La combretastatine A-4 (CA-4), produit naturel isolé d’un arbuste d’Afrique du sud (Combretum caffrum K.), a montré des propriétés antitumorales intéressantes. Grâce à sa capacité à empêcher la polymérisation de la tubuline, ce stilbénoïde possède des propriétés cytostatiques sélectives à l’égard de différentes lignées cellulaires cancéreuses. Certains dérivés hydrosolubles de la CA-4 comme la CA-4P (fosbretabuline) et le composé AVE8062 (ombrabuline) sont actuellement en essais cliniques pour le traitement de différents cancers. Trois séries de dérivés de la CA-4 ont été synthétisées : les Z-stilbènes, les 1,2- diaryl-1,2-éthanediones et les 5,6-diaryl-2,3-dihydropyrazines. Dans ces composés, le cycle B est remplacé par divers hétérocycliques (indole, benzofurane, benzothiophène, thiophène) attachés à la position C2. Ces dérivés ont été évalués pour leur capacité à inhiber l'assemblage de la tubuline. Le produit Z-stilbènes portant un noyau benzo[b]thiophène a montré une activité antitubuline comparable à celle de la colchicine et de la deoxypodophyllotoxine. L’effet sur l'organisation intracellulaire des microtubules et les propriétés antimitotiques de ce composé ont été ensuite testés sur les lignées cellulaires de kératinocytes SKv-a et HaCaT. Enfin, des essais préliminaires de vectorisation de ce composé dans des nanoparticules lipidiques solides (SLN) ont été réalisés / Combretastatin A-4 (CA-4), a natural product first isolated from the South African bush willow tree (Combretum caffrum K.), possesses interesting antitumor properties. Due to its capacity to inhibit tubulin polymerization, this stilbenoid shows selective cytostatic activities against various cancer cell lines. Some water-soluble CA-4 derivatives such as CA-4P (fosbretabuline) and AVE8062 (ombrabuline) are currently undergoing clinical trials for the treatment of various cancers. Three series of CA-4 analogues, Z-stilbenes, 1,2-diaryl-1,2-ethanediones and 5,6-diaryl-2,3-dihydropyrazines, were synthesized. In these compounds, the B ring is replaced by various heterocycles (indole, benzofurane, benzothiophene or thiophene) attached at the C2 position. These derivatives were evaluated for their ability to inhibit tubulin assembly. Compound Z- stilbenes bearing a benzo[b]thiophene ring showed an antitubulin activity comparable to that of colchicine and deoxypodophyllotoxine. Its effect on the intracellular organization of microtubules and antimitotic properties were then tested on two keratinocyte cell lines HaCaT and SKV-a. Finally, preliminary essays to the vectorization of this compound in solid lipid nanoparticles (SLN) were carried out

Cette dissertation est constituée de trois chapitres distincts, qui visent à analyser empiriquement l'innovation financière dans des champs différents: la finance des ménages, la finance publique, et le secteur financier. Le premier chapitre, effectué en collaboration avec Claire Célérier, analyse la complexité croissante des produits financiers offerts aux investisseurs particuliers et suggère que cette complexité est utilisée par les banques pour réduire la pression concurentielle.Le deuxième chapitre, écrit avec Christophe Pérignon, porte sur les emprunts toxiques émis par les collectivités locales, et comment leur utilisation s'inscrit dans un système d'incitation politique. Le troisième chapitre étudie en quoi l'adoption d'un type d'obligations innovantes représentant un capital conditionnel, peut contribuer à solutionner le dilemne sur le levier bancaire / This dissertation is made of three distinct chapters that empirically investigate financial innovation in different fields: household finance, public finance and financial institutions. The first chapter presents a work joint with Claire Célérier,analyzing the growing complexity of retail structured products, and how bank use complexity to mitigate competitive pressure.The second chapter, joint with Christophe Pérignon, studies how local governments strategically use toxic loans according to their political incentives. The third chapter explores the effects of exercising contingent capital, and how these instruments can contribute to solving the bank leverage dilemna

Dans ce travail de thèse, nous avons d'abord développé deux études basées sur des unités dites ''stilbène rigide'' qui sont connues pour s'interconvertir de manière réversible entre deux formes trans et cis grâce à la lumière. La première étude correspond à des photocommutateurs chiraux à base d'hélicènes, l'autre à des complexes photocommutables alcynyles d'or(I). Ensuite, nous avons examiné la synthèse et la caractérisation de complexes de Dy(III) à base d'hélicène-bipyridine comme nouveaux types d'aimants moléculaires (SMM) chiraux et comparé la différence des propriétés magnétiques entre les SMM racémique et énantiopurs. Enfin, nous avons développé la première utilisation de la cycloaddition réversible d'hélicènes racémiques sur le [60]fullerène et de sa rétrocycloaddition ultérieure comme une stratégie alternative efficace pour le dédoublement énantiomérique d'un hélicène-carboxaldéhyde. / In this PhD work, we firstly developed two studies based on the so-called ''stiff stilbene'' units that are known to reversibly interconvert between two trans and cis forms through light. The first study corresponds to photoresponsive chiral switches based on helicenes, the other one to photoresponsive gold(I) complexes. Then, we dealt with the synthesis and characterization of helicene-bipyridine based Dy(III) complexes as novel kinds of chiral single molecule magnets (SMMs) and compared the difference of the magnetic properties between racemic and enantiopure SMMs. Finally, we developed the first use of the reversible sterodivergent cycloaddition of racemic helicenes onto [60]fullerene with its subsequent retro-cycloaddition as an efficient alternative strategy for the enantiomeric resolution of a helicene-carboxaldehyde.

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Cette thèse est consacrée à l’étude du calcul fonctionnel non-anticipatif, qui est basé sur la notion de dérivée verticale d'une fonctionelle. Nous étendons le cadre classique de ce calcul à des fonctionnelles ne possédant pas de dérivée directionnelle classique. Dans la première partie, nous montrons comment une classe importante de fonctionelles, définie par une espérance conditionnelle, peuvent être approchées de façon systématique par des fonctionnelles régulières. Dans la deuxième partie, nous introduisons une notion de dérivée verticale faible qui couvre une plus grande classe de fonctionnelles, et notamment toutes les martingales locales. Dans la première partie, nous nous sommes intéressés à la représentation d'une espérance conditionnelle par une fonctionnelle non-anticipative. L'idée est d'approximer ces fonctionnelles par une suite des fonctionnelles régulières dans un certain sens. Cette approche fournit une façon systématique d'obtenir une approximation explicite de la représentation des martingales pour une grande famille de fonctionnelles Browniennes. Nous obtenons également un ordre de convergence explicite. Quelques applications au problème de la couverture dynamique sont données à la fin de cette partie.Dans la deuxième partie, nous étendons la notion de dérivée verticale pour des fonctionnelles qui n'admettent pas nécessairement de dérivée directionnelle. Cette notion nous permet également d'obtenir une caractérisation fonctionnelle d'une martingale locale par rapport à un processus de référence fixé, ce qui donne lieu à une notion de solution faible pour des équations aux dérivées partielles dépendant de la trajectoire. / This thesis focuses on various mathematical questions arising in the non-anticipative functional calculus, which is based on a notion of pathwise directional derivatives for functionals. We extend the scope and results of this calculus to functionals which may not admit such derivatives, either through approximations (Part I) or by defining a notion of weak vertical derivative (Part II). In the first part, we consider the representation of conditional expectations as non-anticipative functionals. We show that it is possible under very general conditions to approximate such functionals by a sequence of smooth functionals in an appropriate sense. This approach provides a systematic method for computing explicit approximations to martingale representations for a large class of Brownian functionals. We also derive explicit convergence rates of the approximations. These results are then applied to the problem of sensitivity analysis and dynamic hedging of (path-dependent) contingent claims. In the second part, we propose a concept of weak vertical derivative for non-anticipative functionals which may fail to possess directional derivatives. The definition of the weak vertical derivative is based on the notion of pathwise quadratic variation and makes use of the duality associated to the associated bilinear form. We show that the notion of weak vertical derivative leads to a functional characterization of local martingales with respect to a reference process, and allows to define a concept of pathwise weak solution for path-dependent partial differential equations.

La maladie d’Alzheimer (AD), pathologie neurodégénérative progressive, est caractérisée par des dépôts β-amyloïdes extracellulaires, des enchevêtrements neurofibrillaires intracellulaires de Tau et une dégénérescence neuronale. A travers les nombreux modèles transgéniques AD disponibles, les connaissances sur les peptides amyloïdes et la protéine Tau ne cessent de progresser. Mais contrairement aux cas génétiques, l’étiologie des cas sporadiques d’AD reste à ce jour idiopathique, rendant difficile d’établir une stratégie thérapeutique efficace. Au cours d’une étude sur l’implication des protéines kinases dans la pathogénèse d’AD, des collaborateurs ont fait une observation totalement inattendue, mais très intéressante: une molécule de faible poids moléculaire, serait capable d’induire une production spécifique d’Aβ1-42 sans altérer les niveaux d’Aβ1-40 dans un modèle de lignée cellulaire. Dans ce contexte, le projet de thèse portait sur l’utilisation de dérivé purique (PD1) pour développer des modèles AD induits chimiquement sur différents supports (culture primaire de neurones, culture organotypique d’hippocampe et souris) et en investiguer les mécanismes sous-jacents à l’augmentation des peptides A1-42 (issus du métabolisme de l’APP (Amyloid precursor protein)).La première partie du projet de thèse a permis de mettre en évidence dans un contexte in vitro (culture primaire de neurones et culture organotypique d’hippocampe) que PD1 à forte dose induisait une augmentation du ratio Aβ42/40 et de manière répétable. Fort de ces résultats, nous avons voulu étudier les mécanismes d’action de PD1 autour de deux hypothèses : interaction dans le métabolisme de l’APP et implication des cellules gliales. Contrairement à nos premières hypothèses, nous avons montré que PD1 aurait de potentiels effets anti-inflammatoires (i.e. IL-1β) in vitro et in vivo. La voie de signalisation de l’IL-1β étant de plus en plus incriminée dans la pathogenèse d’Alzheimer; nous nous sommes interrogés sur l’effet dual de PD1 : outil pharmacologique alzheimerigène ou candidat médicament pour le traitement d’AD? / Alzheimer’s disease (AD), a progressive neurodegenerative disorder, appears to be associated with an increase in a particular form of β-amyloid deposits, intracellular Tau tangles and neuronal degeneration. Through many available transgenic AD models, knowledge about amyloid peptides and Tau protein continues to increase. However, in contrast to the genetic cases of AD, the etiology of sporadic AD cases remains unknown, making the establishment of an effective therapeutic strategy difficult.During the course of a study on the role of protein kinase involved in AD, our collaborators made an unexpected but very interesting observation. They identified a low molecular weight compound able to induce production of Aβ1-42 while the level of the much less toxic form Aβ1-40 remained constant. This selective induction of Aβ1-42 versus Aβ1-40 was observed in a cell line model. Therefore, the overall goal of the project thesis was based on the use of purine derivative (PD1) to understand the molecular mechanisms underlying the selective production of Aβ1-42. This would allow us to establish cellular assays and a chemically-induced animal AD model relevant to studies on the treatment and prevention of AD.The first part of this project allowed us to demonstrate in vitro that PD1, at high dose, repeatedly induced an increase in Aβ42/40 ratio in primary neurons and in neuronal hippocampal slice culture (OHSCs). Based on these facts, we analyzed the amyloid profile by focusing on APP metabolism and on glial cell activity. In contrary to our hypothesis, we highlighted whether PD1 exhibits potential anti-inflammatory properties (i.e. IL-1β) both in vitro and in vivo. The IL-1β pathway is more and more linked in the AD pathogen which leads us to consider that PD1 could have a dual effect : alzheimerogenic pharmacological tool or potential drug candidate for the treatment of AD ?

Les travaux présentés dans ce manuscrit de thèse concernent la mise au point de nouvelles méthodologies de synthèse asymétrique en organocatalyse promues par des phénolates d’ammoniums quaternaires, catalyseurs de type paires d’ions coopératifs chirales, et des dérivés de l’acide de Meldrum comme substrats. Dans un premier temps, nous avons utilisé l’acide de Meldrum comme un précurseur de cétène via une cycloréversion induite par O-silylation grâce à une probase silylée, afin de réaliser une réaction de cycloaddition [2+2] avec un aldéhyde ou une imine catalysée par un phénolate d’ammonium chiral, permettant de former des β-lactones et des β-lactames. Les travaux effectués n’ont cependant pas permis d’obtenir le produit désiré. Dans un secont temps, nous avons exploité le caractère électrophile des dérivés disubstitués de l’acide de Meldrum et leur capacité à fragmenter suite à l’addition nucléophile d’un phénolate. Une première partie a été consacrée au développement d’une réaction monotope de désymétrisation de l’acide de Meldrum pour former des malonates dissymétriques après une étape d’alkylation in situ du carboxylate intermédiaire. Bien que de bons rendements isolés aient été obtenus, un maximum de 21% ee a pu seulement être atteint. Dans une seconde partie, nous avons mis au point une séquence originale, catalysée par un phénolate d’ammonium quaternaire chiral, qui est constituée (1) d’une addition nucléophile de phénolate suivie (2) d’une fragmentation avec perte d’acétone qui permet, après (3) une étape de décarboxylation de générer un acétal de cétène acyclique qui va subir (4) une réaction de protonation énantiosélective. Cette méthode a pu être appliquée à un large panel de substrats avec de bons rendements et des excès énantiomériques allant jusqu’à 70% ee. / The work developed in this PhD thesis deals with the development of new asymmetric organocatalytic methodologies implying cooperative chiral ion pairing catalysis, by using chiral ammonium phenoxides as catalysts and Meldrum’s acid derivatives as substrates. First, we used the ability of Meldrum’s acid to generate acylketenes after cycloversion triggered by O-silylation thanks to a silylated probase in the presence of a chiral ammonium phenoxide. Such an approach was applied to the synthesis of β-lactones and β-lactames following a [2+2] cycloaddition reaction with aldehydes or imines respectively. Unfortunately, the desired products have never been observed. Then, we focused on disubstitued derivatives of Meldrum’s acids and their propensity to fragment after a nucleophilic addition of phenoxide. In a first part, we have developed a one-pot desymmetrization reaction of Meldrum’s acid derivatives to form dissymmetric malonates after an in-situ alkylation of the transient carboxylate. However, despite high isolated yields, only an unsatisfactory 21% ee could be reached. In a second part, we have developed an unprecedented sequence consisting of (1) a nucleophilic addition of phenol derivatives to Meldrum’s acid followed by (2) a fragmentation with loss of acetone, leading after (3) decaboxylation to the formation of an acyclic ketene acetal which is involved in (4) an enantioselective protonation reaction to provide a wide range of enantioenriched phenolic esters with moderate to excellent yield and up to 70% ee.

L’impression moléculaire de polymères est une technique utile pour créer des récepteurs artificiels capables de lier sélectivement des substrats. Cette propriété de reconnaissance rend les polymères à empreintes moléculaires particulièrement intéressants pour développer des catalyseurs macromoléculaires. Notre objectif a ainsi été d’accéder à un catalyseur supramoléculaire recyclable et capable d’oxyder des dérivés du soufre dans des conditions hétérogènes en présence d’un oxydant doux et éco-compatible tel que le peroxyde d’hydrogène. Compte-tenu de l’engagement du laboratoire dans la lutte contre les armes chimiques, nous avons décidé d’orienter nos travaux vers la mise au point d’un système catalytique qui serait utile pour la décontamination de surfaces ou de matériels, suite à l’exposition à certains composés dont la détoxification passe par l’oxydation sélective d’un sulfure. Nous avons ainsi préparé un MIP à base de porphyrine dont nous avons testé l'efficacité dans l'oxydation de divers sulfures d’intérêt. Les conditions douces utilisées pour la catalyse ont ainsi permis de contrôler le degré d’oxydation d’un simulant de l’ypérite, en obtenant avec une très grande sélectivité le dérivé sulfoxyde, sans que le dérivé sulfone qui serait tout aussi toxique que l’arme chimique elle-même ne se forme. Aves des structures plus proches de celle du VX, nous avons montré qu’il était possible d’oxyder régiosélectivement le soufre, et mis en évidence l’intérêt de ce procédé pour faciliter le clivage d’une liaison C-S. Cette approche représente donc une stratégie de décontamination intéressante qu’il conviendra d’évaluer dans le cas de véritables agents de guerre chimique. / Molecular imprinting polymer is a useful technique for creating artificial receptors able of selectively binding substrates. These recognition properties are particularly interesting for developing macromolecular catalysts. Our aim was to access to a reusable supramolecular catalyst able of oxidizing sulfur derivatives under heterogeneous conditions in the presence of a mild and eco-sustainable oxidant such as hydrogen peroxide. Given the expertise of the team, we decided to focus our work on the development of a catalytic system for the decontamination of surfaces or equipment, after an exposure to compounds that can be detoxified by a selective oxidation of sulfides. Thus, we prepared a porphyrin-based MIP that we tested in the oxidation of various sulfides. The mild conditions used for the catalysis allowed a control of the oxidation degree of a simulant of yperite, leading to a great selectivity the sulfoxide derivative, and avoiding the toxic sulfone formation. With other structures similar to VX, we showed that it is possible to regioselectively oxidize the sulfur atom, and highlighted the interest of this process to facilitate the cleavage of a C-S bond. This approach is then an interesting decontamination strategy that will be evaluated in the future to the case of true chemical warfare agents.

Dans ce travail, deux aptacapteurs électrochimiques ont été développés pour une détection sélective de la tétracycline (TET) et ses dérivés dans les environnements aquatiques. Les deux outils analytiques sont basés sur l’immobilisation d’oligonucléotides d’ADN sur des électrodes de carbone sérigraphiées : le premier est un capteur impédimétrique utilisant un aptamère de 8 nucléotides, tandis que le deuxième est un capteur voltammétrique basé sur l’inhibition de l’électroactivité intrinsèque d’un aptamère de 76 nucléotides. Une telle électroactivité n’ayant jamais été observée précédemment, une étude a été menée afin d’identifier la partie de la séquence responsable de cette activité et de déterminer en parallèle les sites de reconnaissance de la TET. Un autre volet du travail exploite cette électroactivité afin de cartographier par microscopie électrochimique à balayage la répartition des aptamères immobilisés sur l’électrode. / In this work, two electrochemical aptasensors were developed for selective detection of tetracycline (TET) and its derivatives in aquatic environments. The two analytical tools are based on the immobilization of DNA oligonucleotides on screen-printed carbon electrodes: the first is an impedimetric sensor involving an aptamer of 8 nucleotides, while the second is based on a voltammetric sensor based on the inhibition of the intrinsic electroactivity of an aptamer of 76 nucleotides. Since such electroactivity has never been observed previously, a study was conducted to identify the part of the sequence responsible for this activity and to determine in parallel the TET recognition sites. Another part of the work exploits this electroactivity to map the distribution of aptamers immobilized on the electrode by scanning electrochemical microscopy.

Dans ce cadre de cette thèse, nous nous intéressons à la conception, à la synthèse et à la caractérisation des propriétés physicochimiques de dérivés lipophiles d’extractibles du bois. Nous avons ainsi envisagé de modifier la structure de trois flavonoïdes dont la ressource est importante à partir de différentes essences de bois : la catéchine, le mesquitol et la naringénine pour incorporer des fonctionnalités supplémentaires. Les applications visées ici concernent principalement la protection des matériaux, en l’occurrence le bois et les métaux corrodables. En ce qui concerne la préservation du bois, il semble possible d’envisager différentes stratégies pour inhiber l’action de dégradation des champignons sur le bois. L’imprégnation des composés antioxydant tels que les polyphénols dans le bois, seuls ou en association avec un biocide pour agir en synergie, permet de limiter les effets des radicaux ou autres oxydants utilisés et générés par les pourritures, L’objectif de la modification structurale est ici d’augmenter leur hydrophobie pour limiter leur lessivage en cas d’utilisation du matériau en conditions extérieures. La deuxième application visée est la protection des matériaux métalliques. En effet, l’utilisation des produits antioxydants naturels comme inhibiteur de corrosion permet de substituer les inhibiteurs inorganiques ou les molécules organiques d’origine pétrochimique (polyamines, Imidazole…), car leur production est coûteuse et elles sont issues de ressources non renouvelables. Le greffage d’une chaîne hydrocarbonée hydrophobe sur des polyphénols ayant des propriétés antioxydantes permet d’obtenir un film protecteur sur le matériau / Within the framework of this thesis, we are interested in the design, synthesis and characterization of the physicochemical properties of lipophilic derivatives of wood extractives. We have thus considered modifying the structure of three flavonoids whose resource is important from different wood species: catechin, mesquitol and naringenin to incorporate additional functionalities. The applications reported here mainly deal with the protection of materials like wood and corrodible metals. With respect to wood preservation, it seems possible to consider different strategies to inhibit the wood degradation related to fungi on wood. Impregnation of antioxidant compounds such as lipophilic polyphenols on wood can limit the effects of radicals or other oxidants used and generated by rots. The second intended application is the protection of metallic materials. Indeed, the use of natural antioxidants as a corrosion inhibitor replace inorganic inhibitors or organic molecules (polyamines, imidazole...), because their production is expensive and toxic. The grafting of a hydrophobic hydrocarbon chain on polyphenols which have antioxidant properties allows the formation of protective films on the material