L’objectif de cette thèse est de mener une réflexion sur les systèmes de couverture des risques de catastrophes naturelles en accordant une place particulière à la perception que les agents économiques ont des caractéristiques de ces risques. Il s’agit d’une part de mieux comprendre les déterminants des systèmes de couverture existant dans le monde et des comportements individuels, et d’autre part de comparer les différentes formes d’intervention publique face à ces risques. Nos travaux, essentiellement empiriques, s’appuient sur des données statistiques issues d’organismes internationaux et de centres de recherche sur les risques, mais aussi sur des données comportementales issue d’une expérience contrôlée. La typologie des systèmes d’assurance contre le risque d’inondation dans le monde que nous élaborons montre que le système public est globalement dominant et surtout appliqué dans les pays à faible revenu et à forte exposition au risque, le système mixte public/privé étant principalement appliqué dans des pays riches et relativement peu exposés. Concernant la demande d’assurance, ladisponibilité à payer pour s’assurer contre les risques naturels est significativement plus faible que celle pour les autres risques et ce, indépendamment des probabilités et des montants de perte. En comparant différents systèmes d’intervention publique, nous montrons que la mesure la plus efficace semble être une subvention de la prime d’assurance, mais qui peut être très coûteuse si la population est majoritairement composée d’individus présentant de forts biais dans la perception des risques. / The objective of this thesis is to better understand the determinants of natural catastrophe insurance systems in the world, as well as of individual behavior towards these risks. We also compare the efficiency of different public intervention forms in catastrophe risk management. Our data come from international organizations, research centers and one controlled experiment. From the typology of countries in terms of flood insurance that we elaborate it appears that the publicly provided flood insurance system is globally dominant and mainly applied in low-income countries with high risk exposure. Mixed public / private system are mainly applied in rich countries with low risk exposure. Concerning insurance demand, the willingness to pay for insurance is significantly lower for catastrophe risks than for other, standard risks, regardless of probability and amount of loss. Comparing different public intervention systems, we show that the most efficient measure is insurance premium subsidy but its costs can be very high for individual whose risk perception is biased.

Le style cognitif est un domaine bien étudié et approfondi dans les pays occidentaux, surtout aux États-Unis, mais il reste peu développé par les chercheurs chinois. Cette notion est à propos de la personnalité, de la façon de traiter des informations reçus chez les différents individus, et elle peut aussi porter une influence sur l’éducation, qui contient l’éducation de mathématiques. En Chine, les mathématiques sont une matière principale et importante dans le système éducatif, et sous un contexte particulier de la société chinoise, un système éducatif chinois s’est formé. La phase secondaire est la phase la plus représentative dans le système éducatif chinois, et sous le contexte particulier, il faut considérer les styles cognitifs les plus fréquents chez les élèves et aussi le style cognitif de chaque élève pour trouver des méthodes d’améliorer l’éducation mathématique aux écoles secondaires. Pour ce but, il faut bien prendre en considération le côté d’apprentissage et le côté de didactique. Ainsi, notre travail va commencer par une étude des recherches et des théories matures de style cognitif qui serviront de base théorique, et ensuite avec la présentation du contexte de l’éducation mathématique en Chine nous allons pouvoir mieux le lier avec le style cognitif. Avec les résultats de notre recherche nous analysons et proposons des manières possibles au niveau de politique, de didactique et d’apprentissage pour améliorer l’éducation mathématique aux écoles secondaires en profitant des théories de style cognitif et des résultats de notre recherche. / The cognitive style is a well-developed and studied domain in western countries, especially in USA, but it is still a new ground for Chinese researchers. This conception is about the personality, the way to treat the received information for individuals, and it can also influence the education, which includes of course the mathematic education. In China, the mathematic is a principle subject at school in the Chinese educational system. With a special background in the society of China, a special educational system has been formed. The secondary education is the most typical in this educational system, and we need to think about the most frequent cognitive styles among Chinese students and also the cognitive style of each student to find the best methods to make the mathematic education better and more appropriate. For this destination, we need to consider the side of learning and the side of teaching. Therefore, our work will start by a presentation of the researches of cognitive styles and those mature theories, which can be our theoretical base, and then we will connect the education of mathematic with cognitive styles by a presentation of the situation of mathematics education in China. With the results of our research, we will analysis and make some advises about the politics of education, of the teaching and learning methods to try to ameliorate the mathematic education in China with help of cognitive styles and this research.

Acanthamoeba castellanii est une amibe libre ubiquiste de l'environnement. Elle se nourrit principalement de micro-organismes par phagocytose. Seulement, certains micro-organismes ont développé des mécanismes de résistances qui leur permettent d'échapper à la digestion et même de se multiplier à l'intérieur des amibes. C'est le cas de Legionella pneumophila, bactérie responsable de la légionellose. Legionella pneumophila, à travers son système de sécrétion Dot/Icm, injecte plusieurs effecteurs à l'intérieur de son hôte. Ces effecteurs interagissent avec les protéines de l'hôte, et induisent une modification de la physiologie de son hôte, à son avantage. Durant ma thèse, nous nous sommes intéressés aux effets de Legionella pneumophila, sur la prolifération de son hôte amibien. Nous avons montré que Legionella pneumophila arrête la prolifération d'Acanthamoeba castellanii. Ce phénotype était associé une modification de la forme, à une perte d'adhérence et à une baisse de motilité de l'amibe. Sur le plan moléculaire, Legionella pneumophila induit une baisse dans l'expression du gène cdc2b, qui présente des similarités avec le gène cdk1 (cyclin dépendant kinase), codant pour la CDK essentielle au déroulement du cycle cellulaire chez les mammifères. L'arrêt de la prolifération d'Acanthamoeba castellanii, qui passe par une réduction d'expression de cdc2b, est certainement induit par un ou plusieurs effecteur(s) de Legionella pneumophila, car le mutant ΔdotA de L. pneumophila, défectueux au niveau de l'appareil de sécrétion Dot/Icm, n'induit pas l'arrêt de la prolifération d'Acanthamoeba castellanii. / Acanthamoeba castellanii is an ubiquitous free-living amoeba of the environment. This amoeba feeds mainly on micro-organisms by phagocytosis. However, some micro-organisms have acquired resistances that allow them to escape digestion and even multiply inside amoebae. This is the case of Legionella pneumophila, the bacterium responsible for legionellosis. Legionella pneumophila, through its Dot/Icm secretion system, injects several effectors into its host. These effectors interact with the proteins of the host, and induce a modification of the physiology of its host, to its advantage. During my phD, we were interested in the effects of Legionella pneumophila infection on the proliferation of its amoebic host. We showed that Legionella pneumophila prevents the proliferation of Acanthamoeba castellanii. This phenotype was associated with a modification of the shape, a loss of adhesion and a decrease in motility of the amoeba. On the molecular level, Legionella pneumophila induces a decrease in the expression of the cdc2b gene, which share similarities with the cdk1 (cyclin dependent kinase) gene, coding for the major CDK of the mammalian cells cycle. The arrest of proliferation of Acanthamoeba castellanii, which involves a reduction in expression of cdc2b, is certainly induced by one or more effector(s) of Legionella pneumophila, because the mutant ΔdotA of L. pneumophila, defective in the Dot/Icm secretion apparatus, does not induce proliferation arrest of Acanthamoeba castellanii.

Cette thèse s'intéresse au contenu calculatoire des preuves classiques, et plus spécifiquement aux preuves avec effets de bord et à la réalisabilité classique de Krivine. Le manuscrit est divisé en trois parties, dont la première consiste en une introduction étendue des concepts utilisés par la suite. La seconde partie porte sur l’interprétation calculatoire de l’axiome du choix dépendant en logique classique. Ce travail s'inscrit dans la continuité du système dPAω d'Hugo Herbelin, qui permet d’adapter la preuve constructive de l’axiome du choix en théorie des types de Martin-Löf pour en faire une preuve constructive de l’axiome du choix dépendant dans un cadre compatible avec la logique classique. L'objectif principal de cette partie est de démontrer la propriété de normalisation pour dPAω, sur laquelle repose la cohérence du système. La difficulté d'une telle preuve est liée à la présence simultanée de types dépendants (pour la partie constructive du choix), d'opérateurs de contrôle (pour la logique classique), d'objets co-inductifs (pour "encoder" les fonctions de type N → A par des streams (a₀,a₁,...)) et d'évaluation paresseuse avec partage (pour ces objets co-inductifs). Ces difficultés sont étudiées séparément dans un premier temps. En particulier, on montre la normalisation du call-by-need classique (présenté comme une extension du λµµ̃-calcul avec des environnements partagé), en utilisant notamment des techniques de réalisabilité à la Krivine. On développe ensuite un calcul des séquents classique avec types dépendants, définie comme une adaptation du λµµ̃-calcul, dont la correction est prouvée à l'aide d'une traduction CPS tenant compte des dépendances. Enfin, une variante en calcul des séquents du système dPAω est introduite, combinant les deux points précédents, dont la normalisation est finalement prouvée à l'aide de techniques de réalisabilité. La dernière partie, d'avantage orientée vers la sémantique, porte sur l’étude de la dualité entre l’appel par nom (call-by-name) et l’appel par valeur (call-by-value) dans un cadre purement algébrique inspiré par les travaux autour de la réalisabilité classique (et notamment les algèbres de réalisabilité de Krivine). Ce travail se base sur une notion d'algèbres implicatives développée par Alexandre Miquel, une structure algébrique très simple généralisant à la fois les algèbres de Boole complètes et les algèbres de réalisabilité de Krivine, de manière à exprimer dans un même cadre la théorie du forcing (au sens de Cohen) et la théorie de la réalisabilité classique (au sens de Krivine). Le principal défaut de cette structure est qu’elle est très orientée vers le λ-calcul, et ne permet d’interpréter fidèlement que les langages en appel par nom. Pour remédier à cette situation, on introduit deux variantes des algèbres implicatives les algèbres disjonctives, centrées sur le “par” de la logique linéaire (mais dans un cadre non linéaire) et naturellement adaptées aux langages en appel par nom, et les algèbres conjonctives, centrées sur le “tenseur” de la logique linéaire et adaptées aux langages en appel par valeur. On prouve en particulier que les algèbres disjonctives ne sont que des cas particuliers d'algèbres implicatives et que l'on peut obtenir une algèbre conjonctive à partir d'une algèbre disjonctive (par renversement de l’ordre sous-jacent). De plus, on montre comment interpréter dans ces cadres les fragments du système L de Guillaume Munch-Maccagnoni en appel par valeur (dans les algèbres conjonctives) et en appel par nom (dans les algèbres disjonctives). / This thesis focuses on the computational content of classical proofs, and specifically on proofs with side-effects and Krivine classical realizability. The manuscript is divided in three parts, the first of which consists of a detailed introduction to the concepts used in the sequel.The second part deals with the computational content of the axiom of dependent choice in classical logic. This works is in the continuity of the system dPAω developed Hugo Herbelin. This calculus allows us to adapt the constructive proof of the axiom of choice in Martin-Löf's type theory in order to turn it into a constructive proof of the axiom of dependent choice in a setting compatible with classical logic. The principal goal of this part is to prove the property of normalization for dPAω, on which relies the consistency of the system. Such a proof is hard to obtain, due to the simultaneous presence of dependent types (for the constructive part of the choice), of control operators (for classical logic), of co-inductive objects (in order to "encode" functions of type N → A as streams (a₀,a₁,...)) and of lazy evaluation with sharing (for this co-inductive objects). These difficulties are first studied separately. In particular, we prove the normalization of classical call-by-need (presented as an extension of the λµ̃µ-calculus with shared environments) by means of realizability techniques. Next, we develop a classical sequent calculus with dependent types, defined again as an adaptation of the λµ̃µ-calculus, whose soundness is proved thanks to a CPS translation which takes the dependencies into account. Last, a sequent-calculus variant of dPAω is introduced, combining the two previous systems. Its normalization is finally proved using realizability techniques. The last part, more oriented towards semantics, studies the duality between the call-by-name and the call-by-value evaluation strategies in a purely algebraic setting, inspired from several works around classical realizability (and in particular Krivine realizability algebras). This work relies on the notion of implicative algebras developed by Alexandre Miquel, a very simple algebraic structure generalizing at the same time complete Boolean algebras and Krivine realizability algebras, in such a way that it allows us to express in a same setting the theory of forcing (in the sense of Cohen) and the theory of classical realizability (in the sense of Krivine). The main default of these structures is that they are deeply oriented towards the λ-calculus, and that they only allows to faithfully interpret languages in call-by-name. To remediate the situation, we introduce two variants of implicative algebras: disjunctive algebras, centered on the "par" connective of linear logic (but in a non-linear framework) and naturally adapted to languages in call-by-name; and conjunctives algebras, centered on the "tensor" connective of linear logic and adapted to languages in call-by-value. Amongst other things, we prove that disjunctive algebras are particular cases of implicative algebras and that conjunctive algebras can be obtained from disjunctive algebras (by reversing the underlying order). Moreover, we show how to interpret in these frameworks the fragments of Guillaume Munch-Maccagnoni's system L corresponding to a call-by-value calculus (within conjunctive algebras) and to a call-by-name calculus (within disjunctive algebras).

Cette thèse de doctorat est dédiée à l’étude, avec des méthodes de calcul ab initio, desplasmons de surface et des états de surface de surfaces d’or, plate ou comportant desmarches (surface vicinale), par la simulation numérique de spectres de perte d’énergieélectronique (EEL) au moyen de la théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT) et de lathéorie de perturbation de la fonctionnelle de la densité dépendant du temps (TDDFPT).L’influence du couplage spin-orbite (CSO) et celle de la géométrie de la surface ont étéétudiées. Dans l’or cristallin, j’ai étudié l’effet des électrons de semicoeur sur les spectresEEL à q = 0. J’ai montré en particulier que pour produire un spectre EEL sur une largegamme de fréquences, de 0 à 60 eV, il est nécessaire de tenir compte des électrons desemicoeur dans le pseudopotentiel, et qu’ils peuvent néanmoins être gelés dans le coeurpour l’étude de la partie basse en énergie du spectre EEL, pour des énergies inférieures à20 eV. J’ai réalisé des développements méthodologiques pour la TDDFPT avec CSO cou-plée à l’emploi de pseudopotentiels ultradoux, qui ont permis l’implémentation pratiquede cette approche dans les algorithmes de Liouville-Lanczos et de Sternheimer. J’ai utiliséavec succès ces approches qui m’ont permis de traiter des systèmes à plusieurs centainesd’atomes. J’ai examiné à nouveau le spectre EEL de l’or cristallin à q = 0, montrant enparticulier les traces d’un plasmon écranté dans le spectre EEL calculé sans inclure leseffets de CSO. J’ai ensuite montré que l’inclusion du CSO a un effet petit mais détectablesur le spectre EEL et le pic de plasmon, donnant un meilleur accord avec l’expérienceà q = 0. J’ai trouvé que la dispersion du plasmon acoustique (PAS) de la surface Au(111) est légèrement modifiée par le CSO, provenant du fait que la structure de bandesest elle-même modifiée par le dédoublement de Rashba de certains niveaux électroniques,dédoublement induit par le CSO. Puis, pour étudier les effets de géométrie, j’ai étudié lessurfaces vicinales (322), (455) et (788) de l’or. J’ai en particulier mené l’étude théoriquedes états électroniques de surface, et analysé l’évolution de l’état de surface de Shockleyentre la surface plate Au(111) et les surfaces ayant des marches dont les terrasses avaientdifférentes largeurs. J’ai montré la transition d’un état de surface résonant pour Au(322)à un état localisé pour Au(455) et pour Au(788), ainsi que le passage d’un état 2D étenduà travers la marche pour Au(322) à un état quasi-1D confiné dans la terrasse de la marchepour Au(455) et pour Au(788). Ces résultats sont en accord avec l’expérience, et avecceux d’un modèle de Kronig-Penney de potentiel périodique. J’ai calculé le spectre EELSpour la surface d’or (455) que j’ai modélisé par une tranche de 5 nm d’or séparée de sesvoisines (répétées périodiquement) par 5 nm de vide. J’ai identifié la signature du plas-mon acoustique de surface. J’ai montré que, pour un moment transféré perpendiculaireà la marche de la surface, la dispersion du PAS n’est pas modifiée par rapport à celle duPAS de la surface plate Au(111) pour q < 0.125 Å −1 . Cependant, pour des valeurs plusgrandes du moment transféré, le pic du PAS a une énergie plus basse que celle du PASde Au(111), montrant les signes du confinement du PAS et suggérant que deux types dePAS peuvent se produire: un plasmon intra(sous)bande, similaire à celui de la surfaceAu(111), et un plasmon inter(sub)band, caractéristique de cette surface vicinale. / The PhD thesis is devoted to the ab initio study of surface plasmons and surface states offlat and vicinal surfaces of Au through the simulation of electron energy loss (EEL) spectraby means of the density functional theory (DFT) and the time-dependent density func-tional perturbation theory (TDDFPT). The influence of the spin-orbit coupling (SOC)and of the surface geometry has been investigated. In bulk Au I have studied the effect ofthe inclusion of semi-core electrons on the EEL spectrum at q = 0 and the plasmon peakposition and intensity. In particular, I have shown that in order to reproduce the EELspectrum on a wide frequency range (0-60 eV) it is important to account for semi-coreelectrons in the pseudopotential although they can be frozen in the core in studies of thelow energy part of the spectrum (below 20 eV). I have made methodological developmentsfor TDDFPT with SOC in the ultrasoft pseudopotential scheme that led to the practicalimplementation of SOC in the Liouville-Lanczos and Sternheimer approaches. I have thensuccessfully applied these approaches that allowed me to model systems with hundreds ofatoms. I have revisited the plasmonic excitations in bulk Au, pointing out that, in partic-ular, one can observe traces of an unscreened s-like bulk plasmon in the EEL spectrum atq = 0 calculated without SOC. I have also demonstrated that SOC has a small but notice-able effect on the Au EEL spectrum and plasmon peak, mainly modifying the unscreeneds-like plasmon peak and thus bringing the calculated spectrum into a better agreementwith experimental results at q = 0. Moreover I have observed that the dispersion ofthe acoustic surface plasmon (ASP) on the Au(111) surface is slightly modified by SOC,because the ASP comes from the surface state that itself is modified by SOC through theRashba splitting. To investigate the effect of geometry I have studied the vicinal (322),(455) and (788) surfaces of Au. In particular I have performed the theoretical study of thesurface states, analyzing the evolution of the Shockley surface state from the flat Au(111)surface towards the surfaces with terraces of different width. I have shown the surfaceresonance-to-surface state transition from (322) to (455) and (788) surfaces. I have shownalso the transition from the average-surface-modulated to the terrace-modulated statefrom (322) to (455) and (788) surfaces, as well as the transition from the extended 2Dstate to the quasi-1D state confined within the terrace. These results are in agreementwith experiments and results obtained with the Kronig-Penney periodic potential model.I have performed the EEL spectrum calculations for the Au(455) surface which I havemodeled with a 5 nm sized slab separated from its periodic neighbors by 5 nm of vacuum.I have identified signatures of the ASP in these spectra, showing that indeed, for the caseof the transferred electron wavevector momentum perpendicular to the step, the ASPdispersion is not changed with respect to the ASP dispersion of the Au(111) surface forq < 0.125 Å −1 . For bigger values of q, however, the ASP peak has a lower energy com-pared to the ASP peak of the Au(111) surface, showing signs of the ASP confinement, andsuggesting that two types of the ASP could occur: an intra(sub)band plasmon, similarto the Au(111) surface plasmon, and an inter(sub)band plasmon, characteristic of thisvicinal surface.

Contexte. Les études cas-témoins sont très fréquemment utilisées par les épidémiologistes pour évaluer l’impact de certaines expositions sur une maladie particulière. Ces expositions peuvent être représentées par plusieurs variables dépendant du temps, et de nouvelles méthodes sont nécessaires pour estimer de manière précise leurs effets. En effet, la régression logistique qui est la méthode conventionnelle pour analyser les données cas-témoins ne tient pas directement compte des changements de valeurs des covariables au cours du temps. Par opposition, les méthodes d’analyse des données de survie telles que le modèle de Cox à risques instantanés proportionnels peuvent directement incorporer des covariables dépendant du temps représentant les histoires individuelles d’exposition. Cependant, cela nécessite de manipuler les ensembles de sujets à risque avec précaution à cause du sur-échantillonnage des cas, en comparaison avec les témoins, dans les études cas-témoins. Comme montré dans une étude de simulation précédente, la définition optimale des ensembles de sujets à risque pour l’analyse des données cas-témoins reste encore à être élucidée, et à être étudiée dans le cas des variables dépendant du temps. Objectif: L’objectif général est de proposer et d’étudier de nouvelles versions du modèle de Cox pour estimer l’impact d’expositions variant dans le temps dans les études cas-témoins, et de les appliquer à des données réelles cas-témoins sur le cancer du poumon et le tabac. Méthodes. J’ai identifié de nouvelles définitions d’ensemble de sujets à risque, potentiellement optimales (le Weighted Cox model and le Simple weighted Cox model), dans lesquelles différentes pondérations ont été affectées aux cas et aux témoins, afin de refléter les proportions de cas et de non cas dans la population source. Les propriétés des estimateurs des effets d’exposition ont été étudiées par simulation. Différents aspects d’exposition ont été générés (intensité, durée, valeur cumulée d’exposition). Les données cas-témoins générées ont été ensuite analysées avec différentes versions du modèle de Cox, incluant les définitions anciennes et nouvelles des ensembles de sujets à risque, ainsi qu’avec la régression logistique conventionnelle, à des fins de comparaison. Les différents modèles de régression ont ensuite été appliqués sur des données réelles cas-témoins sur le cancer du poumon. Les estimations des effets de différentes variables de tabac, obtenues avec les différentes méthodes, ont été comparées entre elles, et comparées aux résultats des simulations. Résultats. Les résultats des simulations montrent que les estimations des nouveaux modèles de Cox pondérés proposés, surtout celles du Weighted Cox model, sont bien moins biaisées que les estimations des modèles de Cox existants qui incluent ou excluent simplement les futurs cas de chaque ensemble de sujets à risque. De plus, les estimations du Weighted Cox model étaient légèrement, mais systématiquement, moins biaisées que celles de la régression logistique. L’application aux données réelles montre de plus grandes différences entre les estimations de la régression logistique et des modèles de Cox pondérés, pour quelques variables de tabac dépendant du temps. Conclusions. Les résultats suggèrent que le nouveau modèle de Cox pondéré propose pourrait être une alternative intéressante au modèle de régression logistique, pour estimer les effets d’expositions dépendant du temps dans les études cas-témoins / Background: Case-control studies are very often used by epidemiologists to assess the impact of specific exposure(s) on a particular disease. These exposures may be represented by several time-dependent covariates and new methods are needed to accurately estimate their effects. Indeed, conventional logistic regression, which is the standard method to analyze case-control data, does not directly account for changes in covariate values over time. By contrast, survival analytic methods such as the Cox proportional hazards model can directly incorporate time-dependent covariates representing the individual entire exposure histories. However, it requires some careful manipulation of risk sets because of the over-sampling of cases, compared to controls, in case-control studies. As shown in a preliminary simulation study, the optimal definition of risk sets for the analysis of case-control data remains unclear and has to be investigated in the case of time-dependent variables. Objective: The overall objective is to propose and to investigate new versions of the Cox model for assessing the impact of time-dependent exposures in case-control studies, and to apply them to a real case-control dataset on lung cancer and smoking. Methods: I identified some potential new risk sets definitions (the weighted Cox model and the simple weighted Cox model), in which different weights were given to cases and controls, in order to reflect the proportions of cases and non cases in the source population. The properties of the estimates of the exposure effects that result from these new risk sets definitions were investigated through a simulation study. Various aspects of exposure were generated (intensity, duration, cumulative exposure value). The simulated case-control data were then analysed using different versions of Cox’s models corresponding to existing and new definitions of risk sets, as well as with standard logistic regression, for comparison purpose. The different regression models were then applied to real case-control data on lung cancer. The estimates of the effects of different smoking variables, obtained with the different methods, were compared to each other, as well as to simulation results. Results: The simulation results show that the estimates from the new proposed weighted Cox models, especially those from the weighted Cox model, are much less biased than the estimates from the existing Cox models that simply include or exclude future cases. In addition, the weighted Cox model was slightly, but systematically, less biased than logistic regression. The real life application shows some greater discrepancies between the estimates of the proposed Cox models and logistic regression, for some smoking time-dependent covariates. Conclusions: The results suggest that the new proposed weighted Cox models could be an interesting alternative to logistic regression for estimating the effects of time-dependent exposures in case-control studies.

La signalisation par l’estrogène a longtemps été considérée comme jouant un rôle critique dans le développement et la progression des cancers hormono-dépendants tel que le cancer du sein. Deux tiers des cancers du sein expriment le récepteur des estrogènes (ER) qui constitue un élément indiscutable dans cette pathologie. L’acquisition d’une résistance endocrinienne est cependant un obstacle majeur au traitement de cette forme de cancer. L’émergence de cancers hormono-indépendants peut est produite par l’activation de ER en absence d’estrogène, l’hypersensibilité du récepteur aux faibles concentrations plasmique d’estrogène ainsi que l’activation de ER par des modulateurs sélectifs. L’activité du ER est fortement influencée par l’environnement cellulaire tel que l’activation de voie de signalisation des facteurs de croissances, la disponibilité de protéines co-régulatrices et des séquences promotrices ciblées. Présentement, les études ont principalement considérées le rôle de ERα, cependant avec la découverte de ERβ, notre compréhension de la diversité des mécanismes potentiels impliquant des réponses ER-dépendantes s’est améliorée. L’activation des voies des kinases par les facteurs de croissance entraîne le développement d’un phénotype tumoral résistant aux traitements actuels. Nos connaissances des voies impliquées dans l’activation de ER sont restreintes. ERα est considéré comme le sous-type dominant et corrèle avec la plupart des facteurs de pronostic dans le cancer du sein. Le rôle de ERβ reste imprécis. Les résultats présentés dans cette thèse ont pour objectif de mieux comprendre l’implication de ERβ dans la prolifération cellulaire par l’étude du comportement de ERβ et ERα suite à l’activation des voies de signalisation par les facteurs de croissance. Nous démontrons que l’activation des récepteurs de surfaces de la famille ErbB, spécifiquement ErbB2/ErbB3, inhibe l’activité transcriptionnelle de ERβ, malgré la présence du coactivateur CBP, tout en activant ERα. De plus, l’inhibition de ERβ est attribuée à un résidu sérine (Ser-255) situé dans la région charnière, absente dans ERα. Des études supplémentaires de ErbB2/ErbB3 ont révélé qu’ils activent la voie PI3K/Akt ciblant à son tour la Ser-255. En effet, cette phosphorylation de ERβ par PI3K/Akt induit une augmentation de l’ubiquitination du récepteur qui promeut sa dégradation par le système ubiquitine-protéasome. Cette dégradation est spécifique pour ERβ. De façon intéressante, la dégradation par le protéasome requiert la présence du coactivateur CBP normalement requis pour l’activité transcriptionnelle des récepteurs nucléaires. Malgré le fait que l’activation de la voie PI3K/Akt corrèle avec une diminution de l’expression des gènes sous le contrôle de ERβ, on observe une augmentation de la prolifération des cellules cancéreuses. L’inhibition de la dégradation de ERβ réduit cette prolifération excessive causée par le traitement avec Hrgβ1, un ligand de ErbB3. Un nombre croissant d’évidences indique que les voies de signalisations des facteurs de croissance peuvent sélectivement réguler l’activité transcriptionnelle de sous-types de ER. De plus, le ratio ERα/ERβ dans les cancers du sein devient un outil de diagnostique populaire afin de déterminer la sévérité d’une tumeur. En conclusion, la caractérisation moléculaire du couplage entre la signalisation des facteurs de croissance et la fonction des ERs permettra le développement de nouveaux traitements afin de limiter l’apparition de cellules tumorales résistantes aux thérapies endocriniennes actuelles. / It has long been appreciated that estrogenic signaling plays a critical role in the development of hormone-dependent cancers such as breast cancer. Two-thirds of breast cancers express estrogen receptor (ER) which has been demonstrated to play an irrefutable role in tumour development and progression. However the acquisition of endocrine resistance has become a major obstacle in the treatment of hormone-dependent cancers that have acquired a hormone-independent state. Hormone-independent cancers emerge from an array of pathways involving ER activation in the absence of estrogen, hypersensitivity of ER to low serum levels of estrogen and activation by estrogen antagonists. The activity of ER is critically influenced by the cellular environment such as growth factor signaling pathways, availability of coregulatory proteins and the promoter sequence of target genes. The mechanisms studied have mostly considered the role of ERα, however with the discovery of the second subtype, ERβ, the understanding on the diversity of potential mechanisms involving ER-dependent responses have improved. Hormonal-independent activation of ER can occur in estrogen-dependent breast tumours, with concomitant rise in kinase signaling pathways, resulting in the acquisition of a therapeutic resistant phenotype in treated women. Our knowledge is relatively limited on which pathways trigger ER signaling and how these phosphorylation-coupled events affect ER activity. ERα is considered the dominant subtype and correlates with most of the prognostic factors in breast cancers. Conversely the role of ERβ remains unclear. The results presented in this thesis were carried out with the objective of gaining a better understanding of ERβ’s role in cellular proliferation by examining the behavior of ERβ and ERα during the activation of growth factor signaling pathways by cell-surface receptor-tyrosine kinases. We demonstrate here that the activation of cell surface receptors of the ErbB family, specifically ErbB2/ErbB3, inhibits the transcriptional activity of ERβ despite the presence of the coactivator CBP, yet activated ERα. Furthermore the inhibition of ERβ was attributed to a specific serine residue located within the hinge region, not present in ERα. Additional studies of ErbB2/ErbB3-initiated signaling revealed that it triggered the activation of the PI3K/Akt pathway which targeted the serine residue within the hinge region of ERβ. In fact, phosphorylation of ERβ by the PI3K/Akt pathway led to an increase in receptor ubiquitination which promoted its degradation by the ubiquitin-proteasome system which was subtype specific. Interestingly, proteasomal degradation required the presence of the coactivator CBP, which is normally involved in assisting nuclear receptor transcriptional activity. Although the activation of the PI3K/Akt pathway correlated with a decrease in the expression of ERβ target genes it led to an increase in the proliferation of breast cancer cells. Inhibiting the degradation of ERβ reduced the enhanced proliferation of breast cancer cells brought about by the treatment of ErbB3’s ligand, Hrgβ1. Increasing evidence indicates that growth factor signaling pathways can selectively regulate the transcriptional activity of ER subtypes, and the ratio of ERα/ERβ expression in breast tumours is becoming a popular prognostic factor to evaluate the severity of the tumour. Therefore the molecular characterization of the coupling between growth factor signaling and ER function should provide improved therapeutical approaches to overcome or delay the onset of resistance to endocrine therapy in hormone-dependent cancers.

Les plantes doivent assurer la protection de trois génomes localisés dans le noyau, les chloroplastes et les mitochondries. Si les mécanismes assurant la réparation de l’ADN nucléaire sont relativement bien compris, il n’en va pas de même pour celui des chloroplastes et des mitochondries. Or il est important de bien comprendre ces mécanismes puisque des dommages à l’ADN non ou mal réparés peuvent entraîner des réarrangements dans les génomes. Chez les plantes, de tels réarrangements dans l’ADN mitochondrial ou dans l’ADN chloroplastique peuvent conduire à une perte de vigueur ou à un ralentissement de la croissance. Récemment, notre laboratoire a identifié une famille de protéines, les Whirly, dont les membres se localisent au niveau des mitochondries et des chloroplastes. Ces protéines forment des tétramères qui lient l’ADN monocaténaire et qui accomplissent de nombreuses fonctions associées au métabolisme de l’ADN. Chez Arabidopsis, deux de ces protéines ont été associées au maintien de la stabilité du génome du chloroplaste. On ignore cependant si ces protéines sont impliquées dans la réparation de l’ADN. Notre étude chez Arabidopsis démontre que des cassures bicaténaires de l’ADN sont prises en charge dans les mitochondries et les chloroplastes par une voie de réparation dépendant de très courtes séquences répétées (de cinq à cinquante paires de bases) d’ADN. Nous avons également montré que les protéines Whirly modulent cette voie de réparation. Plus précisément, leur rôle serait de promouvoir une réparation fidèle de l’ADN en empêchant la formation de réarrangements dans les génomes de ces organites. Pour comprendre comment les protéines Whirly sont impliquées dans ce processus, nous avons élucidé la structure cristalline d’un complexe Whirly-ADN. Nous avons ainsi pu montrer que les Whirly lient et protègent l’ADN monocaténaire sans spécificité de séquence. La liaison de l’ADN s’effectue entre les feuillets β de sous-unités contiguës du tétramère. Cette configuration maintient l’ADN sous une forme monocaténaire et empêche son appariement avec des acides nucléiques de séquence complémentaire. Ainsi, les protéines Whirly peuvent empêcher la formation de réarrangements et favoriser une réparation fidèle de l’ADN. Nous avons également montré que, lors de la liaison de très longues séquences d’ADN, les protéines Whirly peuvent s’agencer en superstructures d’hexamères de tétramères, formant ainsi des particules sphériques de douze nanomètres de diamètre. En particulier, nous avons pu démontrer l’importance d’un résidu lysine conservé chez les Whirly de plantes dans le maintien de la stabilité de ces superstructures, dans la liaison coopérative de l’ADN, ainsi que dans la réparation de l’ADN chez Arabidopsis. Globalement, notre étude amène de nouvelles connaissances quant aux mécanismes de réparation de l’ADN dans les organites de plantes ainsi que le rôle des protéines Whirly dans ce processus. / Plants must protect the integrity of three genomes located respectively in the nucleus, the chloroplasts and the mitochondria. Although DNA repair mechanisms in the nucleus are the subject of multiple studies, little attention has been paid to DNA repair mechanisms in chloroplasts and mitochondria. This is unfortunate since mutations in the chloroplast or the mitochondrial genome can lead to altered plant growth and development. Our laboratory has identified a new family of proteins, the Whirlies, whose members are located in plant mitochondria and chloroplasts. These proteins form tetramers that bind single-stranded DNA and play various roles associated with DNA metabolism. In Arabidopsis, two Whirly proteins maintain chloroplast genome stability. Whether or not these proteins are involved in DNA repair has so far not been investigated. Our studies in Arabidopsis demonstrate that DNA double-strand breaks are repaired in both mitochondria and chloroplasts through a microhomology-mediated repair pathway and indicate that Whirly proteins affect this pathway. In particular, the role of Whirly proteins would be to promote accurate repair of organelle DNA by preventing the repair of DNA double-strand breaks by the microhomology-dependant pathway. To understand how Whirly proteins mediate this function, we solved the crystal structure of Whirly-DNA complexes. These structures show that Whirly proteins bind single-stranded DNA with low sequence specificity. The DNA is maintained in an extended conformation between the β-sheets of adjacent protomers, thus preventing spurious annealing with a complementary strand. In turn, this prevents formation of DNA rearrangements and favors accurate DNA repair. We also show that upon binding long ssDNA sequences, Whirly proteins assemble into higher order structures, or hexamers of tetramers, thus forming spherical particles of twelve nanometers in diameter. We also demonstrate that a lysine residue conserved among plant Whirly proteins is important for the stability of these higher order structures as well as for cooperative binding to DNA and for DNA repair. Overall, our study elucidates some of the mechanisms of DNA repair in plant organelles as well as the roles of Whirly proteins in this process.

Le travail présenté dans ce manuscrit s’articule en trois axes distincts. Dérivation de modèles mathématiques de phénomènes électrophysiologiques en cardiologie Nous utilisons des méthodes d'analyse asymptotique pour dériver un modèle simplifié à partir d'un modèle de tissu auriculaire tridimensionnel, tout en contrôlant l'erreur d'approximation. Ces méthodes ont permis de dériver un modèle bisurfacique qui permet de simuler des comportements tridimensionnels dans les oreillettes pour un coût numérique bidimensionnel afin d'étudier des phénomènes entrant en jeu lors d'arythmies auriculaires, tels que la dissociation électrique ou des hétérogénéités transmurales. La preuve de la convergence du modèle bisurfacique est apportée, et une stratégie d'optimisation du modèle en dehors du régime asymptotique est formalisée. Une méthode d’homogénéisation est également utilisée pour construire un modèle continu homogénéisé de l'activité des myocytes incluant le comportement non linéaire des gap junctions. Processus déclencheurs d'arythmie Des preuves de concepts de mécanismes arythmogènes sont apportées à l'aide de modèles numériques des veines pulmonaires. Le premier mécanisme repose sur un bloc de conduction unidirectionnel engendré par une discontinuité dans la structure fibreuse. Le second est basé sur une dynamique différente lors de la dépolarisation et de la repolarisation lorsque deux couches de fibres de directions différentes sont superposées. Perpétuation des arythmies auriculaires Un modèle bicouche des oreillettes est construit à partir d'une méthode semi-automatique de construction des fibres que nous avons développées. Nous étudions avec l'influence d'hétérogénéités transmurales de fibrose sur la perpétuation des arythmies. Plusieurs protocoles d'ablation sont ensuite testés. Enfin, une méthode de personnalisation du modèle auriculaire est formalisée. / Three axes are explored.Derivation of mathematical models of electrophysiological phenomena applied to cardiology Asymptotic analysis methods allow to derive simplified models from three-dimensional complex atrial ones, while controlling approximation errors. We construct a bilayer surface model that allows to simulate three-dimensional phenomena for a bi-dimensional computational load, and to investigate 3D atrial patterns involved in atrial arrhythmia such as electrical dissociation or transmural heterogeneities. We prove the convergence of the bilayer model, and an optimization strategy to improve the model outside the asymptotic regime is formalised. Homogeneisation methods are also used to construct a homogenized continuous model of the electrical activity of the myocytes that includes the non linear behavior of gap junctions. Triggers of atrial arrhythmia Proofs of concept of arrhythmogenic mechanisms are given by using numerical models of the pulmonary veins. The first mechanism is based on a unidirectional conduction block triggered by a discontinuity of the fibre distribution. The second one comes from a different propagation pattern during the depolarization and the repolarization when two layer of fibres are superimposed. Atrial arrhythmia perpetuation A bilayer model of the atria is constructed from a semi automatic method that we developed. We investigate the influence of transmural heterogeneities of the distribution of fibrosis on the perpetuation of atrial arrhythmia. Several ablation protocols are assessed. Finally, a method of personalization of the model is given.

L'association entre le tabac et le cancer du poumon ou entre l'exposition professionnelle à l'amiante et le mésothéliome pleural ont largement été étudiées. Cependant, comme pour de nombreuses autres relations expositions prolongées-cancer, le rôle de l'intensité d'exposition tout au long de la vie a été peu étudié. La prise en compte de la variation de l'intensité au cours de la vie et de son effet dépendant du temps dans les analyses statistiques des données cas-témoins pose en effet quelques défis méthodologiques. Les objectifs de la thèse étaient 1) d'étudier l'effet dépendant du temps de l'intensité d'exposition au cours de la vie sur le risque de cancer et 2) d'identifier les profils de trajectoires d'intensité d'exposition sur la vie entière et comparer les risques de cancer associés. Pour répondre à ces deux objectifs, nous avons utilisé un indice cumulé d'exposition pondéré flexible déjà existant et nous avons développé un nouveau modèle conjoint à classes latentes, pour analyser les données de deux études cas-témoins françaises sur le mésothéliome pleural et le cancer du poumon. Les résultats montrent la contribution importante de l'intensité de la consommation de tabac récente pour le cancer du poumon et des expositions professionnelles anciennes à l'amiante pour les deux cancers. Ils confirment l'importance de considérer l'aspect temporel des expositions pour évaluer l'association avec le risque de cancer et illustrent l'intérêt des approches statistiques considérées. / The association between smoking and lung cancer or between occupational exposure to asbestos and pleural mesothelioma have been extensively investigated. Nevertheless, as for many protracted exposures-cancer relationships, the role of exposure intensity over lifetime has been rarely addressed. Accounting for individual variation of intensity over lifetime and investigating time-dependent effect in the statistical analysis of case-control data indeed raise several methodological issues. The thesis objectives were 1) to study the time-dependent effect of exposure intensity over lifetime on the risk of cancer and 2) to identify lifetime profiles of exposure intensities and to compare their associated risks of cancer. To address these objectives, we used an existing flexible weighted cumulative index of exposure and we developed a new joint latent class mixed model, to analyze the data from two French case-control studies on lung cancer and pleural mesothelioma. The results show the important contribution of recent smoking intensity for lung cancer and distant intensity of exposure to asbestos for both cancers. They confirm the importance of the timing of exposure in the association with the risk of cancer and illustrate the relevance of the proposed statistical approaches.