Le développement de nouvelles méthodes de synthèse de molécules hétérocycliques originales représente un enjeu actuel majeur en chimie organique. L’objectif est de fournir de nouveaux outils chimiques pour le développement de molécules actives en chimie médicinale et/ou pour l’étude de la biologie chimique, tout en contribuant à l’exploration de l’espace chimique.Dans ce contexte, le travail effectué au cours de cette thèse de doctorat a visé à élaborer de nouvelles voies de synthèse de motifs tétrahydro-[1,6]-naphtyridines. La pierre angulaire des méthodologies développées réside dans l’utilisation des 3-vinyl-1,2,4-triazines comme des plateformes synthétiques bifonctionnelles. Ces composés ont été développés pour réagir à la fois comme accepteurs de Michael et comme aza-diènes dansdes cycloadditions de Diels-Alder à demande électronique inverse. Un intérêt tout particulier a été porté à lamise au point de stratégies synthétiques innovantes, par des réactions en cascade permettant une synthèse rapide et efficace des molécules cibles, et des approches de catalyse organique visant des transformations énantiosélectives.La synthèse de nouvelles 3-vinyl-1,2,4-triazines et le développement de stratégies de réactions d’addition conjuguée/cycloadditions en cascade et de synthèses monotopes organocatalysées ont fournis l’accès à une vaste gamme de nouvelles tétrahydro-[1,6]-naphthyridines diversement substituées. / The development of new methods for the synthesis of original heterocyclic molecules represents a current concern in organic chemistry, aiming to furnish medicinal chemistry and chemical biology with new chemical tools and contribute to the exploration of chemical space.In this context, the work which was carried out during this PhD thesis focused on the elaboration of new approaches for the synthesis of tetrahydro-[1,6]-naphthyridine scaffolds. The original use of 3-vinyl-1,2,4-triazines as bifunctional synthetic platforms, able to react both as Michael acceptor and as aza-diene in inverse-electron-demand Diels-Alder cycloadditions, is the keystone our methodology is based upon. The development of domino reactions – allowing quick and efficient synthesis of targeted compounds – remaineda perpetual concern evolving along side our preoccupation to access enantioselective transformations relying on organocatalysis.The synthesis of new 3-vinyl-1,2,4-triazines platforms and the elaboration of domino conjugate addition/cycloadditions and orgonocatalyzed one-pot synthesis strategies enabled to synthetize a wide panelof new diversly substituted tetrahydro-[1,6]-naphthyridines compounds.

L'imagerie de biomolécules, et plus particulièrement des glycanes, au sein d'organismes vivants, représente un incroyable challenge. Cependant, des progrès significatifs ont été réalisés ces dix dernières années grâce au développement de la stratégie du rapporteur chimique bioorthogonal. Cette technique implique, dans un premier temps, l'incorporation d'une fonctionnalité chimique non native (rapporteur) au sein de biomolécules complexes. Ce rapporteur peut ensuite réagir sélectivement avec une sonde moléculaire spécifique permettant ainsi la détection de la biomolécule ciblée. Afin d'imager ces biomolécules en temps réel, les sondes fluorogènes, des réactifs non fluorescents qui deviennent fluorescents après réaction avec le rapporteur chimique, ont été récemment développées. Ces dernières années, la cycloaddition 1,3-dipolaire sans métaux, entre les cylooctynes et les azotures, a été élégamment employée comme réaction bioorthogonale pour l'imagerie de biomolécules au sein d'organismes vivants. Cependant, l'azoture présente certaines limitations, notamment il peut être réduit par les thiols cellulaires. En conséquence, nous avons étudié l'utilisation de 1,3-dipôles plus stables, en tant que nouveaux rapporteurs chimiques bioorthogonaux pour l'imagerie de biomolécules par fluorescence. De plus, nous avons aussi développé de nouvelles sondes fluorogènes bioorthogonales ayant de bonnes propriétés de fluorescence, telles que de hautes valeurs de rendement quantique et des longueurs d'ondes d'émission déplacées dans le rouge, pour une potentielle application chez l'animal. / Imaging biomolecules, such as glycans, in living systems remains a formidable chemical challenge. However, significant progress has been made over the past ten years, with the ground-breaking development of the bioorthogonal chemical reporter strategy. In this context, complex biomolecules are fitted with a non-native chemical functionality (reporter) that can react selectively with a complementary bioorthogonal probe for detection. In order to image these biomolecules in real time, fluorogenic probes, non fluorescent reagents that produce highly fluorescent products, have recently been developed. This last decade, the metal-free 1,3-dipolar cycloaddition between cyclooctynes and azides have been elegantly employed for biomolecules imaging in living systems. However, azides suffer from limitations such as their reduction by endogenous cellular thiols. Consequently, we have investigated the use of more stable 1,3-dipoles as new chemical reporters for fluorescent biomolecule imaging. In addition, we also developed novel bioorthogonal fluorogenic probes with improved fluorescence properties such as high quantum yields and red-shifted fluorescence emission for potential applications in living animals.

La préparation de polymères à base d’acides biliaires, molécules biologiques, a attiré l'attention des chercheurs en raison des applications potentielles dans les domaines biomédicaux et pharmaceutiques. L’objectif de ce travail est de synthétiser de nouveaux biopolymères dont la chaîne principale est constituée d’unités d’acides biliaires. La polymérisation par étapes a été adoptée dans ce projet afin de préparer les deux principales classes de polymères utilisés en fibres textiles: les polyamides et les polyesters. Des monomères hétéro-fonctionnels à base d’acides biliaires ont été synthétisés et utilisés afin de surmonter le déséquilibre stoechiométrique lors de la polymérisation par étapes. Le dérivé de l’acide lithocholique modifié par une fonction amine et un groupement carboxylique protégé a été polymérisé en masse à températures élevées. Les polyamides obtenus sont très peu solubles dans les solvants organiques. Des polyamides et des polyesters solubles en milieu organique ont pu être obtenus dans des conditions modérées en utilisant l’acide cholique modifié par des groupements azide et alcyne. La polymérisation a été réalisée par cycloaddition azoture-alcyne catalysée par l'intermédiaire du cuivre(Ι) avec deux systèmes catalytiques différents, le bromure de cuivre(I) et le sulfate de cuivre(II). Seul le bromure de cuivre(Ι) s’est avéré être un catalyseur efficace pour le système, permettant la préparation des polymères avec un degré de polymérisation égale à 50 et une distribution monomodale de masse moléculaire (PDI ˂ 1.7). Les polymères synthétisés à base d'acide cholique sont thermiquement stables (307 °C ≤ Td ≤ 372 °C) avec des températures de transition vitreuse élevées (137 °C ≤ Tg ≤ 167 °C) et modules de Young au-dessus de 280 MPa, dépendamment de la nature chimique du lien. / Bile acids have drawn attention in the synthesis of polymers for biomedical and pharmaceutical applications due to their natural origin. The objective of this work is to synthesize main-chain bile acid-based polymers. The step-growth polymerization was used to prepare two important classes of polymers used in textile fibers, polyamides and polyesters. Heterofunctional bile acid-based monomers were synthesized and used in order to overcome stoichiometric imbalances during step-growth polymerization. The lithocholic acid derivative bearing amine and protected carboxylic functional groups was polymerized in bulk at high temperatures, yielding polyamides that were poorly soluble in common organic solvents. Soluble triazole-linked polyamides and polyesters were obtained when the cholic acid derivative bearing azide and alkyne functional groups was polymerized under mild conditions via copper(Ι)-catalyzed azide-alkyne cycloaddition. Two different catalytic systems, copper(Ι) bromide and copper(ΙΙ) sulfate, were tested. Only copper(Ι) bromide proved to be an effective catalyst for the system, allowing the synthesis of the polymers with a degree of polymerization of ca. 50 and an unimodal molecular weight distribution(PDI ˂ 1.7). The main-chain cholic acid-based polymers are thermally stable (307 °C ≤ Td ≤ 372 °C) with high glass transition temperatures (137 °C ≤ Tg ≤ 167 °C) and Young’s moduli in excess of 280 MPa, depending on the chemical structure of the linker.

Die Nitron-Cycloaddition an ein dearomatisiertes Phenol ermöglichte den leichten Aufbau des Phenanthrengerüstes von Codein in der gewünschten Konfiguration. Weitere Schritte führten mit kompletter Diastereoselektivität zu Allopseudocodein und nach Allylverschiebung durch Hydrolyse der Chlorcodide schließlich zu (±)-Codein.

Le travail présenté dans ce manuscrit concerne le développement d'une nouvelle voie d'accès à une famille de butyrolactames naturels à fort potentiel thérapeutique basé sur une réaction de cycloaddition [2+2] suivie d'une expansion de cycle. Dans la partie principale, une méthodologie permettant l'accès aux cyclobutanones hautement fonctionnalisées par cycloaddition [2+2] entre des éthers d'énols chiraux et divers cétènes fonctionnalisés a été développée. Avec cette méthodologie, diverses cyclobutanones ont pu être obtenues de façon hautement chimio-, régio- et stéréosélective. L'expansion de cycle sur les cyclobutanones préparées précédemment afin d'obtenir le squelette butyrolactame de la (–)-Salinosporamide A a ensuite été étudiée. La dernière partie de ce travail consiste en une étude de la réaction de cycloaddition [2+2] entre un cétène et un éther d'énol activée par un acide de Lewis présent en quantité catalytique. Cette première étude semble indiquer qu'une activation avec un acide de Lewis est possible lorsqu'un éther d'énol encombré est utilisé. / The work reported in this manuscript concerns the development of a new approach to a family of natural butyrolactames, with a high therapeutic potential, based on a [2+2] cycloaddition reaction followed by a ring expansion. In the main part, a procedure for the preparation of highly functionalized cyclobutanones by [2+2] cycloaddition between chiral enols ethers and functionalized ketenes has been developed. With this method, a variety of cyclobutanones were obtained in a highly chemo-, regio- and stéréosélective manner. The ring expansion of the previously prepared cyclobutanones to obtain the butyrolactame skeleton of (–)-Salinosporamide A was next investigated. The last part of this manuscript consists in a study of the [2+2] cycloaddition reaction between ketene and enol ether activated by a Lewis acid in catalytic amount. This first study seems to point out that an activation of [2+2] cycloaddition reaction is possible when a sterically hindered enol ether is used.

Ce travail de thèse s'intéresse à la cycloaddition [2+2] asymétrique de cétènes et à son application en synthèse totale. La meilleure réactivité des oléfines Z comparées aux oléfines E, une des caractéristiques de la cycloaddition [2+2], est étudiée à la fois d'un point vue synthétique et théorique via des calculs DFT. Une méthodologie de cycloaddition [2+2] asymétrique entre des éthers d'énol chiraux et divers cétènes générés in situ a ensuite été développée. Cette cycloaddition limitée jusqu'ici à l'utilisation du dichlorocétène a été étendue à une grande variété de cétènes, permettant l'obtention de cyclobutanones variées hautement fonctionnalisées. Les cyclobutanones chirales obtenues ont été engagées dans la synthèse totale de produits naturels : la lactacystine et la salinosporamide A, inhibiteurs du protéasome et potentiels anticancéreux. Ces synthèses présentent trois étapes clés communes : une cycloaddition [2+2] asymétrique, une expansion de cycle de type Beckmann et la fonctionnalisation des chaînes latérales. La synthèse formelle de la lactacystine est présentée dans ce manuscrit, ainsi que les travaux en cours vers la synthèse de la salinosporamide A. / This thesis work focuses on the [2+2] asymmetric cycloaddition of ketenes and its application in total synthesis. The best reactivity of Z olefins compared to E olefins, one of the features of the [2+2] cycloaddition, is studied both from a synthetic and theoretically point of view, via DFT calculations. A methodology of [2+2] asymmetric cycloaddition between chiral enol ethers and various in situ generated ketenes was then developed. Cycloadditions limited to the use of dichloroketene hitherto was extended to a wide range of ketenes, leading to various highly functionalized cyclobutanones. Those chiral cyclobutanones were engaged in the total synthesis of natural products: lactacystin and salinosporamide A, proteasome inhibitors and potent anticancer agent. These syntheses have three common key steps : a [2+2] asymmetric cycloaddition, a Beckmann type ring expansion and a side chains functionalization. The formal synthesis of lactacystin is presented in this manuscript, as well as the work in progress towards the synthesis of salinosporamide A.

Les motifs de type pyridine sont des motifs centraux dans de nombreux domaines, aussi bien rencontrés dans divers principes actifs en chimie médicinale, qu’en agrochimie, chimie des matériaux et des polymères, et enfin en synthèse organique de manière générale. De nombreuses voies d'accès toujours plus simples et directes à des motifs de type pyridine polysubstituées ont été proposées dans la littérature, et, parmi ceux-ci, le motif de type aminopyridine fusionnée à retenu notre attention. En effet peu de rapports d'un tel motif sont fait dans la littérature, en partie en raison du défi synthétique que représente ce squelette. Une méthode convergente en trois étapes clefs permettant d'accéder à une large gamme d'aminopyridines fusionnées est décrite dans ce manuscrit, ainsi que son extension par chimie en flux continu permettant une synthèse multi-grammes de ces composés. Enfin une étude théorique du mécanisme est proposée afin d'élucider l'influence des différents paramètres de la réaction. / Pyridine scaffolds are very interesting building blocks in various fields, they appear in various drugs, and are relevant either in agrochemistry, marials chemistry, polymers and in organic chemistry. Many efficient and direct methods to access polysubstituted pyridine scaffolds are described in the litterature, amongst these, the fused aminopyridines caught our attention. Indeed, there are only few reports in the litterature of such scaffold.

Le premier chapitre traite d’une réaction de cycloaddition (4+1) sur des énones et des énals à l’aide du diméthoxycarbène. Cette méthode permettrait d’obtenir des hétérocycles à cinq membres à partir de substrats linéaires simples et faciles à fabriquer. On retrouve dans ce chapitre l’optimisation de cette étape réactionnelle, ainsi que son utilisation pour préparer une gamme de substrats. Le second chapitre traite de la transformation des hétérocycles obtenus, et décrits au chapitre précédent, en furannes ainsi qu’en furanones. Cette méthode permet la transformation d’énones et d’énals en hétérocycles oxygénés à cinq membres en seulement deux étapes. On retrouve dans ce chapitre la description de plusieurs méthodes développées pour parvenir aux substrats, ainsi que les échecs rencontrés pour l’obtention de benzofuranne.

L'utilisation de la réaction de cycloaddition 1,3 de Huisgen afin d'optimiser les propriétés de polymères fluorés constitue l'objectif de ce travail. Cette cycloaddition a été étudiée selon deux stratégies spécifiques. La première consiste en une cycloaddition, réalisée entre un groupe azidé et une fonction nitrile, non catalysée, tandis que la seconde concerne la cycloadditon, catalysée par le cuivre, entre un groupe azido et une fonction alcyne dont la réaction est classiquement appelée « click chemistry ». Le premier chapitre est consacré à une étude bibliographique sur la réticulation et la post-réticulation chimiques des polymères à température ambiante et à des températures inférieures à 150 °C. Cette étude décrit de façon quasi-exhaustive les différentes réactions chimiques permettant de réaliser une réticulation, et ce en les classant par fonctions clés. Le second chapitre décrit la réticulation d'un élastomère fluoré commercial, porteur de fonction nitrile par cycloaddition 1,3 de Huisgen non catalysée à l'aide d'un agent réticulé fluoré téléchélique bisazidé. Une étude modèle de la réaction de cycloaddition mettant en jeu une réaction nitrile-azide à l'aide de composés moléculaires afin de déterminer les meilleures conditions de réaction. Le troisième chapitre concerne le greffage d'un composé phthalocyanine sur un copolymère fluoré (de type poly(chlorotrifluoéthylène-co-2-iodoethyl vinyl éther) par cycloaddition de Huisgen catalysée au cuivre, ou « click chemistry », dans le but d'obtenir un composé possédant des propriétés photovoltaïques intéressantes. / The objective of this work deals with the Huisgen 1.3 cycloaddition reaction to optimize the properties of fluoropolymers. This cycloaddition is investigated using two main strategies. The first one concerns a cycloaddition performed between an azide group and a nitrile function, and non-catalyzed, while the second one is a copper-catalyzed cycloadditon, involving a group azide and an alkyne function and this reaction is conventionally called "click chemistry". The first chapter is devoted to a non-exhaustive literature review on the chemical crosslinking and post-crosslinking polymers carried out at room temperature and at temperatures below 150 ° C. This study describes a list of different chemical reactions to achieve a crosslinking, and that classifying them by key functions. The second chapter describes the crosslinking of commercially available, fluoroelastomer, bearing nitrile groups by 1,3 Huisgen uncatalyzed cycloaddition using a telechelic fluorintaed bisazido crosslinking agent. This chapter exhibits first a model study of the cycloaddition involving a nitrile-azide reaction to determine the best reaction conditions. The third chapter concerns the grafting of an alkyne phthalocyanine compound onto a fluorinated copolymer (poly(chlorotrifluoethylene-co-2-iodoethyl vinyl ether) by 1,3 Huisgen cycloaddition catalyzed by copper, or "click chemistry", to obtain a compound having good photovoltaic properties.

L’introduction d’un atome de fluor sur un composé organique peut avoir une influence importante sur les propriétés chimiques et physico-chimiques de ce composé, ainsi qu’à son activité biologique. Par ailleurs, les hétérocycles représentent une famille de composés intéressante pour l’industrie pharmaceutique et agrochimique avec 70% de nouvelles molécules bioactifs possédant un motif hétérocyclique. Ainsi, le développement des méthodes de synthèse permettant la formation des hétérocycles trifluorométhylés, représente un défi en chimie organique. Dans le cadre de nos travaux, nous avons dans un premier temps développé une méthode afin d’accéder aux α (trifluorométhyl)pyrrolidines et α (trifluorométhyl)pipéridines substituées, par contraction de cycle de (trifluorométhyl)pipéridines et (trifluorométhyl)azépanes respectivement via un intermédiaire aziridinium. L’attaque régiosélective du nucléophile sur l’aziridinium est induite dû au groupement CF3 présent sur cet intermédiaire. Dans un deuxième temps, nous avons développé une séquence de cycloadditions [2+1]/[3+2] entre un alcyne terminal, un difluorocarbène et le (trifluorométhyl)diazométhane, afin d’accéder aux α (trifluorométhyl)pyridazines fonctionnalisées. / The introduction of a fluorine atom in an organic compound can have major impact on the compounds chemical and physico-chemical properties, therefore influencing its biological activity. Moreover, heterocycles represent an important class of compounds for the pharmaceutical and agrochemical industry, given that 70% of the biologically-active molecules possess a heterocyclic moiety. Therefore, the development of synthetic methods which allow access to trifluoromethylated heterocycles represent a challenge in organic chemistry. The work presented in this manuscript is focused on the synthesis of nitrogen containing heterocycles possessing a CF3 group at the α position to the nitrogen. More specifically, a variety of substituted α-(trifluomethyl)pyrrolidines and substituted α (trifluomethyl)piperidines were obtained by the ring contraction of (trifluoromethyl)piperidines and (trifluoromethyl)azepanes respectively via an aziridinium intermediate. The regioselective attack of the nucleophile on the aziridinium is induced by the CF3 group present on the intermediate. Furthermore, a diversity of functionalized α-(trifluoromethyl)pyridazines were obtained by a [2+1]/[3+2] cycloaddition sequence between a terminal alkyne, a difluorocarbene and (trifluoromethyl)diazomethane.