Ce mémoire par article comprend en fait deux articles soumis pour publication à la revue Thérapie familiale. Le premier article s'intitule Cycle de vie familiale, échec dans la résolution des tâches développementales et apparition de l'anorexie à l'adolescence. Il présente une synthèse des principaux écrits sur la question des stades développementaux des familles, en relatant l'historique de cette approche conceptuelle, sa pertinence, ses avantages, mais également ses limites. Ensuite sont décrits explicitement les différents stades développementaux des familles selon les principaux cliniciens dans le domaine, en relevant les tâches propres à chaque stade. Enfin, la dernière partie de l'article tente d'établir un lien entre le cumul des échecs développementaux des familles et l'apparition de comportements symptomatiques chez un membre d'une famille, plus particulièrement l'anorexie mentale chez les adolescentes. Le second article se nomme Étude sur la résolution des tâches développementales chez les familles d'adolescents présentant une dysfonction alimentaire. Celui-ci fait suite au premier article en présentant une étude effectuée auprès d'une population clinique d'adolescents anorexiques. L'objectif de cette étude vise à identifier, chez des familles comprenant un(e) adolescent(e) anorexique(e) (n=9), les différentes tâches développementales difficilement résolues en les comparant à un échantillon de familles issues d'un groupe comparatif populationnel (n=11). Les résultats démontrent que les familles d'anorexiques sont davantage exposées à des échecs dans leurs tâches développementales familiales. Également, les difficultés développementales s'accroissent en nombre plus la famille évolue dans le temps. Enfin, les échecs développementaux caractérisant les familles d'anorexiques peuvent être regroupés autour de certains thèmes, dont notamment le couple parental, l'autonomisation et la socialisation des enfants.

La néophobie alimentaire est une réticence à goûter et/ou le rejet des aliments inconnus. Elle a une incidence négative sur la variété du répertoire alimentaire de l’enfant et sur le climat familial lors des repas. L’objectif de notre étude, qui se situe dans une perspective développementale, est de répondre à trois questions concernant cette conduite qui demeurent insuffisamment traitées dans la littérature scientifique : 1/ la néophobie alimentaire émerge-t-elle brusquement à 2 ans ; 2/ si oui, quels sont les processus développementaux à l’origine de cette évolution ? ; 3/ quels liens la néophobie alimentaire entretient-elle avec la sélectivité alimentaire (réticence à goûter des aliments familiers) et l’alimentation difficile (rejet d’aliments inconnus et familiers, assorti de fortes préférences alimentaires) ?Via l’utilisation de questionnaires, nous avons évalué : 1/ la néophobie alimentaire en termes de prévalence et d’intensité ; 2/ les compétences développementales susceptibles d’expliquer son évolution dans les sphères motrice, praxique, linguistique et psycho-affective ; ces compétences ont été sélectionnées sur la base d’arguments temporel (évolution synchrone) et fonctionnel (liens théorique et psychologique) ; 3/ les conduites avec lesquelles elle est fréquemment confondue, à savoir la sélectivité alimentaire et l’alimentation difficile. Notre échantillon principal s’est trouvé composé de 432 sujets âgés de 3 à 60 mois. Nos résultats ont indiqué que la néophobie alimentaire constituait une période normale du développement de l’enfant. La prévalence de la néophobie alimentaire était de 57 % et associée à une intensitée modérée entre 3 et 6 mois ; elle augmentait de manière importante en termes de prévalence et d’intensité entre 19 et 36 mois, concernant 90 % des enfants à cet âge, puis elle se stabilisait jusqu’à 60 mois. Suivant cette évolution, nous avons proposé un modèle développemental de la néophobie alimentaire comprenant deux phases : 1/ une néophobie primaire commune aux nourrissons et aux animaux, liée à la perception de la nouveauté d’une texture ou d’une flaveur et sous-tendue par des processus de pensée intuitifs ; 2/ une néophobie secondaire, liée aux acquisitions réalisées par les enfants aux alentours de 2 ans, reposant largement sur l’aspect visuel des aliments et impliquant des traitements cognitifs plus élaborés. Nous n’avons pas identifié les processus développementaux à l’origine de son évolution entre 19 et 36 mois. Plusieurs explications méthodologiques et théoriques ont été envisagées pour expliquer cette absence de résultat telles que l’existence d’une phase intermédiaire dans l’acquisition des compétences ou l’implication d’autres mécanismes psychologiques ou neurobiologiques non mesurés dans cette recherche. De plus, nous avons constaté une intrication des processus développementaux mesurés aux alentours de 2 ans. Tous les progrès réalisés par l’enfant sur une courte période semblent converger dans une même direction, celle de l’autonomie : une autonomie à la fois motrice, avec l’acquisition de la marche et de la capacité à se nourrir seul, et une autonomie psychique, avec l’acquisition de la conscience de soi et l’entrée en phase d’opposition. Dans ce cadre, le développement du langage permettrait à l’enfant d’exprimer son individualité à travers l’affirmation de ses goûts et de ses besoins. La capacité à exprimer des demandes verbales et l’acquisition de la conscience de soi ont d’ailleurs été les compétences approchant le plus des critères de validation d’hypothèse. De ce fait, nous pouvons nous demander si l’augmentation de la néophobie alimentaire aux alentours de 2 ans vise à protéger l’enfant d’un éventuel empoisonnement à un moment où il devient de plus en plus autonome et/ou si elle reflète simplement des tentatives d’individuation. / Food neophobia is a reluctance to taste and/or the rejection of unknown foods. It has a negative impact on the diversity of the child's food repertoire and on the family dynamic during meals. The objective of our study, within a developmental perspective, is to answer three questions that remain insufficiently addressed in the scientific literature concerning this behavior: 1/ does food neophobia suddenly emerge at 2 years old; 2/ if so, what are the developmental processes involved in this evolution? ; 3/ how is food neophobia linked with pickiness (the reluctance to taste unfamiliar ingredients) and picky eating (the rejection of both unfamiliar and familiar foods, assorted with strong food preferences)?Through the use of questionnaires, we assessed: 1/ Food neophobia in terms of prevalence and intensity; 2/ Some developmental skills that are likely to explain its evolution in the motor, praxic, linguistic and psycho-affective spheres; these skills have been determined on the basis of temporal (synchronous evolution) and functional (theoretical and psychological links) arguments; 3/ The different behaviors it is frequently confused with: pickiness and picky eating. Our research sample was composed of 432 subjects aged between 3 and 60 months old.Our results showed that food neophobia was a normal period during childhood. The prevalence of food neophobia was 57% and was moderate intense between 3 and 6 months; it increased significantly in terms of prevalence and intensity between 19 and 36 months, with 90% of children affected by this condition at this age, then it stabilized until 60 months old. Based on this evolution, we have proposed a developmental model of food neophobia that can be divided in two phases: 1/ A primary neophobia common to infants and animals, that is mostly related to the perception of a new textures or flavors which relies on intuitive thinking processes; 2/ Secondary neophobia, that is based on children development around 2 years old, and that largely relies on food’s visual aspect and involves more elaborate cognitive processes.We did not identify the developmental processes that are responsible for its evolution between 19 and 36 months. Several methodological and theoretical explanations have been considered to justify this lack of results such as the existence of an intermediate phase during the skills acquisition period or the involvement of other psychological or neurobiological mechanisms that have not been measured for this study. In addition, we found an entanglement of developmental processes measured around 2 years. All the progress made by the child over a short period seem to converge in the same direction, that of autonomy: a motor autonomy, with the ability to walk and eat alone, and a psychic autonomy, with self-awareness and the opposition phase. In this context, language development would allow the child to express his/her individuality through the assertion of his preferences and needs. Furthermore, the ability to express verbal demands and the acquisition of self-awareness have been the closest things to our hypothesis validation criteria. As a result, we can ask whether the increase in food neophobia around 2 years is aimed at protecting the child from possible poisoning at a time when he is becoming more and more autonomous and/or if he simply reflects individuation attempts.

Le trouble développemental du langage (TDL) est caractérisé par des difficultés significatives à apprendre et à maitriser le langage qui sont présentes à la naissance et qui persistent tout au long de la vie d'environ 7% de la population. Au Québec, parmi l'ensemble des élèves handicapés ou en difficulté d'adaptation ou d'apprentissage (EHDAA), 5% ont une déficience langagière (c.-à-d. code 34), ce qui fait du TDL un des troubles développementaux les plus fréquents dans les écoles secondaires. À l'adolescence, le profil des élèves vivant avec un TDL inclut des habiletés langagières et communicationnelles (HLC) suffisamment limitées pour avoir des impacts fonctionnels actuels et futurs sur la scolarité, l'employabilité, la vie sociale et la santé mentale. Or, peu de services publics en orthophonie leur sont actuellement offerts, en partie parce qu'il y a un manque de connaissances spécifiquement à propos de leur profil communicationnel, de leurs forces et de leurs besoins. En outre, il n'existe pas non plus d'intervention basée sur les évidences scientifiques pour les soutenir efficacement. Par contre, dans une étude récente, le sentiment d'efficacité personnelle généralisée (SEPG) a récemment été identifié comme un atout primordial pour la transition de l'adolescence à la vie adulte et serait relié aux HLC. Ainsi, auprès d'adolescents de 12 à 15 ans vivant avec un TDL et fréquentant une classe adaptée d'une école secondaire du Québec, cette étude avait pour objectifs spécifiques 1. d'évaluer leurs HLC, 2. de mesurer l'efficacité généralisée et celle perçu par leurs parents et 3. d'explorer les liens entre les HLC et l'efficacité généralisée. Les HLC et le SEPG ont été mesurés avec deux questionnaires (c.-à-d. : Children's Communication Checklist 2, General Self-Efficacy Scale) auprès de 49 adolescents de 12 à 15 ans vivant avec un TDL et de leurs parents. Les HLC de la moitié des adolescents sont sous le 10ᵉ rang centile. L'efficacité généralisée perçue par le parent (EGPP) et le SEPG des adolescents apparaissent similaires (r = 0,520, p < 0,001). Les analyses montrent une corrélation plus forte entre les HLC et l'EGPP (r = 0,616, p < 0,001) qu'entre les HLC et le SEPG perçu par les adolescents (r = 0,434, p = 0,002). Pour cette raison, les analyses approfondies avec les données sur les HLC ont été effectués avec l'EGPP. Elles montrent que la cohérence (r = 0,716, p < 0,001), l'initiation des actes de communication (r = 0,581, p < 0,001) et l'utilisation du contexte (r = 0,649, p < 0,001) sont plus fortement corrélées que les aspects structurels du langage tels que la sémantique (r = 0,442, p = 0,001), la morphosyntaxe (r = 0,390, p = 0,006) ainsi que la phonologie et la fluence (r = 0,254, p =0,078). Les résultats de cette étude permettent de mieux connaitre les caractéristiques des adolescents qui vivent avec un TDL. L'identification d'habiletés langagières et communicationnelles plus fortement associées à l'efficacité personnelle généralisée pourra inspirer la mise sur pieds d'interventions de soutien adaptées aux besoins des adolescents en phase de transition vers la vie adulte. / Research indicates that 7% of the population lives with Developmental Language Disorder (DLD), which is characterised by difficulties to learn and to master language from birth and throughout life. In Québec high schools, youth living with DLD are amongst the most represented group within students with special needs. Language and communication difficulties of adolescents living with DLD can significantly impact their current of future schooling, employment, social life, and emotional health. However, there is insufficient professional support offered to them in the public health system, partly because we do not clearly understand yet their communication strengths and needs. In fact, there is to date no evidence-based practice known for this vulnerable population. On the other hand, it appears that generalised self-efficacy perception (GSEP) of teenagers would be a key asset to succeeding in the transition from adolescence to adulthood. This finding allowed the identification of a potential key construct in the actual research project. The GSEP would also be connected to language and communication skills (LCS). With teenagers of 12 to 15 years old living with DLD attending to an adapted class in secondary schools of the province of Quebec, the aims of this study were, 1. to assess their LCS, 2. to measure their GSEP, and the generalised efficacy perceived by their parents (GEPP), and 3. to explore the links existing between LCS and generalised efficacy. In this study, LCS and generalised efficacy perceptions were measured in 49 teenagers living with DLD aged from 12 to 15 years old, and their parents. Data were collected via written questionnaires (i.e., Children's Communication Checklist-2, General Self-Efficacy Scale). LCS of half of the participating teenagers living with DLD are below the 10ᵗʰ percentile. The GEPP is significantly correlated to the GSEP of teenagers (r = 0,520, p < 0,001). The correlation between the GEPP and the LCS of the teenagers (r = 0,616, p < 0,001) is stronger than the one between GSEP of the participants and their LCS (r = 0,434, p = 0,002). For that reason, further statistical analysis were done using the GEPP. Data shows that the LCS subscales of consistency (r = 0,716, p < 0,001), initiation (r = 0,581, p < 0,001), and use of context (r = 0,649, p < 0,001) correlate the strongest with GEPP while semantics (r = 0,442, p = 0,001), syntax (r = 0,390, p = 0,006), and speech and fluency (r = 0,254, p = 0,078) do not. This study offers a better understanding of teenagers living with DLD. By underscoring the communication aspects that are most associated with generalised efficacy, it opens an avenue for intervention by proposing some relevant targets to adequately support these youths in their transition to adulthood.

Les délinquants sexuels sadiques sont généralement décrits comme une entité clinique particulière commettant des délits graves. Or, la notion même de sadisme sexuel pose un nombre important de problèmes. Parmi ceux-ci, on retrouve des problèmes de validité et de fidélité. Perçu comme une maladie dont on est atteint ou pas, le sadisme a été étudié comme si les sadiques étaient fondamentalement différents. À l’heure actuelle, plusieurs travaux laissent croire que la majorité des troubles psychologiques se présentent comme une différence d'intensité (dimension) plutôt qu’une différence de nature (taxon). Même si la conception médicale prévaut encore en ce qui concerne le sadisme sexuel, plusieurs évoquent l’idée qu’il pourrait être mieux conceptualisé à l’aide d’une approche dimensionnelle. En parallèle, nos connaissances sur les facteurs contributifs au développement du sadisme sexuel sont limitées et reposent sur de faibles appuis empiriques. Jusqu'à présent, très peu d'études se sont intéressées aux facteurs menant au développement du sadisme sexuel et encore moins ont tenté de valider leurs théories. En outre, nos connaissances proviennent majoritairement d'études de cas portant sur les meurtriers sexuels, un sous-groupe très particulier de délinquants fréquemment motivé par des intérêts sexuels sadiques. À notre connaissance, aucune étude n'a proposé jusqu'à présent de modèle développemental portant spécifiquement sur le sadisme sexuel. Pourtant, l'identification de facteurs liés au développement du sadisme sexuel est essentielle dans notre compréhension ainsi que dans l'élaboration de stratégie d'intervention efficace. La présente thèse s'inscrit dans un contexte visant à clarifier le concept de sadisme sexuel. Plus spécialement, nous nous intéressons à sa structure latente, à sa mesure et à ses origines développementales. À partir d'un échantillon de 514 délinquants sexuels évalué au Massachusetts Treatment Center, la viabilité d’une conception dimensionnelle du sadisme sexuel sera mise à l’épreuve à l'aide d'analyses taxométriques permettant d'étudier la structure latente d'un construit. Dans une seconde étape, à l'aide d'analyses de Rasch et d'analyses appartenant aux théories de la réponse à l'item à deux paramètres, nous développerons la MTC Sadism Scale (MTCSS), une mesure dimensionnelle du sadisme sexuel. Dans une troisième et dernière étape, un modèle développemental sera élaboré à l'aide d'équations structurales. La présente thèse permettra de contribuer à la clarification du concept de sadisme sexuel. Une clarification de la structure latente et des facteurs développementaux permettra de saisir les devis de recherche les plus à même de capturer les aspects essentiels. En outre, ceci permettra d'identifier les facteurs pour lesquels une intervention est la plus appropriée pour réduire la récidive, ou la gravité de celle-ci. / Sadistic offenders are generally described as a particular clinical entity committing serious offenses. However, the very notion of sexual sadism is plague with a significant number of problems. Among these, there are important problems of validity and reliability. Perceived as a disease which one can or can't have, sadism was studied as if sadistic offenders were fundamentally different from non-sadistic offenders. Actually, several studies suggest that the majority of psychological disorders present a dimensional rather that a taxonic structure. Therefore, the difference between two individuals will be a difference of intensity instead of nature. Although the medical conceptualization still prevails regarding sexual sadism, many evoke the idea that it might be best conceptualized using a dimensional approach. On the other hand, our knowledge on the factors leading to the development of sexual sadism are based on weak empirical foundations. So far, very few studies have examined the factors leading to the development of sexual sadism and even fewer have attempted to validate their theories. In addition, our knowledge mainly comes from case studies of sexual murderers, some of whom exhibit an extreme form of sexual sadism. To our knowledge, no study has proposed a developmental model of sexual sadism. The identification of factors associated with the development of sexual sadism is essential in our understanding of this paraphilia and in the development of effective intervention strategies. The aim of the present thesis is to clarify the concept of sexual sadism. Specifically, we are interested in its latent structure, its assessment and its developmental origins. From a sample of 514 sexual offenders assessed at the Massachusetts Treatment Center, the viability of a dimensional conception of sexual sadism will be tested using taxometrics analyses. In a second step, using Rasch analyses and two-parameters item response theory analyses, we will develop the MTCSS, a dimensional measure of sexual sadism. In a third and final stage, a developmental model of sexual sadism will be developed using structural equations analyses. The current thesis will contribute significantly to the clarification of the concept of sexual sadism. A clarification of its latent structure and developmental factors will allow to develop better research designs to capture the essential aspects of sexual sadism. In addition, this will allow to identify the factors for which intervention is the most appropriate to reduce recidivism, or the severity of it.

Le contrôle postural fait intervenir l’intégration cérébelleuse de différentes entrées sensorielles (le vestibule, la vision, la somesthésie). Nous avons évalué le contrôle postural à l’aide de différents dispositifs : la plateforme Techno Concept®, le Multitest Framiral® et les mouvements oculaires avec l’oculomètre : le Mobile e(ye)BRAIN T2® chez des participants contrôles et des enfants présentant des déficits neuro-développementaux, troubles appartenant au spectre autistique et dyslexie. Au cours de nos travaux, nous avons décrit un aspect développemental physiologique des indices posturaux et oculomoteurs et également un déficit de ces indicateurs auprès d’enfants avec retards d’apprentissage. En effet, chez ces enfants, la stabilité posturale est déficitaire et les stratégies d’exploration sont différentes par rapport aux contrôles. Nous avons basé nos hypothèses sur le fait que ce déficit serait du à un défaut d’utilisation des informations sensorielles ainsi qu’à une mauvaise intégration cérébelleuse. Les résultats de nos études nous permettent de mieux préciser les caractéristiques neuropsychologiques impliquant les fonctions cérébelleuses chez ces enfants afin de pouvoir suggérer des prises en charge thérapeutiques multimodales capables d’entrainer simultanément plusieurs fonctions. Notre objectif final est de pouvoir identifier une médiation thérapeutique spécifique pour ces enfants. / Postural control involves cerebellar integration of several sensory inputs (vestibular, visual and somesthesic). We evaluated postural control with force plateform: Techno Concept®, Multitest Framiral® and the eye movements with the Mobile e(ye)BRAIN T2® in healthy children population as well as in children with developmental disorders (autistic spectrum desorders and dyslexia). The results of our studies showed a developmental aspect of postural and oculomotor factors in healthy children and a deficit of both postural and oculomotor control in children with autistic spectrum desorders and with dyslexia. Indeed, in these children postural stability is poor and visual strategy is different with respect to healthy children. Our hypothesis is that these deficits could be due to a lack in using appropriately sensory inputs and of their integration via cerebellar activity. The importance of these studies is to better understand the involvement of cerebellar function in such developmental disorders. Our final goal is to suggest new training tecniques to use sensory inputs more efficiently in these children with developmental disorders.

Le delta-tétrahydrocannabinol (THC), une composante psychoactive du cannabis, traverse la barrière placentaire. Une exposition prénatale au THC pourrait présenter des risques pour le bébé à naitre, puisque la période prénatale est une période critique pour le développement cérébral. Les objectifs du mémoire sont de décrire l'usage de cannabis pendant la grossesse, d'identifier les caractéristiques associées, d'examiner les associations entre l'usage de cannabis prénatal et le développement cognitif, moteur et langagier des enfants 2 ans, et de déterminer si ces associations diffèrent selon le sexe de l'enfant. Les données de 1 489 dyades mère-enfant provenant de l'Étude 3D (2010-2012) ont été utilisées. L'usage de cannabis pendant la grossesse a été mesuré lors d'entrevues tous les trimestres de grossesse. Le Bayley Scales of Infant and Toddler Development a été utilisé pour évaluer le développement cognitif et moteur, et le MacArthur-Bates Communicative Development Inventories pour évaluer le développement langagier à 2 ans. Environ 2,6% des femmes ont rapporté avoir fait usage de cannabis pendant la grossesse. La majorité d'entre elles ont cessé après le premier trimestre. L'usage de cannabis pendant la grossesse a été associé à un plus faible statut socioéconomique, à l'usage d'alcool et de tabac pendant la grossesse et à davantage de symptômes de détresse au premier trimestre de grossesse. Les régressions linéaires multiples n'ont montré aucune association significative entre l'usage de cannabis prénatal (oui/non) et les sphères de développement de l'enfant évaluées. Contrairement à l'hypothèse, les analyses d'interaction selon le sexe de l'enfant ont révélé une association entre l'usage de cannabis et un meilleur développement langagier chez les filles seulement. Cette étude, constituée d'un grand échantillon et d'indicateurs développementaux indépendants de la subjectivité parentale, mais basée sur une exposition catégorielle autorapportée, ajoute aux informations disponibles dans la littérature. Davantage d'études sur l'exposition prénatale au cannabis mesurée par biomarqueurs seront nécessaires. / Delta-tetrahydrocannabinol (THC), a psychoactive component of cannabis, cross the placental barrier. A prenatal exposure to THC could present risks for the unborn baby, since the prenatal period is a critical period for brain development. The objectives of this study are to describe the use of cannabis during pregnancy, identify the associated factors, examine the association between prenatal cannabis use and the cognitive, motor and language development of 2-year-old children and determine whether these associations differ according to child sex. Data from 1489 mother-infant dyads from the 3D Study (2010-2012) were used. Prenatal cannabis use was measured during interviews in each trimester of pregnancy. The Bayley Scales of Infant and Toddler Development was used to assess cognitive and motor development and the MacArthur-Bates Communicative Development Inventories was used to assess language development at 2 years of age. Approximately 2.6% of women reported using cannabis during pregnancy, the majority of whom stopped after the first trimester. Cannabis use during pregnancy was associated with lower socioeconomic status, prenatal use of alcohol and tobacco, and more symptoms of distress during the first trimester of pregnancy. Multiple linear regressions showed no significant association between prenatal cannabis use (yes/no) and the areas of child development assessed. Contrary to the hypothesis, the interaction analyses according to child sex revealed an association between cannabis use and a better language development in girls only. This study, consisting of a large sample and developmental indicators independent of the subjectivity of parental assessment, but based on self-reported categorical exposure, adds to the information available in the literature. Further studies on prenatal exposure to cannabis measured by biomarkers will be needed.

Dans le cadre du programme commun d’études pharmaco-épidémiologiques de la caisse nationale de l'assurance maladie et de l’agence nationale de sécurité du médicament, visant à évaluer l'impact sanitaire en France de l'exposition in utero à l’acide valproïque à partir des bases de données médico-administratives (BDMA) françaises, l’objectif de cette thèse était d’étudier l’utilisation des antiépileptiques pendant la grossesse et les risques de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux associés chez l’enfant. Le premier volet de cette thèse a consisté à formaliser et publier un algorithme d’identification des grossesses spécifiquement adapté aux BDMA françaises. L’application de cet algorithme à la description de l’utilisation des antiépileptiques pendant la grossesse a permis d’estimer à 6,7‰ la prévalence de l’utilisation des antiépileptiques pendant la grossesse et de montrer une baisse de l’utilisation des antiépileptiques de première génération, en particulier de l’acide valproïque, au bénéfice des antiépileptiques de deuxième génération entre 2007 et 2014. Dans le deuxième volet de cette thèse, l’exposition in utero à l’acide valproïque a été retrouvée associée à une augmentation du risque d’un grand nombre des malformations congénitales majeures (MCM) étudiées, avec une relation dose-effet pour les MCM les plus fréquentes, et l’exposition in utero au topiramate à une augmentation du risque de fentes oro-faciales. Des signaux relatifs à la prégabaline, au clonazépam et au phénobarbital ont aussi été identifiés. Dans le troisième volet de cette thèse, l’exposition in utero à l’acide valproïque a été retrouvée associée à une augmentation du risque de chacun des événements neuro-développementaux précoces étudiés versus lamotrigine, avec une relation dose-effet, à l’inverse des autres antiépileptiques. La réalisation d’études pharmaco-épidémiologiques à partir des BDMA françaises a permis aux autorités sanitaires de fournir rapidement des données sur l’utilisation des antiépileptiques pendant la grossesse en France. La réalisation de ces études a aussi permis de participer à l’enrichissement de la littérature observationnelle internationale sur les conséquences de l’exposition in utero aux antiépileptiques pour l’enfant à naitre. / The works of this thesis have been carried out within a programme of pharmacoepidemiological studies initiated by the National Agency of Medicine and Health Product Safety (ANSM) and the National Health Insurance fund (Cnam) in order to evaluate the public health situation in relation to prenatal exposure to valproic acid in France on the basis of the French health care databases. The objective of this thesis was to study antiepileptic drug (AED) use during pregnancy and the risks of congenital malformations and neurodevelopmental disorders associated with prenatal exposure to these drugs. In a first study, we developed an algorithm to identify pregnancy episodes and related outcomes using the French health care claims databases and applied it to study AED use during pregnancy between 2007 and 2014. Over the study period, 6.7 per 1000 pregnancies were exposed to an AED. The use of newer AEDs increased concomitantly with the decreased use of valproic acid and the other older AEDs. In a second study, prenatal exposure to valproic acid was found to be associated with a wide range of malformations among those investigated, with a dose-response relationship for half of them, and prenatal exposure to topiramate with an increased risk of cleft lip with or without cleft palate. Signals concerning pregabalin, clonazepam and phenobarbital have also been identified. In a third study, prenatal exposure to valproic acid was found to be associated with increased risks of all early neurodevelopmental outcomes investigated compared with lamotrigine, with a dose-response relationship. Prenatal exposure to the other AEDs was not associated with an increased risk of any of these neurodevelopmental outcomes versus lamotrigine. Conducting pharmacoepidemiological studies based on the French health care databases enabled the health authorities to rapidly provide data on the use of AED during pregnancy in France. It also brought additional evidence to the international observational literature on the consequences of prenatal exposure to AEDs for the unborn child.

Les végétaux, contrairement aux animaux, génèrent la plupart de leurs organes et tissus au cours de leur développement post-embryonnaire et ce, grâce à des tissus contenant de petits amas de cellules souches appelés méristèmes. Le méristème apical caulinaire (MAC), situé à l’extrémité de la tige, génère toute la partie aérienne de la plante. A sa périphérie, les organes latéraux (fleurs ou feuilles) sont générés selon un patron spatio-temporel précis appelé phyllotaxie. De nombreuses données accumulées ces 20 dernières années ont démontré qu’une hormone végétale, l’auxine, joue un rôle prépondérant dans le contrôle du devenir des cellules dans le MAC. Un ensemble de données expérimentales couplées à des modèles mathématiques suggère que l’auxine s’accumule successivement dans les sites d’organogenèse grâce à l’auto-organisation de ses transporteurs membranaires et instruit les cellules à se différencier en organes.Fautes d’outils appropriés, il était impossible jusqu’alors de visualiser l’auxine in vivo et d’étudier sa dynamique temporelle. Nous avons généré un nouveau senseur de la signalisation de l’auxine, appelé DII-Venus, qui permet de visualiser de manière indirecte mais spécifique les niveaux relatifs d’auxine in planta avec une excellente résolution spatio-temporelle. Cet outil a permis de mettre en évidence pour la première fois des oscillations circadiennes d’auxine au niveau du MAC. Une analyse complète de la structure de la voie de réponse transcriptionelle à l’auxine, couplée à des approches de modélisation, a permis de mettre en évidence des propriétés « tampon » de la voie transcriptionnelle qui la rendent relativement insensible aux fluctuations d’auxine, et contribuent à la robustesse du programme organogénétique. En revanche, la voie non-transriptionnelle de réponse à l’auxine, sensible à ces oscillations, génère des rythmicités de croissance au niveau du MAC qui contribuent à déterminer la temporalité de l’émergence de nouveaux organes. Ces résultats démontrent ainsi pour la première fois que la rythmicité de l’émergence de nouveaux organes au niveau du MAC n’est pas uniquement une conséquence des capacités d’auto-organisation du tissu mais est aussi contrôlée, au moins partiellement, par une horloge biologique. / Plants, contrarily to animals, are able to generate new organs and tissues throughout their lives thanks to the activity of specialized tissues containing stem cells called meristems. The shoot apical meristem (SAM), located at the shoot tip, generates all the aerial parts of the plant that arise after germination. At its periphery, organ production occurs following precise spatio-temporal patterns also known as phyllotaxis. During the past twenty years, the phytohormone auxin has been demonstrated to play a major role in this process. Indeed, both experimental and theoretical studies strongly suggest that auxin accumulates successively in sites of organogenesis thanks to its efflux carriers, and instructs cells to differentiate into organs.However, so far, very little is known about the actual temporal dynamics of auxin in tissues, because of the lack of appropriate tool to visualize auxin in vivo. We developed a new auxin signaling sensor, called DII-VENUS, that allows for monitoring auxin levels in planta with a good spatio-temporal resolution. Using this new tool, we were able to demonstrate that for the first time that the SAM is subjected to circadian oscillations of auxin levels. Our data suggest that these oscillations are not perceived by the auxin transcriptional pathway, which is predicted, according to our mathematical models, to exhibit buffering properties. However, they are perceived by the non-transcriptional putative receptor ABP1 and translated into rhythmic growth patterns at the SAM. These growth oscillations seem to regulate organ initiation in the meristem thus demonstrating for the first time the rhythmic emergence of organs at the SAM does not only result from the self-organizing properties of the tissue but is also controlled, at least partially, by a biological clock.