La plupart des traitements anticancéreux, comme la chimiothérapie ou la radiothérapie, sont cytotoxiques et causent des dommages à l'ADN dans le but d’induire la mort des cellules tumorales. Cependant, l’efficacité d’activité de réparation de l'ADN des tumeurs entraine des résistances intrinsèques et acquises aux traitements. L'une des étapes précoces de la réparation de l’ADN est le recrutement de protéines au niveau du site de dommage. Ce recrutement est coordonné par une cascade de modifications et est contrôlé par des protéines senseurs telles que la protéine kinase ADN dépendante (DNA-PK) et / ou la poly (ADP- ribose) polymérase (PARP). Dans ce manuscrit, nous avons identifié et caractérisé le mécanisme d'action de petites molécules d'ADN (les siDNA), mimant des cassures double brin (appelé Dbait) ou simple brin (appelé Pbait), dans l’inhibition des voies de réparation des cassures simple brin (SSBR/BER). Nous démontrons que les molécules Dbait recrutent et activent à la fois PARP et DNA-PK, contrairement aux molécules Pbait qui ne recrutent que la PARP. L'étude comparative de ces deux molécules permet d'analyser les rôles respectifs des deux voies de signalisation: les deux molécules recrutent les protéines impliquées dans la voie de réparation des cassures simple brin (comme PARP, PCNA et XRCC1) et empêchent leurs recrutements aux niveaux des lésions chromosomiques. Les molécules Dbait inhibent par ailleurs le recrutement des protéines impliquées dans la voie de réparation des cassures double brin (NHEJ et HR). Pbait et Dbait désorganisent la réparation de l’ADN et sensibilisent les cellules tumorales aux traitements. L’inhibition de la réparation des cassures simple brin semble dépendre d’un piégeage des protéines directement sur les siDNA ou indirectement sur les polymères PAR. L’inhibition des voies de réparation des cassures double brin (DSB) semble par contre se faire de façon indirecte ; cette inhibition résulterait plutôt de la phosphorylation des protéines de réparation des DSB de part l’activation de DNA-PK. Les molécules Dbait et Pbait induisent un effet de létalité synthétique des cellules tumorales BRCA mutées. Cependant, la mutation BRCA semble être suffisante mais non nécessaire pour induire la sensibilité des cellules tumorales aux traitements Dbait. En effet, nous avons démontré que les molécules Dbait peuvent aussi sensibiliser les cellules ne présentant pas de mutation BRCA mais ayant toutefois une forte instabilité génétique. Nous avons trouvé une corrélation entre le niveau basal de protéines de réparation de l'ADN (ɣH2AX, PARP et PAR), le taux basal de cassures à l’ADN, la présence de micronoyaux (MN) et la sensibilité des cellules tumorales au traitement Dbait. Nous avons émis l’hypothèse que cette instabilité génétique, déterminé par la quantification de MN dans des biopsies tumorales, pourrait être un biomarqueur prédictif de l’effet du Dbait, non seulement dans les cancers du sein, mais aussi dans les glioblastomes, les mélanomes, les mélanomes uvéaux et les cancers du côlon. / Most conventional cancer treatments, such as chemotherapy or radiotherapy, are cytotoxic and cause DNA damages in the tumoral treated cells, which ultimately lead to their death. However, several intrinsic and acquired resistances of tumors to these treatments are due to the tumor efficient DNA repair activities. One of the major early steps of DNA repair is the recruitment of repair proteins at the damage site and this is coordinated by a cascade of modifications controlled by sensor proteins such as DNA-dependent protein kinase (DNA-PK) and/or poly (ADP-ribose) polymerase (PARP). In this manuscript, we identify and characterize the mechanism of action of short interfering DNA molecules (siDNA), mimicking double-strand breaks (called Dbait) or single-strand breaks (called Pbait) in Single Strand Break Repair pathway (SSBR/BER) inhibition. We demonstrate that Dbait bound and induced both PARP and DNA-PK activities, whereas Pbait acts only on PARP. The comparative study of the two molecules allows analysis of the respective roles of the two signaling pathways: both molecules recruit proteins involved in single-strand break repair (such as PARP, XRCC1 and PCNA) and prevent their recruitment at chromosomal damage. Dbait, but not Pbait, also inhibits recruitment of proteins involved in double-strand break (DSB) repair. By these ways, Pbait and Dbait disorganized DNA repair, thereby sensitizing cells to treatments. SSB repair inhibition depends upon a direct trapping of the main proteins on both molecules and an indirect trapping in PAR polymers. DSB repair inhibition may be indirect, resulting from the phosphorylation of DSB repair proteins by activated DNA-PK. The DNA repair inhibition by both molecules is confirmed by their synthetic lethality with BRCA mutations tumoral cell lines. However, BRCA mutation could be sufficient but not necessary to induce breast cancer cell lines and tumors sensitivity to Dbait treatment. In fact, we demonstrate that Dbait molecules could also have a stand-alone effect in BRCA wild type cells with a high genetic instability. We found a correlation between DNA repair proteins basal level (ɣH2AX, PARP and PAR), DNA break basal level, presence of micronucleus (MN) and tumoral cell lines sensitivity to Dbait treatment. We hypothesis that this genetic instability, determined by MN in tumor biopsies, could be a predictive biomarker of Dbait stand-alone effect, not only in breast cancer treatment, but also in glioblastoma, melanoma, uveal melanoma and colon cancer treatment.

Mon activité de recherche fondamentale dans le groupe de théorie du Laboratoire des Solides Irradiés concerne l'étude des propriétés des matériaux d'intérêt pour le CEA, dans les domaines du nucléaire ou de la nanoélectronique. Elle a pour objectif d'atteindre une description théorique -sans paramètre ajustable- des processus contrôlant l'excitation électronique, ainsi que la relaxation -ou désexcitation- électronique, et couvre: - Les propriétés de la matière hors excitation - l'état fondamental; - Les propriétés de l'état excité, abordées sous l'angle de la spectroscopie pour les électrons de valence; - Les vibrations collectives des atomes, leur couplage avec les électrons, et leurs effets sur le transport électronique ou la relaxation électronique. Ces études requièrent un environnement de calcul intensif et l'accès aux ordinateurs du Grand Equipement National de Calcul Intensif GENCI. Dans ce manuscrit, est d'abord rappelé comment calculer la fonction diélectrique inverse en théorie de la fonctionnelle de la densité dépendante du temps, et quel est le lien avec la fonction de perte électronique observée. Des résultats théoriques sur la fonction diélectrique inverse dans des oxydes non corrélés représentés par le dioxyde de titane TiO$_2$ et la zircone ZrO$_2$ sont décrits. Ensuite sont donnés les principaux résultats théoriques pour les calculs de spectres d'absorption optique pour l'oxyde de cuivre Cu$_2$O et la zircone ZrO$_2$. J'y présente une nouvelle interprétation de travail sur le noyau permettant de modéliser les effets excitoniques en théorie de la fonctionnelle de la densité dépendante du temps. Enfin, les derniers calculs menés sur les carbures de bore sont rappelés.

Le travail présenté dans ce manuscrit s'articule en trois axes distincts. 1) Dérivation de modèles mathématiques de phénomènes électrophysiologiques en cardiologie. Nous utilisons des méthodes d'analyse asymptotique pour dériver un modèle simplifié à partir d'un modèle de tissu auriculaire tridimensionnel, tout en contrôlant l'erreur d'approximation. Ces méthodes ont permis de dériver un modèle bisurfacique qui permet de simuler des comportements tridimensionnels dans les oreillettes pour un coût numérique bidimensionnel afin d'étudier des phénomènes entrant en jeu lors d'arythmies auriculaires, tels que la dissociation électrique ou des hétérogénéités transmurales. La preuve de la convergence du modèle bisurfacique est apportée, et une stratégie d'optimisation du modèle en dehors du régime symptotique est formalisée. Une méthode d'homogénéisation est également utilisée pour construire un modèle continu homogénéisé de l'activité des myocytes incluant le comportement non linéaire des gap junctions. 2)Processus déclencheurs d'arythmie. Des preuves de concepts de mécanismes arythmogènes sont apportées à l'aide de modèles numériques des veines pulmonaires. Le premier mécanisme repose sur un bloc de conduction unidirectionnel engendré par une discontinuité dans la structure fibreuse. Le second est basé sur une dynamique différente lors de la dépolarisation et de la repolarisation lorsque deux couches de fibres de directions différentes sont superposées. 3)Perpétuation des arythmies auriculaires. A partir d'un modèle bicouche des oreillettes, nous étudions l'influence d'hétérogénéités transmurales de fibrose sur la perpétuation des arythmies. Plusieurs protocoles d'ablation sont ensuite testés. Enfin, une méthode de personnalisation du modèle auriculaire est formalisée.

Contexte. Les études cas-témoins sont très fréquemment utilisées par les épidémiologistes pour évaluer l’impact de certaines expositions sur une maladie particulière. Ces expositions peuvent être représentées par plusieurs variables dépendant du temps, et de nouvelles méthodes sont nécessaires pour estimer de manière précise leurs effets. En effet, la régression logistique qui est la méthode conventionnelle pour analyser les données cas-témoins ne tient pas directement compte des changements de valeurs des covariables au cours du temps. Par opposition, les méthodes d’analyse des données de survie telles que le modèle de Cox à risques instantanés proportionnels peuvent directement incorporer des covariables dépendant du temps représentant les histoires individuelles d’exposition. Cependant, cela nécessite de manipuler les ensembles de sujets à risque avec précaution à cause du sur-échantillonnage des cas, en comparaison avec les témoins, dans les études cas-témoins. Comme montré dans une étude de simulation précédente, la définition optimale des ensembles de sujets à risque pour l’analyse des données cas-témoins reste encore à être élucidée, et à être étudiée dans le cas des variables dépendant du temps. Objectif: L’objectif général est de proposer et d’étudier de nouvelles versions du modèle de Cox pour estimer l’impact d’expositions variant dans le temps dans les études cas-témoins, et de les appliquer à des données réelles cas-témoins sur le cancer du poumon et le tabac. Méthodes. J’ai identifié de nouvelles définitions d’ensemble de sujets à risque, potentiellement optimales (le Weighted Cox model and le Simple weighted Cox model), dans lesquelles différentes pondérations ont été affectées aux cas et aux témoins, afin de refléter les proportions de cas et de non cas dans la population source. Les propriétés des estimateurs des effets d’exposition ont été étudiées par simulation. Différents aspects d’exposition ont été générés (intensité, durée, valeur cumulée d’exposition). Les données cas-témoins générées ont été ensuite analysées avec différentes versions du modèle de Cox, incluant les définitions anciennes et nouvelles des ensembles de sujets à risque, ainsi qu’avec la régression logistique conventionnelle, à des fins de comparaison. Les différents modèles de régression ont ensuite été appliqués sur des données réelles cas-témoins sur le cancer du poumon. Les estimations des effets de différentes variables de tabac, obtenues avec les différentes méthodes, ont été comparées entre elles, et comparées aux résultats des simulations. Résultats. Les résultats des simulations montrent que les estimations des nouveaux modèles de Cox pondérés proposés, surtout celles du Weighted Cox model, sont bien moins biaisées que les estimations des modèles de Cox existants qui incluent ou excluent simplement les futurs cas de chaque ensemble de sujets à risque. De plus, les estimations du Weighted Cox model étaient légèrement, mais systématiquement, moins biaisées que celles de la régression logistique. L’application aux données réelles montre de plus grandes différences entre les estimations de la régression logistique et des modèles de Cox pondérés, pour quelques variables de tabac dépendant du temps. Conclusions. Les résultats suggèrent que le nouveau modèle de Cox pondéré propose pourrait être une alternative intéressante au modèle de régression logistique, pour estimer les effets d’expositions dépendant du temps dans les études cas-témoins / Background: Case-control studies are very often used by epidemiologists to assess the impact of specific exposure(s) on a particular disease. These exposures may be represented by several time-dependent covariates and new methods are needed to accurately estimate their effects. Indeed, conventional logistic regression, which is the standard method to analyze case-control data, does not directly account for changes in covariate values over time. By contrast, survival analytic methods such as the Cox proportional hazards model can directly incorporate time-dependent covariates representing the individual entire exposure histories. However, it requires some careful manipulation of risk sets because of the over-sampling of cases, compared to controls, in case-control studies. As shown in a preliminary simulation study, the optimal definition of risk sets for the analysis of case-control data remains unclear and has to be investigated in the case of time-dependent variables. Objective: The overall objective is to propose and to investigate new versions of the Cox model for assessing the impact of time-dependent exposures in case-control studies, and to apply them to a real case-control dataset on lung cancer and smoking. Methods: I identified some potential new risk sets definitions (the weighted Cox model and the simple weighted Cox model), in which different weights were given to cases and controls, in order to reflect the proportions of cases and non cases in the source population. The properties of the estimates of the exposure effects that result from these new risk sets definitions were investigated through a simulation study. Various aspects of exposure were generated (intensity, duration, cumulative exposure value). The simulated case-control data were then analysed using different versions of Cox’s models corresponding to existing and new definitions of risk sets, as well as with standard logistic regression, for comparison purpose. The different regression models were then applied to real case-control data on lung cancer. The estimates of the effects of different smoking variables, obtained with the different methods, were compared to each other, as well as to simulation results. Results: The simulation results show that the estimates from the new proposed weighted Cox models, especially those from the weighted Cox model, are much less biased than the estimates from the existing Cox models that simply include or exclude future cases. In addition, the weighted Cox model was slightly, but systematically, less biased than logistic regression. The real life application shows some greater discrepancies between the estimates of the proposed Cox models and logistic regression, for some smoking time-dependent covariates. Conclusions: The results suggest that the new proposed weighted Cox models could be an interesting alternative to logistic regression for estimating the effects of time-dependent exposures in case-control studies.

La signalisation par l’estrogène a longtemps été considérée comme jouant un rôle critique dans le développement et la progression des cancers hormono-dépendants tel que le cancer du sein. Deux tiers des cancers du sein expriment le récepteur des estrogènes (ER) qui constitue un élément indiscutable dans cette pathologie. L’acquisition d’une résistance endocrinienne est cependant un obstacle majeur au traitement de cette forme de cancer. L’émergence de cancers hormono-indépendants peut est produite par l’activation de ER en absence d’estrogène, l’hypersensibilité du récepteur aux faibles concentrations plasmique d’estrogène ainsi que l’activation de ER par des modulateurs sélectifs. L’activité du ER est fortement influencée par l’environnement cellulaire tel que l’activation de voie de signalisation des facteurs de croissances, la disponibilité de protéines co-régulatrices et des séquences promotrices ciblées. Présentement, les études ont principalement considérées le rôle de ERα, cependant avec la découverte de ERβ, notre compréhension de la diversité des mécanismes potentiels impliquant des réponses ER-dépendantes s’est améliorée. L’activation des voies des kinases par les facteurs de croissance entraîne le développement d’un phénotype tumoral résistant aux traitements actuels. Nos connaissances des voies impliquées dans l’activation de ER sont restreintes. ERα est considéré comme le sous-type dominant et corrèle avec la plupart des facteurs de pronostic dans le cancer du sein. Le rôle de ERβ reste imprécis. Les résultats présentés dans cette thèse ont pour objectif de mieux comprendre l’implication de ERβ dans la prolifération cellulaire par l’étude du comportement de ERβ et ERα suite à l’activation des voies de signalisation par les facteurs de croissance. Nous démontrons que l’activation des récepteurs de surfaces de la famille ErbB, spécifiquement ErbB2/ErbB3, inhibe l’activité transcriptionnelle de ERβ, malgré la présence du coactivateur CBP, tout en activant ERα. De plus, l’inhibition de ERβ est attribuée à un résidu sérine (Ser-255) situé dans la région charnière, absente dans ERα. Des études supplémentaires de ErbB2/ErbB3 ont révélé qu’ils activent la voie PI3K/Akt ciblant à son tour la Ser-255. En effet, cette phosphorylation de ERβ par PI3K/Akt induit une augmentation de l’ubiquitination du récepteur qui promeut sa dégradation par le système ubiquitine-protéasome. Cette dégradation est spécifique pour ERβ. De façon intéressante, la dégradation par le protéasome requiert la présence du coactivateur CBP normalement requis pour l’activité transcriptionnelle des récepteurs nucléaires. Malgré le fait que l’activation de la voie PI3K/Akt corrèle avec une diminution de l’expression des gènes sous le contrôle de ERβ, on observe une augmentation de la prolifération des cellules cancéreuses. L’inhibition de la dégradation de ERβ réduit cette prolifération excessive causée par le traitement avec Hrgβ1, un ligand de ErbB3. Un nombre croissant d’évidences indique que les voies de signalisations des facteurs de croissance peuvent sélectivement réguler l’activité transcriptionnelle de sous-types de ER. De plus, le ratio ERα/ERβ dans les cancers du sein devient un outil de diagnostique populaire afin de déterminer la sévérité d’une tumeur. En conclusion, la caractérisation moléculaire du couplage entre la signalisation des facteurs de croissance et la fonction des ERs permettra le développement de nouveaux traitements afin de limiter l’apparition de cellules tumorales résistantes aux thérapies endocriniennes actuelles. / It has long been appreciated that estrogenic signaling plays a critical role in the development of hormone-dependent cancers such as breast cancer. Two-thirds of breast cancers express estrogen receptor (ER) which has been demonstrated to play an irrefutable role in tumour development and progression. However the acquisition of endocrine resistance has become a major obstacle in the treatment of hormone-dependent cancers that have acquired a hormone-independent state. Hormone-independent cancers emerge from an array of pathways involving ER activation in the absence of estrogen, hypersensitivity of ER to low serum levels of estrogen and activation by estrogen antagonists. The activity of ER is critically influenced by the cellular environment such as growth factor signaling pathways, availability of coregulatory proteins and the promoter sequence of target genes. The mechanisms studied have mostly considered the role of ERα, however with the discovery of the second subtype, ERβ, the understanding on the diversity of potential mechanisms involving ER-dependent responses have improved. Hormonal-independent activation of ER can occur in estrogen-dependent breast tumours, with concomitant rise in kinase signaling pathways, resulting in the acquisition of a therapeutic resistant phenotype in treated women. Our knowledge is relatively limited on which pathways trigger ER signaling and how these phosphorylation-coupled events affect ER activity. ERα is considered the dominant subtype and correlates with most of the prognostic factors in breast cancers. Conversely the role of ERβ remains unclear. The results presented in this thesis were carried out with the objective of gaining a better understanding of ERβ’s role in cellular proliferation by examining the behavior of ERβ and ERα during the activation of growth factor signaling pathways by cell-surface receptor-tyrosine kinases. We demonstrate here that the activation of cell surface receptors of the ErbB family, specifically ErbB2/ErbB3, inhibits the transcriptional activity of ERβ despite the presence of the coactivator CBP, yet activated ERα. Furthermore the inhibition of ERβ was attributed to a specific serine residue located within the hinge region, not present in ERα. Additional studies of ErbB2/ErbB3-initiated signaling revealed that it triggered the activation of the PI3K/Akt pathway which targeted the serine residue within the hinge region of ERβ. In fact, phosphorylation of ERβ by the PI3K/Akt pathway led to an increase in receptor ubiquitination which promoted its degradation by the ubiquitin-proteasome system which was subtype specific. Interestingly, proteasomal degradation required the presence of the coactivator CBP, which is normally involved in assisting nuclear receptor transcriptional activity. Although the activation of the PI3K/Akt pathway correlated with a decrease in the expression of ERβ target genes it led to an increase in the proliferation of breast cancer cells. Inhibiting the degradation of ERβ reduced the enhanced proliferation of breast cancer cells brought about by the treatment of ErbB3’s ligand, Hrgβ1. Increasing evidence indicates that growth factor signaling pathways can selectively regulate the transcriptional activity of ER subtypes, and the ratio of ERα/ERβ expression in breast tumours is becoming a popular prognostic factor to evaluate the severity of the tumour. Therefore the molecular characterization of the coupling between growth factor signaling and ER function should provide improved therapeutical approaches to overcome or delay the onset of resistance to endocrine therapy in hormone-dependent cancers.

Les plantes doivent assurer la protection de trois génomes localisés dans le noyau, les chloroplastes et les mitochondries. Si les mécanismes assurant la réparation de l’ADN nucléaire sont relativement bien compris, il n’en va pas de même pour celui des chloroplastes et des mitochondries. Or il est important de bien comprendre ces mécanismes puisque des dommages à l’ADN non ou mal réparés peuvent entraîner des réarrangements dans les génomes. Chez les plantes, de tels réarrangements dans l’ADN mitochondrial ou dans l’ADN chloroplastique peuvent conduire à une perte de vigueur ou à un ralentissement de la croissance. Récemment, notre laboratoire a identifié une famille de protéines, les Whirly, dont les membres se localisent au niveau des mitochondries et des chloroplastes. Ces protéines forment des tétramères qui lient l’ADN monocaténaire et qui accomplissent de nombreuses fonctions associées au métabolisme de l’ADN. Chez Arabidopsis, deux de ces protéines ont été associées au maintien de la stabilité du génome du chloroplaste. On ignore cependant si ces protéines sont impliquées dans la réparation de l’ADN. Notre étude chez Arabidopsis démontre que des cassures bicaténaires de l’ADN sont prises en charge dans les mitochondries et les chloroplastes par une voie de réparation dépendant de très courtes séquences répétées (de cinq à cinquante paires de bases) d’ADN. Nous avons également montré que les protéines Whirly modulent cette voie de réparation. Plus précisément, leur rôle serait de promouvoir une réparation fidèle de l’ADN en empêchant la formation de réarrangements dans les génomes de ces organites. Pour comprendre comment les protéines Whirly sont impliquées dans ce processus, nous avons élucidé la structure cristalline d’un complexe Whirly-ADN. Nous avons ainsi pu montrer que les Whirly lient et protègent l’ADN monocaténaire sans spécificité de séquence. La liaison de l’ADN s’effectue entre les feuillets β de sous-unités contiguës du tétramère. Cette configuration maintient l’ADN sous une forme monocaténaire et empêche son appariement avec des acides nucléiques de séquence complémentaire. Ainsi, les protéines Whirly peuvent empêcher la formation de réarrangements et favoriser une réparation fidèle de l’ADN. Nous avons également montré que, lors de la liaison de très longues séquences d’ADN, les protéines Whirly peuvent s’agencer en superstructures d’hexamères de tétramères, formant ainsi des particules sphériques de douze nanomètres de diamètre. En particulier, nous avons pu démontrer l’importance d’un résidu lysine conservé chez les Whirly de plantes dans le maintien de la stabilité de ces superstructures, dans la liaison coopérative de l’ADN, ainsi que dans la réparation de l’ADN chez Arabidopsis. Globalement, notre étude amène de nouvelles connaissances quant aux mécanismes de réparation de l’ADN dans les organites de plantes ainsi que le rôle des protéines Whirly dans ce processus. / Plants must protect the integrity of three genomes located respectively in the nucleus, the chloroplasts and the mitochondria. Although DNA repair mechanisms in the nucleus are the subject of multiple studies, little attention has been paid to DNA repair mechanisms in chloroplasts and mitochondria. This is unfortunate since mutations in the chloroplast or the mitochondrial genome can lead to altered plant growth and development. Our laboratory has identified a new family of proteins, the Whirlies, whose members are located in plant mitochondria and chloroplasts. These proteins form tetramers that bind single-stranded DNA and play various roles associated with DNA metabolism. In Arabidopsis, two Whirly proteins maintain chloroplast genome stability. Whether or not these proteins are involved in DNA repair has so far not been investigated. Our studies in Arabidopsis demonstrate that DNA double-strand breaks are repaired in both mitochondria and chloroplasts through a microhomology-mediated repair pathway and indicate that Whirly proteins affect this pathway. In particular, the role of Whirly proteins would be to promote accurate repair of organelle DNA by preventing the repair of DNA double-strand breaks by the microhomology-dependant pathway. To understand how Whirly proteins mediate this function, we solved the crystal structure of Whirly-DNA complexes. These structures show that Whirly proteins bind single-stranded DNA with low sequence specificity. The DNA is maintained in an extended conformation between the β-sheets of adjacent protomers, thus preventing spurious annealing with a complementary strand. In turn, this prevents formation of DNA rearrangements and favors accurate DNA repair. We also show that upon binding long ssDNA sequences, Whirly proteins assemble into higher order structures, or hexamers of tetramers, thus forming spherical particles of twelve nanometers in diameter. We also demonstrate that a lysine residue conserved among plant Whirly proteins is important for the stability of these higher order structures as well as for cooperative binding to DNA and for DNA repair. Overall, our study elucidates some of the mechanisms of DNA repair in plant organelles as well as the roles of Whirly proteins in this process.

Les problèmes abordés et les résultats obtenus dans cette thèse se divisent en deux parties. La première concerne l'étude de la valeur asymptotique de jeux dépendant de la fréquence (jeux-FD). Nous introduisons un jeu différentiel associé au jeu-FD dont la valeur se ramène à une équation de Hamilton-Jacobi-Bellman-lsaacs. En affrontant un problème d'irrégularité à l'origine, nous prouvons l’existence de la valeur du jeu différentiel sur [0.1 ] et ceci nous permet de prouver que la valeur du jeu FD converge vers la valeur du jeu continu qui débute à l'état initial 0. Dans la deuxième partie, l'objectif fondamental est la décomposition de l'espace des jeux finis en sous espaces des jeux adéquats et plus faciles à étudier vu que leurs équilibres sont distingués. Cette partie est divisée en deux chapitres. Dans le premier chapitre, nous établissons une décomposition canonique de tout jeu arbitraire fini en trois composantes et nous caractérisons les équilibres approximatifs d'un jeu donné par les équilibres uniformément mixtes et en stratégies dominantes lesquels apparaissent sur ses composantes. Dans le deuxième chapitre, nous introduisons sur l'espace des jeux finis une famille de produits scalaires et nous définissons la classe des jeux harmoniques relativement au produit scalaire choisi dans cette famille. Inspiré par la décomposition de Helmholtz-Hodge appliquée aux jeux par Candogan et al. (2011), nous établissons une décomposition orthogonale de l'espace des jeux finis, par rapport au produit scalaire choisi, en les sous espaces des jeux potentiels, des jeux harmoniques et des jeux non­stratégiques c nous généralisons les résultats de Candogan et al. (2011). / The problems addressed and results obtained in this thesis are divided in two parts. The first part concerns the study of the asymptotic value of frequency-dependent games (FD-games). We introduce a differential game associated to the FD-game whose value leads to a Hamilton-Jacob-Bellman-lsaacs equation. Although an irregularity occurs at the origin, we prove existence of the value in the differential game played over [0.1 ], which allows to prove that the value of the FD-game, as the number of stages tend to infinity, converges to the value of the continuous-time game with initial state 0. ln the second part, the objective is the decomposition of the space of finite games in subspaces of suitable games which admit disguised equilibria and more tractable analysis. This part is divided in two chapters. In the first chapter, we establish a canonical decomposition of an arbitrary game into three components and we characterize the approximate equilibria of a given game in terms of the uniform equilibrium and the equilibrium in dominant strategies that appear in its components. In the second part, we introduce a family of inner products in the space of finite games and we define the class of harmonic games relatively to the chosen inner product. Inspired of the Helmholtz-Hodge decomposition applied to games by Candogan et al (2011 ), we establish an orthogonal decomposition of the space of finite games with respect to the chosen inner product, in the subspaces of potential harmonic and non-strategic games and we further generalize several results of Candogan et al (2011).

L’objet de ce travail est d’étudier les mécanismes de co-variation entre la tête d’un constituant nominal et son/ses dépendant(s) dans les langues indo-européennes anciennes : indo-iranien, grec, italique et anatolien. Une analyse détaillée de la morphologie nominale et pronominale au sein de chacun de ces groupes permet de dégager les classes d’accord possibles et impossibles pour chacune de ces langues et de déterminer le rôle joué par les morphèmes désinentiels dans la co-variation. Dans les langues à trois genres, les classes flexionnelles sont plus nombreuses avec une information sur le genre portée tantôt par la tête, tantôt par le dépendant, ou parfois demeure ambiguë. En revanche, lorsque le dépendant est un pronom, le type morphologique en général implique le genre.Une attention particulière est accordée aux relations d’accord entre tête et dépendant dans les rôles syntaxiques élémentaires : A (agent transitif), P (patient), U (participant unique d’une construction intransitive). Le marquage de ces rôles diffère notablement entre les noms de genre animé et ceux de genre inanimé. Le marquage des animés présente les mêmes caractéristiques dans les quatre groupes, tandis que pour les inanimés on observe que l’anatolien a un comportement radicalement distinct : le marquage différencié de A et de U montre une capacité limitée des noms inanimés à accéder au rôle d’agent, également reflétée dans l’indexation au verbe.On estime que l’organisation dont l’anatolien témoigne doit être posée comme originelle dans le domaine indo-européen : la contrainte de l’animation est déterminante pour accéder au rôle d’agent. / The purpose of this work is to study co-variation mechanisms between the head of a nominal constituent and its dependent(s) in the following ancient Indo-European languages: Indo-Iranian, Greek, Italic and Anatolian. By analysing in detail nominal and pronominal morphology within each of these groups, we shall determine which agreement classes are possible, and which ones are not, and define which role is played by desinential morphemes in the co-variation. In languages which distinguish three genders, inflectional classes are more numerous and either the head or the dependent bear the gender information, or neither, or both. However, when the dependent is a pronoun, the gender may be implied by the morphological type.We shall particularly focus on the agreement relations between head and dependent in core syntactic roles: A (transitive agent), P (patient) and U (unique participant in an intransitive construction). The marking of these roles is considerably different depending on whether the nouns are animate or inanimate. Animate nouns are marked in the same way in the four groups which are under scrutiny, whereas in the case of inanimate nouns Anatolian behaves in a drastically different way: the differential marking of A and U shows a limited capacity of inanimate nouns to become agents, which is also reflected in verbal indexation.The organisation shown by Anatolian is postulated as original in the field of Indo-European: the constraint of animation is decisive in becoming an agent.

Cette thèse est dédiée à l'analyse de stabilité des systèmes à pas d'échantillonnage variable et à la commande dynamique de l'échantillonnage. L'objectif est de concevoir des lois d'échantillonnage permettant de réduire la fréquence d'actualisation de la commande par retour d'état, tout en garantissant la stabilité du système.Tout d'abord, un aperçu des récents défis et axes de recherche sur les systèmes échantillonnés est présenté. Ensuite, une nouvelle approche de contrôle dynamique de l'échantillonnage, "échantillonnage dépendant de l'état", est proposée. Elle permet de concevoir hors-ligne un échantillonnage maximal dépendant de l'état défini sur des régions coniques de l'espace d'état, grâce à des LMIs.Plusieurs types de systèmes sont étudiés. Tout d'abord, le cas de système LTI idéal est considéré. La fonction d'échantillonnage est construite au moyen de polytopes convexes et de conditions de stabilité exponentielle de type Lyapunov-Razumikhin. Ensuite, la robustesse vis-à-vis des perturbations est incluse. Plusieurs applications sont proposées: analyse de stabilité robuste vis-à-vis des variations du pas d'échantillonnage, contrôles event-triggered et self-triggered, et échantillonnage dépendant de l'état. Enfin, le cas de système LTI perturbé à retard est traité. La construction de la fonction d'échantillonnage est basée sur des conditions de stabilité L2 et sur un nouveau type de fonctionnelles de Lyapunov-Krasovskii avec des matrices dépendant de l'état. Pour finir, le problème de stabilisation est traité, avec un nouveau contrôleur dont les gains commutent en fonction de l'état du système. Un co-design contrôleur/fonction d'échantillonnage est alors proposé / This PhD thesis is dedicated to the stability analysis of sampled-data systems with time-varying sampling, and to the dynamic control of the sampling instants. The main objective is to design sampling laws that allow for reducing the sampling frequency of state-feedback control for linear systems while ensuring the system's stability.First, an overview of the recent problems, challenges, and research directions regarding sampled-data systems is presented. Then, a novel dynamic sampling control approach, "state-dependent sampling", is proposed. It allows for designing offline a maximal state-dependent sampling map over conic regions of the state space, thanks to LMIs.Various classes of systems are considered throughout the thesis. First, we consider the case of ideal LTI systems, and propose a sampling map design based on the use of polytopic embeddings and Lyapunov-Razumikhin exponential stability conditions. Then, the robustness with respect to exogenous perturbations is included. Different applications are proposed: robust stability analysis with respect to time-varying sampling, as well as event-triggered, self-triggered, and state-dependent sampling control schemes. Finally, a sampling map design is proposed in the case of perturbed LTI systems with delay in the feedback control loop. It is based on L2-stability conditions and a novel type of Lyapunov-Krasovskii functionals with state-dependent matrices. Here, the stabilization issue is considered, and a new controller with gains that switch according to the system's state is presented. A co-design controller gains/sampling map is then proposed

Cette recherche porte sur une catégorie spécifique de travailleurs, les Travailleurs Indépendants Economiquement Dépendants (TIED), qui associent une indépendance juridique à une dépendance économique vis-à-vis d’un seul client. En cumulant des caractéristiques typiques des deux catégories classiques que sont les salariés et les travailleurs indépendants, les TIED s’inscrivent dans une zone grise du marché du travail. A partir d’une étude qualitative menée auprès de TIED français et brésiliens du secteur des Technologies de l’Information, nous nous interrogeons sur la signification sociale de cette forme d’emploi hybride et sur la façon dont elle émerge sur des marchés du travail aussi différents que ceux de la France et du Brésil. L’analyse des conditions de travail des enquêtés permet d’abord de situer les TIED sur un continuum entre salariat déguisé et véritable travail indépendant et de distinguer deux profils-types : les prestataires intégrés à la structure commanditaire et les indépendants en transition. Pour étudier les trajectoires professionnelles de ces travailleurs, nous mobilisons ensuite l’approche par les capabilités d’Amartya Sen (2000) : nous montrons que les parcours des TIED – privés des protections du droit du travail par leur indépendance juridique – reposent sur des processus d'accumulation et de conversion de différents types de ressources en libertés réelles (ou capabilités). De plus, si l’approche de Sen permet d’expliquer les différences de capabilités observées au sein de notre échantillon, nous proposons d’enrichir son cadre d’analyse afin de l’adapter à l’étude de trajectoires socioprofessionnelles. Les analyses réalisées nous conduisent enfin à distinguer deux groupes d’enquêtés, les "TIED réticents" et les "TIED épanouis" : les TIED réticents, plus nombreux au Brésil, expriment un attachement fort au salariat, alors que les TIED épanouis voient dans la position de TIED une façon d’échapper à des emplois décevants et trouvent souvent avantage à une situation qui leur offre plus d’autonomie que le salariat et plus de confort que la véritable indépendance. En nous appuyant sur les travaux de Fraser (2010) et Boltanski et Chiapello (2011), nous montrons comment le positionnement des TIED épanouis contribue indirectement à la remise en cause du rôle de l’Etat social.Les TIED apparaissent en définitive comme une figure emblématique d’un processus ambivalent d’individualisation qui contribue à l’émergence d’un sujet en quête d’autonomie, délié de ses appartenances traditionnelles, tout en favorisant une confrontation directe de l’individu avec le marché qui accroît les inégalités. Dès lors, si les désirs d’émancipation et d’autonomie des TIED épanouis nous semblent devoir être pris au sérieux, une réflexion s’impose sur les mesures susceptibles d’étendre les capabilités des individus tout en luttant contre l’exacerbation des inégalités et en préservant un système de mutualisation des risques fondé sur la solidarité. / This research deals with a specific category of workers, the Economically Dependent Self-employed Workers (EDSW), who associate legal independence with an economic dependence upon a single client. Combining typical characteristics of two traditional labor categories, wage-labor and self-employment, EDSW fall within a grey zone of the labor market. Starting from a qualitative survey conducted among French and Brazilian EDSW from the Information Technology sector, we question the social significance of this hybrid employment form and the way it emerges in labor markets as dissimilar as those of France and Brazil. At first, the analysis of EDSW working conditions enables to place them on a continuum between disguised wage-labor and real self-employment and to identify two typical profiles: service providers integrated to the client structure and transitioning self-employed workers. To study their occupational path, we then mobilize Amartya Sen’s capability approach (2000): we show that the careers of EDSW – deprived of labor law protection by their self-employment status – rely on accumulation and conversion processes of various resources types into real freedom (or capabilities). Moreover, if Sen's approach helps explaining the observed differences in capabilities within our sample, we propose to enrich its analytical framework in order to adapt it to socio professional path study. Finally, the conducted analyzes lead us to split our sample into two groups: the ‘reluctant EDSW’ and the ‘fulfilled EDSW’. The reluctant EDSW, more numerous in Brazil, express a strong attachment to wage-labor, whereas the fulfilled EDSW see in EDSW position a way to exit disappointing jobs and often find benefits in a situation which offers them more autonomy than wage-labor and greater comfort than actual self-employment. Mobilizing the theoretical contributions of Fraser (2010) and Boltanski and Chiapello (2011), we demonstrate how the positioning of the fulfilled EDSW contributes to indirectly challenge the welfare state’s role.EDSW ultimately appear as an icon of an ambivalent process of individualization which contributes to the emergence of a subject who is seeking for autonomy, relieved from its traditional affiliations, while simultaneously promoting a direct confrontation of the individuals with the market that increases inequalities. Therefore, if the fulfilled EDSW’s wishes for emancipation and autonomy should be seriously considered, a reflection is needed on measures that may increase individual capabilities while struggling against increasing inequalities and maintaining a system of risks management based on solidarity. / Essa tese está dedicada a uma categoria específica de trabalhadores, os Trabalhadores Autônomos Economicamente Dependentes (TAEDs), que cumulam uma autonomia jurídica com uma situação de dependência econômica em relação a um único cliente. Ao associar características típicas das duas categorias clássicas que são os assalariados e os trabalhadores autônomos, os TAEDs inscrevem-se numa zona cinzenta do mercado de trabalho. A partir de uma pesquisa qualitativa realizada com TAEDs franceses e brasileiros do setor de Tecnologia da Informação, perguntamo-nos acerca do significado social dessa forma híbrida de trabalho e da sua emergência nos mercados de trabalho tão distintos da França e do Brasil. A análise das condições de trabalho dos entrevistados possibilita primeiro situar os TAEDs num continuum entre emprego assalariado e verdadeiro trabalho autônomo e diferenciar dois perfis: os prestadores integrados na estrutura cliente e os autônomos em transição. Para estudar as trajetórias profissionais desses trabalhadores, mobilizamos, em seguida, a abordagem pelas capacidades de Amartya Sen (2000): mostramos que os percursos dos TAEDs – que são privados das proteções trabalhistas pela sua autonomia jurídica – dependem de processos de acumulação e conversão de distintos tipos de recursos em liberdades reais (ou capacidades). Além disso, se a abordagem de Sen permite explicar as diferenças de capacidades observadas na nossa amostra, propomos enriquecer o seu marco de análise para adaptá-lo ao estudo de trajetórias socioprofissionais. As análises realizadas nos levam finalmente a distinguir dois grupos de entrevistados, os “TAEDs reticentes” e os “TAEDs satisfeitos”: os TAEDs reticentes, mais numerosos no Brasil, expressam um forte apego ao emprego assalariado enquanto os TAEDs satisfeitos veem na posição de TAED uma forma de se livrarem de empregos decepcionantes e, na maioria dos casos, creem vantajosa uma situação que oferece uma autonomia maior que o emprego assalariado e um conforto maior que o trabalho verdadeiramente autônomo. A partir das obras de Fraser (2010) e Boltanski e Chiapello (2011), mostramos que o posicionamento dos TAEDs satisfeitos questiona indiretamente o papel do Estado social. Os TAEDs aparecem então como uma figura emblemática de um processo ambivalente de individualização que contribui para a emergência de um sujeito que busca autonomia e está livre de seus pertencimentos tradicionais, ao mesmo tempo em que favorece um confronto direto do indivíduo com o mercado que aumenta as desigualdades. Se achamos que os desejos de emancipação e autonomia dos TAEDs satisfeitos têm que ser levados a serio, é necessário refletir sobre as medidas que poderiam expandir as capacidades dos indivíduos, lutando contra o aumento das desigualdades e preservando um sistema solidário de gestão dos riscos.