La maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative, elle représente 70% des formes de démences et affecte près de 860 000 personnes en France. Cette maladie est caractérisée par deux lésions neuropathologiques : les Dégénérescences neurofibrillaires et les Plaques séniles. Ces dernières sont principalement constituées de peptides amyloïdes (A&#946;) résultant du clivage d’une protéine membranaire appelée Précurseur du peptide amyloïde (APP). L’étude des formes familiales monogéniques a montré que des mutations des gènes de l’APP et des Présénilines 1 et 2 conduisaient systématiquement à une augmentation de la production d’A&#946;. Cette observation a permis l’élaboration de la cascade amyloïde plaçant le métabolisme de l’APP au centre du processus physiopathologique. Même si aujourd’hui ce métabolisme commence à être relativement bien connu, plusieurs zones d’ombres subsistent encore. Dans l’optique de caractériser de nouveaux acteurs intervenant dans ce métabolisme, nous avons émis une hypothèse qui repose sur deux constatations : (i) les protéines impliquées dans l’étiologie de la maladie sont différentiellement exprimées entre les cerveaux des patients et ceux des témoins (ii) dans le cerveau, de nombreuses métalloprotéases participent aux même mécanismes que l’APP (adhésion cellulaire, neuroinflammation, plasticité neuronale...), certaines sont aussi directement actrices du métabolisme de l’APP en tant qu’&#945;-sécrétase (ADAM9, ADAM10 et ADAM17) ou en dégradant l’A&#946; (NEP, IDE, MMP2, MMP3 et MMP9). Nous avons donc supposé que les métalloprotéases présentant une différence d’expression entre le tissu cérébral des malades et celui des témoins soient des candidates intéressantes pour moduler le métabolisme et le trafic de l’APP. Une première analyse transcriptomique par biopuce, à partir d’ARN totaux issus des cerveaux de 12 malades et de 12 témoins, nous a permis d’identifier quatre métalloprotéases présentant une différence d’expression significative (p<10-5) : ADAMTS16, ADAM17, ADAM30 et ADAM33. Nous avons cherché à confirmer ce résultat par une autre technologie sur un plus grand nombre d’échantillons (malades n=52 et témoins n=42). Seules ADAM30 et ADAM33 ont pu être validées. Nous avons également pu observer que l’expression d’ADAM30 dans le tissu cérébral des malades est inversement proportionnelle à la quantité d’A&#946;42 déposée dans la parenchyme (A&#946;42 la forme d’A&#946; la plus neurotoxique). De plus, au niveau cérébral, l’expression d’ADAM30 est restreinte aux neurones, cellules sièges du métabolisme de l’APP. Nous avons donc sélectionné ADAM30 comme intervenante potentielle dans le métabolisme de l’APP. Pour tester notre hypothèse, nous avons sous- et sur-exprimé ADAM30 dans deux modèles cellulaires différents. Nous avons mis en évidence que la sur-expression d’ADAM30 entraîne une diminution de l’ensemble des produits du métabolisme de l’APP. En mutant le site catalytique de cette protéase, nous avons remarqué que cette action sur le métabolisme de l’APP est dépendante de cette activité catalytique. De manière cohérente, une sous-expression d’ADAM30 entraîne une augmentation de l’ensemble des produits du métabolisme de l’APP. En utilisant les inhibiteurs alcalisant, nous avons démontré que l’effet d’ADAM30 sur le métabolisme de l’APP met en jeu la dégradation par le lysosome. Des expériences d’immunofluorescence ont attesté qu’ADAM30 est localisée dans le réticulum endoplasmique et l’appareil de Golgi et qu’elle co-localise fortement avec l’APP dans ces organites. Au vu des résultats obtenus durant ces quatre années, nous pensons qu’ADAM30 pourrait être une protéine clé de la régulation de l’APP en inhibant son acheminement jusqu’à la membrane plasmique et en favorisant sa dégradation par le lysosome. [...] / Alzheimer’s disease (AD) is the most common neurodegenerative disorder of the old age, characterized by the presence of two major neuropathological features : neurofibrillary tangles and senile plaques. These plaques are composed of the A&#946; peptides cleavage product of the amyloid precursor protein (APP). Proteolytic processing of APP is modulated by the action of enzymes &#945;-, &#946;- and &#947;-secretases with the latter two mediating the amyloidogenic pathway. Suggesting that processing of APP is a key step in the pathology of AD. However, even if extensively studied, this APP metabolism is still not fully characterized. With this background, we postulate that the characterization of new actors of the APP metabolism might help for a more subtle understanding of this APP metabolism and trafficking. We focused on the ADAMs and related proteins with the hypothesis that ADAMs and related proteins, under- or over-expressed in the brain of AD cases compared with the one of controls, may be of particular interest. Beyond the obvious implication of several ADAMs as &#945;-secretases, this hypothesis was also driven by several observations : (i) ADAMs have been involved in numerous biological processes including brain development, plasticity and repair as APP; (ii) several metalloproteases (MMP-2, -3 and -9) have been described to degrade A&#946; peptides. Using microarray to screen the expression of 117 ADAMs and MMPs was analyzed using total RNA extracted from cerebral tissue of 12 AD cases and 12 controls. We observed that 4 ADAMs were differentially expressed. We first confirmed that the ADAM30 expression was decreased in AD brains and we observed that ADAM30 under-expression was correlated with an increase in A&#946;42 deposition in AD brains. Consistently, over-expression of ADAM30 led to decrease APP metabolism and as a consequence, A&#946; secretion in two different cell lines (Moreover, under-expressed ADAM30 increases APP processing and A&#946; generation). This modification of the APP metabolism was directly linked to the ADAM30 catalytic properties. Our data suggest that catalytic activity of ADAM30 takes an important place in APP processing in a lysosome dependent manner and AD pathophysiological process.

INTRODUCTION. Les troubles neurocognitifs sévères ou démences sont notamment définis par la CIM-10 et le DSM-5. Ils englobent un cadre nosographique large : démence d’Alzheimer, démence vasculaire, démence à corps de Lewy, dégénérescence lobaire fronto-temporale, etc. Chaque type de démence possède des critères diagnostiques propres et des facteurs de risque partiellement identifiés. Identifier les troubles cognitifs dans les grandes bases de données est une question complexe, qui doit tenir compte de l’évolution des connaissances. Notre premier objectif était de décrire l’évolution des codages de démences dans la base nationale du Programme de Médicalisation des Systèmes d’Information (PMSI) de court séjour, au fil de l’évolution des critères diagnostiques. Notre deuxième objectif était d’énumérer les principaux facteurs associés connus de maladie d’Alzheimer. Notre troisième objectif était de déterminer les facteurs associés à l’apparition d’une maladie d’Alzheimer dans la base nationale du PMSI de court séjour.METHODES. Pour le premier travail, nous avons utilisé les diagnostics principaux sur le site ScanSanté pour le PMSI de court séjour de 2007 à 2017. Pour le deuxième travail, nous avons effectué une synthèse des revues de littérature et méta-analyses en utilisant les moteurs de recherche PubMed et LiSSa. Pour le troisième travail, nous avons réalisé une étude analytique par fouille de données dans la base nationale du PMSI de court séjour chez les patients âgés de 55 ans ou plus en 2014 : nous avons sélectionné 137 variables explicatives potentielles en 2008 ; la variable à expliquer était la maladie ou démence d’Alzheimer en 2014.RESULTATS. Notre premier travail sur l’identification des démences met en évidence une diminution des séjours hospitaliers avec pour diagnostic principal une maladie ou démence d’Alzheimer, avec un glissement vers d’autres troubles mentaux organiques ; une stabilité des séjours hospitaliers avec pour diagnostic principal une démence vasculaire mais avec une modification des sous-diagnostics (diminution des diagnostics principaux d’infarctus multiples et augmentation de tous les autres sous-types) ; une augmentation importante des séjours hospitaliers avec pour diagnostic principal une démence ou autre trouble cognitif persistant ou tardif liés à la consommation d’alcool ; une évolution homogène sur l’ensemble du territoire français. Ces résultats sont en faveur d’un codage respectueux des évolutions de la littérature. Nos deux travaux suivants sur l’identification des populations à risque permettent d’identifier plusieurs facteurs associés à la maladie ou démence d’Alzheimer, notamment l’âge, le sexe féminin, le diabète de type 2, la dépression, la dénutrition, les troubles bipolaires, psychotiques et anxieux, le faible niveau de scolarité, l’excès d’alcool, l’épilepsie, les chutes après 75 ans et l’hypertension intracrânienne. Ces facteurs associés peuvent être des facteurs de risque, des symptômes précoces, révélateurs ou précipitants.CONCLUSION. Identifier les troubles cognitifs dans les grandes bases de données implique de bien comprendre l’évolution des codages de démence, qui semble respecter l’évolution des connaissances. L’identification des patients ayant des facteurs associés aux démences permet un repérage précoce plus ciblé, puis une bonne identification du diagnostic étiologique nécessaire à une prise en charge adaptée. / INTRODUCTION. Severe neurocognitive disorders or dementias are defined by ICD-10 and DSM-5. They encompass a broad nosographic framework: Alzheimer's dementia, vascular dementia, Lewy body dementia, frontal-temporal lobar degeneration, etc. Each type of dementia has its own diagnostic criteria and partially identified risk factors. Identifying cognitive disorders in large databases is a complex issue, which must take into account changes in knowledge. Our first objective was to describe the evolution of dementia coding in the national database of the Medicalization of Information Systems Program (PMSI) for short stays, as diagnostic criteria evolved. Our second objective was to summarize the main known associated factors of Alzheimer's disease. Our third objective was to determine the factors associated with the onset of Alzheimer's disease in the national database of the short stay PMSI.METHODS. For the first work, we used the main diagnoses on the ScanSanté site for the short stay PMSI from 2007 to 2017. For the second work, we synthesized the literature reviews and meta-analyses using the PubMed and LiSSa search engines. For the third work, we conducted an analytical study by data mining in the national database of the short stay PMSI for patients aged 55 years or older in 2014: we selected 137 potential explanatory variables in 2008; the dependant variable was Alzheimer's disease or dementia in 2014.RESULTS. Our first work on the identification of dementias shows a decrease in inpatient stays with a main diagnosis of Alzheimer's disease or dementia, with a shift towards other organic mental disorders; stability of inpatint stays with a main diagnosis of vascular dementia but with a modification of under-diagnosis (decrease in main diagnoses of multiple heart attacks and increase in all other subtypes); a significant increase in inpatient stays with a main diagnosis of dementia or other persistent or late cognitive disorders related to alcohol consumption; a homogeneous evolution throughout the French territory. These results support a coding that respects the evolution of the literature. Our next two studies on the identification of at-risk populations identify several factors associated with Alzheimer's disease or dementia, including age, gender, diabetes mellitus, depression, undernutrition, bipolar, psychotic and anxiety disorders, low education, excess alcohol, epilepsy, falls after age 75 and intracranial hypertension. These associated factors may be risk factors, early, revealing or precipitating symptoms.CONCLUSION. Identifying cognitive disorders in large databases requires a good understanding of the evolution of dementia coding, which seems to respect the evolution of knowledge. The identification of patients with factors associated with dementia allows a more focused early identification and then proper identification of the etiological diagnosis necessary for appropriate management.

Contexte – Cette recherche analyse les liens entre la pathologie démentielle de type maladie d’Alzheimer (MA) et le Trouble Stress Post Traumatique (TSPT) et vérifie si un traitement du TSPT chez les sujets souffrant de MA peut améliorer l’efficience de la mémoire épisodique, des fonctions cognitives globales et de la qualité de vie des patients. Méthode – Après avoir passé en revue la littérature sur les liens existants entre TSPT et pathologies de type MA, nous proposons l’hypothèse que la détection et le traitement d’un TSPT chez les sujets souffrant de MA pourrait améliorer la mémoire épisodique verbale et la mémoire autobiographique épisodique avec des effets positifs sur l’évolution de la pathologie démentielle. Nous présentons une recherche longitudinale, analysant les données recueillies auprès de 20 sujets cibles (TSPT et MA) et de 20 sujets témoins (MA sans TSPT). Durant trois sessions successives (T0, T1 et T2) séparées par des intervalles de six mois, les différentes composantes de la mémoire épisodique ont été suivies à l’aide de tests spécifiques. L’évolution d’une MA a été vérifiée avec le Mini-Mental State Examination (MMSE). Pour le groupe cible, la présence du TSPT et la qualité de vie ont été testées et un traitement du TSPT a eu lieu entre T0 et T1.Résultats – La littérature scientifique souligne des similitudes entre le TSPT et la MA, avec un rôle clé de la mémoire épisodique. Nos résultats confirment que le traitement d’un TSPT chez les sujets souffrant de MA améliore significativement tous les indicateurs testés : rappel et reconnaissance de mots, rappel immédiat et différé, rappel d’événements de vie, fonctionnement cognitif global et qualité de vie.Discussion/Conclusion – Des données solides existent en faveur de la proposition d’une détection systématique et d’un traitement du TSPT chez les patients avec MA. Cette recherche suggère une voie prometteuse pour les soins de patients atteints de MA et souffrant d’un traumatisme psychique non résolu. / Purpose – This research aims to analyze the links between Alzheimer’s disease (AD) and Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD) and to verify if a PTSD treatment can improve episodic memory, global cognitive functioning and quality of life in AD patients.Methods – We review the literature about the links between PTSD and AD, building on several theoretical models. We propose the hypothesis that the treatment of PTSD in AD can improve verbal episodic memory and autobiographical episodic memory with some positive effects on AD evolution. We present a longitudinal study in order to confirm the likely benefits of such an approach. There were 20 participants in the target group (AD and PTSD) and 20 participants in the control group (AD without PTSD). During three sessions (T0, T1 and T2) separated by an interval of six months, different components of episodic memory were assessed with specific tests. AD evolution was assessed with the Mini-Mental State Examination (MMSE). For the target group, PTSD presence and quality of life were also assessed, and treatment for PTSD was undertaken between T0 and T1 for the target group.Results/Findings – The analysis of scientific literature highlighted some clinical, cognitive and neurobiological similarities between AD and PTSD with a key-role of episodic memory. The results of the research indicate that PTSD treatment in AD participants improves significatively all assessed indicators: word recall, word recognition, immediate recall, delayed recall, personal recent events recall, personal lifetime events recall, global cognitive abilities (MMSE) and quality of life.Discussion/Conclusion – There are strong theoretical and practical reasons to search for an effective intervention for PTSD in AD patients. This study indicate a promising avenue for therapeutic care of AD patients with involved trauma.

La maladie d’Alzheimer (MA) est la plus répandue des maladies neurodégénératives. Elle se caractérise par une déficience cognitive puis fonctionnelle souvent associée à des Symptômes Psychologiques et Comportementaux des Démences (SPCD). Les études longitudinales de corrélations physiopathologiques des SPCD sont rares et difficiles à évaluer en raison de grandes hétérogénéités dans les populations étudiées. Associée à l’expertise clinique, la neuroimagerie fournit des indices cruciaux pour comprendre les corrélats neuroanatomiques des SPCD les plus invalidants dans la MA. Dans les travaux de recherche, il apparaît déterminant de considérer la MA associée à certaines co-pathologies neurodégénératives et vasculaires. En effet, alors que les patients jeunes sont les plus touchés par des lésions pures, le vieillissement favorise l'apparition de co-lésions liées à la MA et aux Maladies à Corps de Lewy (MCL) et Maladies CérébroVasculaires (MCV).Soutenu par un travail bibliographique sur la MA et ses co-lésions, ce travail de thèse s’appuie sur 3 études complémentaires. La 1ière porte sur une revue de littérature ayant pour objectif d’évaluer les corrélats neuroradiologiques des SPCD dans la MA. Différents moteurs de recherche de données bibliographiques ont permis d’identifier 118 études évaluant cet objectif. Un modèle global des corrélats cérébraux des SPCD a été proposé pour soutenir la forte implication de la région frontale. Aussi, des stratégies méthodologiques ont été suggérées pour aider à diriger de futures recherches. La 2ième étude avait pour objectif d’évaluer si le profil d’atrophie cérébrale pouvait déterminer le risque de développer des SPCD dans la MA. Une analyse volumétrique de données IRM a été effectuée pour évaluer l’atrophie régionale en incluant 53 patients MA sans SPCD significatifs à l’inclusion et 40 contrôles. Vingt-quatre structures dans les régions frontale, temporale, pariétale, occipitale et sous-corticale ainsi que dans le cervelet ont été identifiées comme associées aux SPCD. L'atrophie frontale semble être le prédicteur le plus significatif des SPCD. La 3ième étude s’inscrit en continuité et en perspective de ce travail de thèse. Elle a pour but d’explorer ces questions chez des patients atteints de MA associée à des co-lésions de MCL et MCV / Alzheimer's disease (AD) is the most common neurodegenerative disease. AD is characterized by cognitive and functional impairment often associated with Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia (BPSD). Longitudinal studies of pathophysiological correlations of BPSD are rare and difficult to evaluate due to large heterogeneities in the populations studied. Associated with clinical expertise, neuroimaging provides crucial clues to understand the neuroanatomic correlates of the most disabling BPSD in AD. It seems important to consider in the research, AD with some neurodegenerative and vascular co-pathologies. Indeed, while young patients are the most affected by pure lesions, aging favors the appearance of co-lesions related to AD and Lewy body disease and cerebrovascular diseases.Supported by a bibliographic work on AD and its co-lesions, this work is based on 3 complementary studies. The first concerns a literature review aimed at evaluating neuroradiological correlates of BPSD in AD. Bibliographic search has led to 118 studies evaluating this objective. A global pattern of cerebral cortical brain regions has been proposed to support the strong involvement of the frontal region. Also, methodological strategies have been suggested to help direct future research. The aim of the second study was to evaluate whether the profile of cerebral atrophy could determine the risk of developing BPSD in AD. A volumetric analysis of MRI data was performed to evaluate regional atrophy by including 53 patients with no significant BPSD at baseline and 40 controls. Twenty-four structures in the frontal, temporal, parietal, occipital and subcortical regions as well as in the cerebellum were identified as associated with BPSD. Frontal atrophy appears to be the most significant predictor of BPSD. The third study is in continuity of this work of thesis. It is intended to explore these issues in patients with AD associated with co-lesions

La maladie d’Alzheimer (MA) se caractérise par une détérioration progressive et continue des fonctions cognitives. Un des objectifs de la prise en charge d’un patient atteint de MA est le maintien d’une bonne qualité de vie liée à la santé (QDVLS) pour lui et son entourage. Les objectifs de l’étude étaient de rechercher les facteurs associés à la QDVLS des patients atteints de MA et d’identifier les facteurs associés au déclin cognitif rapide (DCR) des patients atteints de MA. Le Dementia Quality of Life (DQoL) et le Quality of life in Alzheimer Disease (QoL-AD) ont été administrés à 123 patients atteints de MA de stade léger à modéré. Des données sociodémographiques et cliniques (notamment les capacités cognitives, les troubles du comportement, les capacités fonctionnelles, la thymie, l’état nutritionnel et les comorbidités) ont été recueillies. La dépression et la polymédication étaient des facteurs influençant la QDVLS du patient, qu’elle soit évaluée par le DQoL ou par le QoL-AD. Concernant le questionnaire « aidant » du QoL-AD, le fardeau de l’aidant influençait l’évaluation de la QDVLS du patient faite par l’aidant. Le type de relation entre le patient et son aidant principal, la polymédication et l’existence d’un fardeau de l’aidant étaient des facteurs associés au DCR. L’importance de l’évaluation de la QDVLS chez les patients atteints de MA n’est plus à démontrer. Cette étude montre la nécessité de prendre en compte le couple patient/aidant pour définir au mieux les stratégies à mettre en place. Un suivi médical et psychologique régulier est nécessaire pour les aidants de patients atteints de MA, en plus d’une formation spécifique à ce rôle. / Alzheimer’s disease (AD) is characterised by progressive cognitive decline. Management of patients with AD is based on a multidisciplinary approach (medical, cognitive, psychological, social and functional), with the primary aim of maintaining the health related quality of life (HRQoL) of patient and his/her familyStudy’s aims were to identify factors associated with HRQoL in patients with AD and to determine predictive factors associated with rapid cognitive decline (RCD) in patients with AD.HRQoL was evaluated using Dementia Quality of Life (DQoL) and using Quality of life in Alzheimer Disease (QoL-AD) for 123 patients with AD. Sociodemographic and clinical (notably cognitive functions, behavioural troubles, level of patient dependence, depression, nutritional status and comorbidities) were recorded.Depression and polymedication were associated with HRQoL, whether assessed by DQoL or QoL-AD. Regarding to the QoL-AD caregiver score, presence of caregiver burden was factor associated with HRQoL. Type of relationship between the patient and the primary caregiver, polymedication and existence of a caregiver burden were factors associated with the RCD.The importance of HRQoL’s evaluation in patients with AD is no longer to be demonstrated. This study showed the need to take into account the couple patient/caregiver to define the strategies to be put in place. Regular medical and psychological follow-up is required for caregivers of patients with AD, in addition to training specific to this role.

Le vieillissement de la population est en train de devenir un enjeu de politique majeur. Il a pour conséquence une augmentation de la prévalence des maladies non transmissibles, dont les démences. La démence est un problème de santé publique dans le monde et en Afrique subsaharienne. Elle est assimilée à un véritable « tsunami Alzheimer », du fait du nombre croissant de personnes atteintes de démence. Dans 50% des cas, elles peuvent être prises en charge dans les établissements d’hébergement pour personnes âgées dépendantes ou par des soignants professionnels en ambulatoire dans les pays à revenus élevés. Dans les pays à revenus moyens ou faibles, leur prise en charge est dite informelle et est réalisée par les aidants informels ni formés ni encouragés. Ces aidants ont des liens de parenté de type filiation, alliance et germanité. En Afrique subsaharienne, les maladies mentales sont riches en représentations socioculturelles péjoratives et dévalorisantes. L’objectif principal était de décrire les facteurs socio-économiques et familiaux du processus de stigmatisation dont sont victimes les personnes atteintes de démence en zones urbaine et rurale en République du Congo. Une étude ethnologique a été menée grâce à une immersion de trois mois sur le terrain. Les entretiens non directifs menés en langues locales (Lingala, Kituba, Mbochi, Téké, Lari) et officielle (Français), complétés par des observations participantes, ont permis de recueillir toutes les données. Elles étaient transcrites littéralement avant leur classement en thèmes. Les aidants informels étaient essentiellement des belles-filles et petites-filles. Ces dernières ont été considérées comme des pourvoyeuses des soins informels d’une durée estimée entre 10 à 15 heures par jour, contre les belles-filles, considérées comme des maltraitantes, pour une disponibilité de 2 à 6 heures par jour. L’irrégularité de revenus des aidants informels associés aux représentations socioculturelles des personnes atteintes de démence entraînaient d’abord leur prise en charge par les églises syncrétiques, comportant des diètes strictes pour les séances d’exorcisme. Le deuxième recours était les guérisseurs traditionnels utilisant les plantes médicinales, les incantations-prières et les scarifications. Quelques personnes atteintes de démence ont été accusées de sorcellerie et condamnées en public devant une juridiction coutumière, cette accusation constituant la forme majeure de stigmatisation. En République du Congo comme en Afrique subsaharienne, la maladie se construit à partir de noyaux de symboles puisés dans la culture. / The aging population is becoming a major political issue. It results in an increase in the prevalence of non-communicable diseases including dementia. Dementia is a major public health problem worldwide and in sub-Saharan Africa. It is assimilated to a real "Alzheimer tsunami", because of the growing number of people with dementia. In 50% of cases, they are taken care of in residential care facilities for dependent elderly people or by ambulatory professionals in high-income countries. By cons, in low and middle incomes countries, their taken care is informal, provided by informal caregivers who are neither trained nor encouraged, having links of kinship as filiation, alliance and germanic with people with dementia. In sub- Saharan Africa, mental illnesses are rich in pejorative and demeaning sociocultural representations. The main objective was to describe socio-economic and family factors in the process of stigmatization of people with dementia in urban and rural areas in the Republic of Congo. An ethnological study was conducted in three months’ immersion on the ground. Non-directive interviews conducted in the local (Lingala, Kituba, Mbochi, Teke and Lari) and official languages (French) and complemented by participant observation were used to collect all the data. They were literally transcribed before their classification into themes. Informal caregivers were mainly daughters-in-law and granddaughters. The latter were considered as purveyors of informal care to an estimated duration between 10 to 15 hours a day, against daughters-in-law considered abusers and available between 2 to 6 hours per day. The irregular income of informal caregivers associated with the socio-cultural representations of people with dementia first led to their care by the syncretic churches, with strict diets for exorcism sessions. The second resort was traditional healers using medicinal plants, prayers-incantations and scarifications. Some people with dementia were accused of witchcraft and condemned in public in front of a customary jurisdiction. This accusation of witchcraft was the major form of stigmatization. In the Republic of Congo as in sub-Saharan Africa, the disease is constructed from nuclei of symbols from culture.

La maladie d’Alzheimer est souvent précédée de troubles cognitifs légers (MCI) associés à la lésion du cortex entorhinal, une région interconnecté avec l’hippocampe. Cependant, un tiers des patients MCI présentent une rémission cognitive suggérant l’action de mécanismes compensatoires. Ces mécanismes pourraient être déficitaires chez les patients porteurs de l’allèle APOE4 présentant un MCI plus agressif.Par des approches multidisciplinaires chez la Souris, ce travail a démontré que la lésion entorhinale induit des déficits comportementaux et une hyperactivité de l’hippocampe. Or, le bourgeonnement des fibres cholinergique dans l’hippocampe compense ces déficits. Comme le bourgeonnement cholinergique est inhibé en présence de l’APOE4, cela pourrait contribuer au déclin cognitif exacerbé de ces patients. Par conséquent, l’inhibition de l’hyperactivité hippocampique chez les 50% de patients APOE4 représente une alternative prometteuse pour le traitement symptomatique du MCI. / Mild Cognitive Impairments (MCI) often precedes Alzheimer’s disease (AD) and is characterized by the loss of entorhinal neurons leading to a hippocampal disconnection. However, MCI patients also revert to normal cognition, suggesting compensatory mechanisms that alter the disease progression. This compensation may be impaired in patients bearing the APOE4 allele that are more prone to MCI, present less cognitive reversion and faster transition to AD.This work in mice, demonstrated that the sprouting of cholinergic fibers compensates entorhinal lesions through the reduction of the related hippocampal hyperactivity. As in APOE4 mice the cholinergic sprouting was altered in association with cognitive impairments, such impaired synaptic compensation may contribute to the faster cognitive decline of these patients. Therefore, supporting or mimicking the cholinergic control on hippocampal hyperactivity may represent a promising alternative therapeutic strategy for APOE4-carriers.

Les mitochondries jouent un rôle primordial dans la survie et la mort cellulaire car elles gouvernent à la fois le métabolisme énergétique et les voies apoptotiques. Un dysfonctionnement mitochondrial dans les neurones peut donc conduire à la neurodégénérescence ou à une neuropathologie. Notre objectif a été d'étudier la régulation de la fonction mitochondriale, en particulier la bioénergétique, pour contribuer à l'amélioration des connaissances actuelles sur les mitochondries. Nos résultats montrent que: i) les neurostéroïdes améliorent la bioénergétique mitochondriale en stimulant la respiration cellulaire en condition normale; ii) les neurostéroïdes réduisent les déficits bioénergétiques observés dans la maladie d'Alzheimer; iii) l'horloge circadienne développe une régulation réciproque avec la bioénergétique et la dynamique mitochondriales. Les résultats de cette thèse ouvrent des perspectives intéressantes pour l'élaboration de stratégies régulatrices de l'homéostasie métabolique chez le sujet sain et chez le patient atteint d'une pathologie due à un dysfonctionnement mitochondrial et/ou une altération des rythmes biologiques. / Mitochondria play a paramount role in cell survival and death because they are orchestrating both energy metabolism and apoptotic pathways, while impaired mitochondrial function leads inevitably to disease, especially neurodegeneration. The purpose of the present thesis was therefore to deepen our understanding of the regulation of mitochondrial function, with a focus on mitochondrial bioenergetics and dynamics. Our key findings were that: i) neurosteroids represent promising molecules which are able to increase mitochondrial bioenergetics via enhancement of mitochondrial respiration in healthy condition; ii) neurosteroids are able to alleviate Alzheimer’s disease-related bioenergetic deficits; iii) the circadian clock is able to regulate mitochondrial bioenergetics and dynamics, and vice versa. Collectively, our results contribute to a better understanding of how mitochondria function, and could have multiple implications with regard to the regulation of metabolic homeostasis in health and disease states associated with mitochondrial impairments and/or circadian disruption.

Les déficits progressifs et inexorables des capacités de communication verbale chez les patients Alzheimer bouleversent leurs interactions avec autrui et entravent leur qualité de vie ainsi que celle de leur entourage. La question centrale de cette thèse est d’envisager si l’incapacité chronique des patients souffrant de la maladie d’Alzheimer à utiliser le langage articulé s’accompagne d’une détérioration du registre gestuel. Pour répondre à cette question, nous avons utilisé une tâche d’interaction sociale engagée à partir d’un matériel pictural. Cette situation se veut refléter le plus écologiquement possible des situations de communication au quotidien. Globalement, on observe que, si la production verbale des patients Alzheimer est déficitaire, leur production de gestes liés au discours n’est pas atteinte. Les résultats vont dans le sens d’une atteinte différenciée des capacités de communication verbales et gestuelles des patients et penchent en faveur de l’existence de deux systèmes de communication parallèles pouvant interagir entre eux à différents moments de l’élaboration du message. De surcroît, les résultats suggèrent que les patients présentant un niveau très sévère de la pathologie peuvent compenser l’atteinte lexicale par l’augmentation de la production de gestes déictiques, qui permettraient de rendre visible le référent verbal. Des perspectives fondamentales comme cliniques peuvent être envisagées afin que les gestes liés au discours et plus généralement la communication non verbale puissent constituer un levier thérapeutique dans la prise en soin des patients atteints d’une maladie d’Alzheimer et de leur entourage. / Progressive and inexorable deficits in verbal communication skills in Alzheimer's patients disrupt their relationship with others, impinge their quality of life and that of their caregivers. This thesis aimed at considering whether, in cases of chronic deficits such as Alzheimer's disease, the impaired use of spoken language in these patients went hand in hand with an impaired production of co-verbal gestures. To inquire about this issue, we used a social interaction task, using pictorial material in order to reflect, in an ecological way, everyday life communication situations. Overall, we observed that if the verbal production of Alzheimer's patients is deficient, production of gestures related to speech is not impaired. The results are consistent with a differentiated impairment of verbal and gestural communication skills in patients and sets ground for investigating the existence of two parallel systems of communication that would interact with each other at different levels of message processing. Moreover, results suggest that patients suffering from severe disease can compensate lexical deficits by increasing their production of deictic gestures, rendering visible the verbal referent. Theoretical and clinical perspectives can be considered so that co-verbal gestures and non-verbal communication may constitute a therapeutic lever in the intervention provided to Alzheimer’s patients and their caregivers.

Les DYRKs (dual specificity, tyrosine phosphorylation regulated Kinases) et CLKs (cdc2-like kinases) sont deux familles de kinases du groupe CMGC. Elles sont impliquées dans le développement de la maladie d'Alzheimer et de la trisomie 21. Nous présentons ici une optimisation et une caractérisation biologique détaillée des Leucettines, une famille d’inhibiteurs pharmacologiques de DYRKs/CLKs dérivés de la Leucettamine B, un alcaloïde extrait d'une éponge marine. Nous avons étudié la relation structure/activité de cette classe d'inhibiteurs sur un ensemble de réponses biologiques. Afin d'étudier les cibles potentielles de ces inhibiteurs, nous avons mis en œuvre une méthode de chromatographie d’affinité. La sélectivité de la Leucettine L41, sélectionnée comme représentative des Leucettines, a été étudiée par des essais d'activité et d'interaction de kinases recombinantes in vitro, et des tests de chromatographie d'affinité (Leucettines immobilisées sur billes d'agarose, compétition sur billes d’inhibiteurs non sélectifs). Des approches transcriptomiques et protéomiques ont été utilisées afin de mieux comprendre le mécanisme d'action cellulaire de la Leucettine L41. Ces approches ont confirmé la sélectivité de la Leucettine L41 pour DYRKs et CLKs mais aussi révélé l’existence de cibles secondaires intéressantes. La Leucettine L41 module l'épissage alternatif de pré-ARNm. Elle présente des propriétés neuroprotectrices vis-à-vis de la mort cellulaire induite par le glutamate. Les Leucettines méritent un développement en tant qu'agents thérapeutiques potentiels pour le traitement de la maladie d'Alzheimer et de la trisomie 21. / DYRKs (dual specificity, tyrosine phosphorylation regulated kinases) and CLKs (cdc2-like kinases) are two families of kinases belonging to the CMGC group. They are involved in the development of Alzheimer's disease and Down syndrome. We here present the optimization and a detailed biological characterization of Leucettines, a family of pharmacological inhibitors of DYRKs/CLKs derived from Leucettamine B, an alkaloid produced by a marine sponge. We studied the structure/activity relationship of this class of inhibitors on a set of biological responses. To investigate potential targets of these inhibitors, we implemented an affinity chromatography method. The selectivity of Leucettine L41, selected as a representative Leucettine, was studied by in vitro activity and interaction assays of recombinant kinases and affinity chromatography approaches (Leucettines immobilized on agarose beads, competition on non-selective inhibitors). Transcriptomics and proteomics approaches were used to better understand the cellular mechanism of action of Leucettine L41. These approaches confirmed the selectivity of Leucettine L41 for DYRKs and CLKs but also revealed the existence of interesting secondary targets. Leucettine L41 modulates alternative splicing of pre-mRNAs. It displays neuroprotective properties towards glutamate-induced cell death. Leucettines deserve further development as potential therapeutic agents for the treatment of Alzheimer's disease and Down syndrome.