was associated with remission free steroids (P= 0.01). Serious adverse effects related to AZA therapy were uncommon.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-10-05T14:19:45Z No. of bitstreams: 1 joaopaulomarinhoderezende.pdf: 4196573 bytes, checksum: ebdd159522bdab6897215b5587c36b68 (MD5) / Approved for entry into archive by Diamantino Mayra (mayra.diamantino@ufjf.edu.br) on 2016-10-06T12:29:39Z (GMT) No. of bitstreams: 1 joaopaulomarinhoderezende.pdf: 4196573 bytes, checksum: ebdd159522bdab6897215b5587c36b68 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-06T12:29:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 joaopaulomarinhoderezende.pdf: 4196573 bytes, checksum: ebdd159522bdab6897215b5587c36b68 (MD5) Previous issue date: 2009-02-18 / O Líquen Plano Oral (LPO) é considerado uma doença inflamatória auto imune de curso crônico e sua presença pode estar relacionada com o aumento do estresse emocional. A sua relevância clínica está na possibilidade, ainda controversa, de se transformar em um carcinoma de células escamosas e de sua etiologia ainda obscura e desconhecida. Esse trabalho se propôs a tratar lesões de LPO que foram recalcitrantes aos tratamentos convencionais com corticosteróides, utilizando-se o Tacrolimo 0,1% (Protopic®) de uso tópico, aplicado duas vezes ao dia, por um período de oito semanas. Foram selecionados quinze pacientes (n = 15), que preencheram uma ficha de anamnese e uma escala visual de dor antes e depois do tratamento. Todos os pacientes se submeteram a uma biópsia inicial para o diagnóstico da doença e outra final para avaliar a ação da medicação sobre o infiltrado inflamatório. Foi realizado controle semanal, observando-se os aspectos clínicos, a sintomatologia dolorosa e a ocorrência de efeitos colaterais que quando presentes foram leves e transitórios. A análise dos resultados mostrou doze pacientes (80%) com remissão completa ou quase que completa das lesões e da sintomatologia dolorosa, dois pacientes (13,33%) apresentaram as lesões mais claras e apenas um paciente (6,67%) não obteve nenhuma alteração clínica e da sintomatologia dolorosa. Quanto à análise da regressão das características histológicas do LPO, notamos uma regressão moderada ou acentuada em doze pacientes (80%) e ausente ou leve em três pacientes (20%). Esses resultados nos fazem concluir que o Tacrolimo 0,1% (Protopic®) é uma medicação eficaz e segura, que melhora o aspecto clínico da lesão, diminui a sintomatologia dolorosa e reduz as características histopatológicas do LPO. / The oral lichen planus (OLP) has been considered a chronic-course auto immune inflammatory disease and its presence may be related to increased emotional stress. The clinical relevance of OLP is the possibility, in developing a squamous cell carcinoma which its etiology is still obscure and unknown. The aim of the present study is to treat OLP lesions that were recalcitrant to conventional treatment with corticosteroids, using topical Tacrolimus 0.1% (Protopic®), applied twice a day, for a period of eight weeks. Fifteen patients were selected who had filled out a history form and a visual scale for pain before and after treatment. All patients were submitted to an initial biopsy for the diagnosis of the disease and another one at the end to evaluate the effect of medication on the infiltrate. A weekly control was carried out, observing the clinical aspects, painful symptoms and the occurrence of side effects which, where present, were mild and transient. The results showed twelve patients (80%) with total or nearly total remission of painful symptoms and lesions, two patients (13.33%) showed the clearer lesions and only one patient (6.67%) did not obtain any change in clinical symptoms and pain. Throught the analysis of the histopathological features regression of OLP, if could be noticed a moderate or accented regression in twelve patients (80%) and an absent or mild regression in three patients (20%). Based on the our results, it was possible to conclude that the Tacrolimus 0.1% (Protopic®)is a safe and effective medication that improves the clinical aspect of the injury, reduces the painful symptoms and reduces the histopathological features of the OLP.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-06-14T14:16:56Z No. of bitstreams: 1 lilianaandradechebli.pdf: 4797149 bytes, checksum: 48711245cd6bc4dca1d8093d1e776787 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-06-29T12:12:52Z (GMT) No. of bitstreams: 1 lilianaandradechebli.pdf: 4797149 bytes, checksum: 48711245cd6bc4dca1d8093d1e776787 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-29T12:12:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 lilianaandradechebli.pdf: 4797149 bytes, checksum: 48711245cd6bc4dca1d8093d1e776787 (MD5) Previous issue date: 2009-08-06 / CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Colite ulcerativa é uma condição inflamatória imuno-mediada da mucosa colônica, caracterizada por curso intermitente e recorrente. Corticosteróides permanecem como uma das terapias mais efetivas para induzir remissão em pacientes com colite ulcerativa moderada a severa. Todavia, corticosteróides não são usados como terapia de manutenção, principalmente porque os efeitos colaterais indesejáveis superam seus possíveis benefícios. Além disso, em um ano, menos da metade dos pacientes com colite ulcerativa que requerem corticosteróides terão resposta sustentada, aproximadamente um terço dos pacientes necessitarão de colectomia e um quarto não tolerarão a retirada do mesmo sem que apresentem recidiva da doença. Assim, dependência de corticóides em paciente com colite ulcerativa é problema clínico fundamental e manutenção da remissão sem esteróides é uma importante meta terapêutica no presente. Em pacientes com colite ulcerativa córtico-dependente, usualmente é colocado a escolha entre colectomia ou escalonamento do tratamento clínico, o qual tradicionalmente envolve a prescrição de droga imunossupressora. A terapia com tiopurinas tem tido amplo uso neste cenário na prática clínica. Entretanto, estudos avaliando a eficácia da azatioprina (AZA) na colite ulcertiva córtico-dependente são escassos. Os objetivos deste estudo foram avaliar em pacientes com colite ulcerativa dependente de esteróides, a eficácia da AZA na manutenção da remissão clínica sem esteróides, bem como os possíveis fatores associados à resposta sustentada a esta droga. Neste estudo de coorte observacional, pacientes adultos com colite ulcerativa dependente de esteróides foram recrutados para tratamento com AZA durante o período de 12 meses. AZA foi ajustada para a dose alvo de 2-3 mg/Kg/dia. A redução da dose de esteróides durante o estudo seguiu um esquema previamente padronizado. A avaliação primária de eficácia foi a taxa anual de pacientes que alcançaram resposta sustentada a AZA sem esteróides. Avaliações secundárias incluíram o número anual de recorrências clínicas, dose mediana de esteróides utilizadas durante o ano e segurança do tratamento. O total de 42 pacientes foi incluído. Na análise intenção de tratar, a proporção de pacientes permanecendo em remissão sustentada sem esteróides no final de 12 meses foi de 0,55. Observou-se significante redução na taxa de recorrências clínicas, assim como no requerimento de esteróides durante 12 meses de tratamento com AZA quando comparado com o ano anterior ao uso desta droga. (P=0,000 para ambas as comparações). Apenas a duração da doença < 36 meses antes do início da AZA foi associada à remissão clínica sem esteróides (P=0,02, OR 3,12 95% IC 1,89-7,64). AZA foi bem tolerada e o seu perfil risco-beneficio favorável. AZA mostrou eficácia sustentada para a manutenção da remissão clínica sem esteróides, bem como efeito poupador de esteróides durante 12 meses de terapia em pacientes com colite ulcerativa dependente de esteróides. Os pacientes com colite ulcerativa de início mais precoce são aqueles que mais provavelmente alcançarão remissão sustentada sem esteróides durante o uso de AZA. / Ulcerative colitis (UC) is a lifelong, immune-mediated inflammatory condition of the colonic mucosa, which is characterized by a relapsing and remitting course. Corticosteroids remain one of the most effective therapies for inducing remission in patients with moderate-to-severe UC. Nonetheless, corticosteroids are not used in maintenance therapy, mainly because undesirable side effects outweigh the possible benefits. Furthermore, at one year, less than half of UC patients who require steroids have a sustained response, nearly one-third of patients require colectomy, and approximately a quarter is unable to support its withdrawal without relapsing. Thus, corticosteroid dependence in patients with UC is a pivotal clinical problem and maintenance of steroid-free remission is an important current evolving treatment goal. Patients with steroid dependent UC are usually given a choice between colectomy or stepped-up medical treatment, which traditionally involves prescription of an immunosuppressive drug. Thiopurine therapy has found widespread use for this setting in clinical practice. However, studies assessing the efficacy of azathioprine (AZA) in steroid-dependent ulcerative colitis (UC) are scarce. The purpose of this trial was to explore the efficacy of AZA in maintaining steroid-free remission in steroid-dependent UC patients as well as the factors associated to sustained response. In this observational cohort study adult subjects with steroid-dependent UC were recruited for AZA therapy during a 12 months period. AZA was adjusted for a target dose of 2-3 mg/Kg/day. Steroid therapy was tapered off following a standardized regimen. The primary endpoint was the rate of patients with sustained steroid-free response to AZA at the end of 12 months. Secondary endpoints included clinical recurrence, yearly steroid dose, and safety of treatment. A total of 42 patients were included. On an intention-to-treat basis, the proportion of patients remaining in sustained steroid-free remission at 12 months was 0.55. A significant decrease in the flare-ups rate as well as in requirement for steroids were observed during 12 months while on AZA compared with the previous year (P=0.000). Only disease duration of <36 months before the initiation of AZA was associated to off-steroids remission (P=0.02, OR 3.12 (95% CI 1.89-7.64)). AZA was well tolerated and its benefit-risk profile favorable. AZA showed sustained efficacy for maintenance of clinical remission off steroids and steroid sparing through 12 months of therapy in patients with steroid dependent UC. Patients with earlier UC are those who most probably will have sustained steroid-free remission while on AZA.

Le cortisol est reconnu pour être une hormone clé dans le maintien de la balance hydrominérale en eau douce et dans l'adaptation à l'eau de mer, chez de nombreux téléostéens juvéniles. Cependant, son rôle au cours du développement embryonnaire est encore mal connu, notamment son implication dans le développement des cellules spécialisées dans le transport ionique, les ionocytes. L'objectif de ma thèse a été de déterminer l'implication du cortisol lors de la mise en place du lignage des ionocytes de la peau chez l'embryon de médaka (Orysias latipes) puis d'étudier les conséquences d'une élévation du cortisol embryonnaire sur les capacités osmorégulatrices des larves lors d’un transfert dans une eau pauvre en ions ou en eau de mer. Dans un premier temps, une attention particulière a été portée à la dynamique d'apparition des ionocytes de la peau du sac vitellin des embryons. Ces derniers apparaissent en deux vagues successives avec une cinétique propre. Nous avons alors proposé un modèle de développement des ionocytes pour chacune de ces vagues. Grâce à cette première étude, nous avons ensuite montré que du cortisol exogène ne modifie pas le taux de prolifération et/ou de différenciation des ionocytes épidermiques mais accélère leur différenciation. De plus, nous avons identifié un des récepteurs aux glucocorticoïdes (GR2) comme régulateur de l’ontogenèse des ionocytes, très probablement grâce à ces transcrits maternels. Enfin, nous avons montré que les larves de médaka sont capables de réguler très rapidement leurs contenus en ions Na+ et Cl- après de chocs hypo- et hyper-osmotiques. En revanche, la capacité des larves à réguler les contenus en Ca2+ est plus limitée lors d’un choc hypo-osmotique. Un doute important sur l’efficacité du traitement cortisol lors de cette dernière partie ne nous permet pas de mettre en lien le rôle du cortisol dans l’ontogenèse des ionocytes avec la fonction d’osmorégulation de ces derniers à l’éclosion. Ces travaux ont donc permis d’établir les bases de l’ontogenèse des ionocytes embryonnaires ainsi que de l’osmorégulation des larves chez le médaka pour la caractérisation du rôle du cortisol et de ses récepteurs. De façon similaire, ce modèle pourra être utilisé comme support pour l’identification et la caractérisation de nouveaux régulateurs. / Cortisol is a key hormone regulating in teleost fish water and ionic homeostasis in freshwater and seawater and in acclimation during salinity changes. However, its role during embryonic stages is still poorly known, especially its involvement in the development of ionic transport specialized cell, namely the ionocytes. The aim of my thesis was to determine cortisol involvement in epidermal ionocyte lineage establishment in medaka (Orysias latipes) embryos and to study consequences of cortisol elevation in medaka embryos on larval osmoregulatory abilities during transfer from freshwater to ion-poor environment or to seawater transfer. In a first part, we studied the dynamic of ionocyte appearance in yolk-sac epithelium of embryos. Ionocytes appear in two distinct waves with their own kinetic. This allowed us to propose a model of ionocyte development for each wave. In the continuity of this first part, we have showed that exogenous cortisol doesn’t modify the proliferation and/or differentiation rate of epidermal ionocytes but rather accelerate their differentiation. In addition, we have identified GR2, one of glucocorticoid receptors, as the main regulator of ionocyte ontogenesis, most likely through its maternal transcripts. Finally, we have showed that medaka larvae are able to quickly regulate their Na+ and Cl- ion contents after hypo- or hyper-osmotic challenges. In contrast, larvae ability to regulate Ca2+ ion contents is more limited during hypo-osmotic challenge. A doubt on the effectiveness of the cortisol treatment, in this last part, prevent us to understand the relationship between cortisol role in ionocyte ontogenesis and its osmoregulatory functions after hatching. These studies have established in medaka the basis of embryonic ionocyte ontogenesis and larval osmoregulation in order to clarify the role of cortisol and its receptors. Similarly, this fish model could be used as a support for identification and characterization of new regulators of the osmoregulation function.