O diabetes mellitus continua sendo uma doença de incidência crescente em todo o mundo, tomando proporções epidêmicas em nossos dias. Tal fato é acompanhado pelo aumento da prevalência de complicações relacionadas à doença, das quais as relativas aos pés apresentam os maiores índices de morbimortalidade. A perda da sensibilidade protetora é um fator preponderante no surgimento das úlceras em pés de pacientes diabéticos, desta forma, os métodos de diagnóstico devem apresentar alta sensibilidade e reprodutibilidade, além de serem capazes de quantificar o grau de alteração, para que medidas específicas sejam proporcionadas. Foi realizado em estudo do tipo corte-transversal, com o objetivo de determinar os limiares de sensibilidade cutânea em pacientes diabéticos portadores de úlcera em apenas um dos membros inferiores, provenientes do ambulatório de feridas complexas do Hospital das Clínicas da FMUSP, comparando os valores encontrados no pé com úlcera e no pé sem úlcera do mesmo paciente. Para avaliação da sensibilidade, utilizou-se o monofilamento de Semmes-Weinstein, o teste de discriminação de dois pontos com o disk-criminator(TM) e o PSSD - Dispositivo Específico de Sensibilidade de Pressão. O PSSD é um aparelho computadorizado, capaz de determinar de forma quantitativa, em g/mm2, a exata pressão na qual o paciente consegue identificar um estímulo de toque sobre a sua pele, bem como a pressão na qual o paciente consegue diferenciar a presença de dois pontos distinguindo-os de um ponto. O PSSD foi aplicado em quatro áreas dos membros inferiores dos pacientes: hálux, dorso do pé, calcanhar e perna. Em todas as regiões, o teste foi realizado com um ponto de forma estática e dinâmica e com dois pontos, também de forma estática e dinâmica. Foram incluídos 20 pacientes, com idade média de 61,6 anos e tempo médio de diabetes de 12,4 anos. Todos os pacientes do grupo apresentaram sensibilidade positiva, quando avaliados pelo Teste do Monofilamento de Semmes-Weinstein. Os pacientes apresentaram médias das medidas da discriminação de dois pontos superiores nos pés com úlcera, embora os dados tenham sido estatisticamente significantes apenas nas regiões do hálux e perna. Todos os pacientes apresentaram limiares de pressão avaliados pelo PSSD mais elevados no pé com úlcera do que no pé são, tanto nos testes estáticos como dinâmicos, resultando em valores estatisticamente significativos nas quatro regiões avaliadas. Concluiu-se que o PSSD foi capaz de diferenciar os limiares de sensibilidade cutânea entre os pés com úlcera e os pés sem úlcera em pacientes diabéticos. / The diabetes mellitus remains a problem with increasing incidence in the entire world, getting epidemic proportions in present time. This fact is followed by the increase in complications. The foot complications in these patients represent the highest morbimortality levels. The loss of protective sensibility is a preponderant factor in the appearing of foot ulcers in diabetic patients. Thus, the diagnostic methods must have elevated sensitivity, reproducibility and must quantify the disease stage, so specific procedures can be established. The author did a cross-sectional study, with the objective to determine the cutaneous sensibility thresholds in diabetic patients recruited from Hospital das Clinicas, Faculty of Medicine, University of São Paulo, with ulcer in only one of the lower extremities, comparing the thresholds of the member with ulcer with the member without ulcer. The sensibility was evaluated using the Semmes-Weinstein monofilament, the two points discrimination test with the disk-criminator(TM) and the PSSD (Pressure-Specified Sensory Device(TM)). An instrument capable to determine in a quantitative manner, reporting results in g/mm2, the exact pressure at which the individual can feel a touch in their skin, and to measure the pressure at which two points can be distinguished from one point touching the skin. The PSSD was used in four areas in patient\'s lower extremities: great toe pulp, dorsal feet, medial heel and lateral calf. The test was realized in four manners 1 point static, 1 point dynamic, 2 points static and 2 points dynamic. A total of 20 patients were included in the study, average age 61,6 years, average diabetic time 12,4 years. All the patients reported positively with the Semmes-Weinstein monofilament test. The mean of 2 point discrimination test was higher in the feet with ulcer, thus the results had statistic significance only in the hallux and lateral calf. All the patients reported cutaneous pressure thresholds higher in the feet with ulcer when comparing with the feet without ulcer, in both static and dynamic tests, with statistic significance in the four areas measured. As the conclusion, the PSSD was capable to differentiate the cutaneous thresholds among the extremity with ulcer and the extremity without ulcer in diabetic patients.

O objetivo deste trabalho foi investigar a influência da neuropatia diabética e da presença da ulceração plantar na história clínica de diabéticos neuropatas, como conseqüência desta doença, na sensibilidade somatossensorial plantar e nas variáveis cinéticas e eletromiográficas do membro inferior durante a marcha descalça em grupos de diabéticos neuropatas com e sem história de ulceração plantar. Os grupos estudados foram formados por 45 voluntários adultos, não idosos, de ambos os sexos, divididos em três grupos: GD - grupo de diabéticos neuropatas sem úlceras plantares (n=19), GDU - grupo de diabéticos neuropatas em cuja história clínica houve pelo menos ocorrência de uma ulceração plantar nos últimos dois anos (n= 10) e GC - grupo controle (n= 16) constituído de sujeitos assintomáticos, não diabéticos, da mesma faixa etária que os grupos GD e GDU. Os resultados da avaliação sensorial mostraram uma piora progressiva do déficit sensorial com a piora da neuropatia. Os indivíduos do GDU apresentaram maior déficit de sensibilidade plantar que os do GD. O GDU também apresentou maior tempo de apoio em comparação com o grupo não ulcerado (GC=693,1 ± 65,98; GD=681,5 ± 51,2; GDU=758,5 ± 105,1, em milisegundos) indicando que estes sujeitos apresentam um maior tempo de exposição do pé às pressões exercidas com o contato com o solo durante a marcha. Houve uma redução gradativa dos valores de segundo pico da FRS vertical do GC para o GD e deste para o GDU, que foi significativa destes últimos em relação ao GC (GC=1,09 ± 0,06; GD = 1,05 ± 0,08; GDU = 1,02 ± 0,06). Dentre as alterações eletromiográficas apresentadas pelos diabéticos ulcerados, destacam-se: o atraso do pico de ativação dos músculos vasto lateral, logo após o contato do calcanhar (GC=10,82 ± 3,33; GD=11,97 ± 2,31; GDU=14,83 ± 3,53,% do tempo de apoio) e o atraso do gastrocnêmio lateral na fase de propulsão (GC=63,53 ± 3,65; GD=62,84± 5,06; GDU=68,00± 4,78, % do tempo de apoio). Essas alterações biomecânicas sugerem que os diabéticos neuropatas ulcerados apresentam uma ineficiência do sistema musculoesquelético tanto na fase de absorção do choque no momento do contato do calcanhar quanto na fase de propulsão. Embora sem diferenças significantes, observou-se também maior atividade do tibial anterior entre os sujeitos do GD, sugerindo a presença de um mecanismo compensatório para diminuir a sobrecarga do antepé na fase de aplainamento. As alterações encontradas, associadas aos outros sinais da neuropatia, como o déficit de sensibilidade plantar, podem ser fatores predisponentes para a formação ou recorrência de úlceras plantares. / The aim of this work was to investigate the influence of diabetic neuropathy and the clinical history of plantar ulceration in the somatossensorial plantar sensitivity and in kinectic and electromyographic lower limb variables during gait of diabetic neuropathic subjects with (UDG) and without (DG) history of plantar ulceration. The casuistics was composed by 45 gender and age matched adult subjects, who were divided into three groups: DG - diabetic neuropathic group (n=19), UDG - diabetic neuropathic group composed by diabetic neuropathic subjects who presented at least one foot ulceration in the past two years (n=10), and a control group (CG) composed by non-diabetics asymptomatic adults. The results of somatossensorial tests showed a gradual loss of plantar sensitivity with the neuropathy progression. Subjects from UDG had worse plantar sensitivity than the DG. UDG also showed higher total contact time than DG (CG=693,1 ± 65,98; DG=681,5 ± 51,2; UDG=758,5 ± 105,1, in miliseconds). These numbers indicate that UDG subjects have a longer exposition time of the plantar surface to the pressures made by the contact with the ground durint gait. There was a gradual reduction of the vertical GRF second peak, from CG to DG, and from this last group to the UDG (CG=1,09 ± 0,06; DG = 1,05 ± 0,08; UDG = 1,02 ± 0,06). The main electromiographic changes found in UDG were: a delayed peak of activation of vastus lateralis muscle, right after the heel contact (CG=10,82 ± 3,33; DG=11,97 ± 2,31; UDG=14,83 ± 3,53,% of contact time), and a delayed peak of activation of gastrocnemius lateralis muscle (CG=63,53 ± 3,65; DG=62,84± 5,06; UDG=68,00± 4,78,% of contact time). These biomechanical changes suggest that diabetic neuropathic subjects with history of foot ulceration have a muscleskeleton system inefficacy during the shock absorption phase and during the propulsion phase of the gait. Although there were no significant differences in tibialis anterior muscle activity, DG subjects showed higher TA EMG activity, which suggests a compensatory mechanism to diminish overload on the forefoot during flat foot phase. The biomechanical changes found, associated with other sign and symptoms of neuropathy, like the loss of sensitivity, could be considerate predisposable factors for plantar ulcers formation or its recurrence.

Introdução: O objetivo desse estudo é obter um melhor entendimento de como o controle motor é afetado em indivíduos com polineuropatia diabética (PND). A oscilação da força e da atividade eletromiográfica (EMG) durante contrações voluntárias isométricas têm sido estudados como um modelo simplificado dos mecanismos fisiológicos que estão por trás do controle do movimento. A análise dos padrões de recrutamento muscular dos membros inferiores obtidos pela EMG de alta densidade, juntamente com a análise dos dados de força relativos às articulações do joelho e do tornozelo, sob a ótica da análise da complexidade, contribui para o entendimento dos efeitos da doença no controle dos movimentos. Além disso, analisar a complexidade da força e da atividade muscular de indivíduos diabéticos com PND levando em conta o progresso da severidade da doença, desde os estágios subclínicos aos mais avançados, irá ajudar no entendimento de como as alterações neuromusculares vão se instalando no curso da doença. As hipóteses desse estudo foram: a PND altera a complexidade motora o que se reflete em um aumento na magnitude da variabilidade e em uma diminuição da estrutura da variabilidade nos dados de força e EMG; e essas alterações pioram com a severidade da doença. Métodos: Foram avaliados 10 sujeitos controles e 38 sujeitos diabéticos, classificados como ausentes, leves, moderados ou graves, em relação ao nível da PND, por um sistema de tomada de decisão fuzzy cujas variáveis de entrada são clínicas. Foi adquirido o sinal EMG de alta densidade (matriz de 64 eletrodos) dos músculos tibial anterior, gastrocnêmio medial, vasto lateral e bíceps femoral durante a contração isométrica a 10%, 20% e 30% da contração voluntária máxima. Simultaneamente, foi adquirido o sinal da força isométrica durante a flexão e extensão de joelho e tornozelo. Foram calculados o desvio padrão e a sample entropy da força, e o root mean square e a sample entropy do EMG. As diferenças entre os grupos para as variáveis obtidas da força e do EMG foram verificadas através de análises multivariadas (alfa=0,05). Resultados: No geral, durante a flexão de tornozelo, sujeitos moderados e graves apresentaram um maior desvio padrão da força, e sujeitos moderados apresentaram menor sample entropy da força. Durante a extensão de tornozelo, os sujeitos moderados apresentaram maior desvio padrão da força e todos os grupos diabéticos apresentaram menor sample entropy da força. Durante a extensão do joelho, os sujeitos moderados apresentaram um maior desvio padrão e uma menor sample entropy da força. O tibial anterior apresentou um maior root mean square no grupo ausente e uma menor sample entropy nos sujeitos leves. O gastrocnêmio medial apresentou maior sample entropy nos sujeitos moderados e graves. Os sujeitos graves apresentaram menor sample entropy no vasto lateral em todos os níveis de força estudados. Conclusões: A PND afeta a complexidade do sistema neuromuscular durante contrações isométricas de baixa intensidade, reduzindo a capacidade do sistema de se adaptar às demandas mecânicas desafiadoras. Os padrões de complexidade neuromuscular observados não estavam associados à gravidade da doença, com a maioria das alterações sendo observadas no grupo moderado / Introduction: The general proposal of this study is to get a better understanding on how motor control is affected in diabetic polyneuropathy (DPN) individuals. Fluctuations of the force and sEMG signal during isometric voluntary contractions have been studied as a simplified model of the physiological mechanism that underlies the control of movement. The analysis of the muscular recruitment patterns from lower limbs, obtained by high-density sEMG, together with the corresponding force signal outputs from knee and ankle joints, in the light of complexity analysis, adds to the knowledge of the disease effects in motor control. Additionally, examining the complexity of force and muscle activity of DPN individuals, along with the development of DPN from subclinical to the more severe stages, will help us understanding how the alterations will develop with the DPN progression. The hypotheses of this study are that: DPN alters the motor complexity, expressed as an increased amount of variability and a decreased structure of variability in sEMG and force outputs, and these alterations are aggravated by the severity of the disease. Methods: We assessed 10 control subjects and 38 diabetic subjects, classified as absent, mild, moderate, or severe DPN, by a fuzzy-system based on clinical variables. Multichannel sEMG (64-electrode matrix) of tibialis anterior, gastrocnemius medialis, vastus lateralis and biceps femoris muscles were acquired during isometric contractions at 10%, 20%, and 30% of the maximum voluntary contraction, and force levels were recorded during dorsiflexion, plantarflexion, knee extension and knee flexion. Standard deviation and sample entropy of force signals were calculated and root mean square and sample entropy were calculated from sEMG signals. Differences among groups of force and sEMG variables were verified using a multivariate analysis of variance (alpha=0.05). Results: Overall, during dorsiflexion contractions, moderate and severe subjects had higher force standard deviation and moderate subjects had lower force sample entropy. During plantarflexion, moderate subjects had higher force standard deviation and all diabetic subjects had lower entropy. During knee extension moderate DPN subjects demonstrated high force standard deviation and low force sample entropy. Tibialis anterior presented higher root mean square in absent group and lower entropy in mild subjects. For gastrocnemius medialis, entropy was higher in severe and lower in moderate subjects. Severely affected participants showed low sample entropy in vastus lateralis at all force levels. Conclusions: DPN affects the complexity of the neuromuscular system during low-level isometric contractions, reducing the system\'s capacity to adapt to challenging mechanical demands. The observed patterns of neuromuscular complexity were not associated with disease severity, with the majority of alterations recorded in moderate subject

Orientadores: Juliana Trindade Clemente Napimoga, Maria Cláudia Gonçalves de Oliveira Fusaro / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-24T17:04:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 MuzilliJunior_Augusto_M.pdf: 554884 bytes, checksum: 13ac41d2adee82f2e294fb0a65c5bb5e (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: A doença diabetes em sua fase inicial é conhecida por induzir dor neuropática, como resultado de complicações neurovasculares mediada pela via diacilglicerol/ Proteinoquinase C (DAG/PKC). Considerando que a neuropatia induzida pelo diabetes está associada com diferentes isoformas da PKC, o objetivo deste estudo foi avaliar a expressão de diferentes isoformas da PKC nas condições dolorosas induzidas pelo diabetes tipo 1 na articulação temporomandibular (ATM) de ratos. Ratos Wistar (± 150 g, 2 meses de idade, n=4-6/grupo) foram tratados com uma injeção intraperitoneal de tampão citrato (veículo; normoglicêmicos ¿ NG) ou Estreptozotocina 75 mg/kg (diabéticos ¿ DB). As alterações dolorosas induzidas pelo diabetes tipo 1 foram avaliadas através da mensuração do comportamento nociceptivo dos animais induzido por uma injeção intra-articular de formalina 1,5% ou capsaicina 1,5% nos dias 7, 14, 21, 28, 35 ou 42 dias após a indução do diabetes ou veículo. Após a avaliação dos comportamentos nociceptivos, os animais foram mortos por anestesia e o tecido periarticular removido para análise de Western Blot. A fase inicial do diabetes tipo 1 induziu uma hiponocicepção na ATM dos ratos 7, 14, 21, 28, 35 e 42 dias depois da indução do diabetes (p<0.05: Two-way ANOVA, Bonferroni¿s test). Os animais diabéticos tratados com uma injeção intra-articular de capsaicina demonstraram hiponocicepção 7, 14, 21 e 28 dias depois da indução do diabetes (p<0.05: Two-way ANOVA, Bonferroni¿s test). A análise por Western Blot demonstrou que a expressão das proteinoquinases PKC-?1, PKC-?2, PKC-delta e PKC-epsilon no tecido periarticular foi significativamente maior nos ratos DB em comparação aos animais NG (p<0.05: Two-way ANOVA, Bonferroni¿s test), enquanto a expressão da PKC-? no tecido periarticular foi significativamente menor nos ratos DB em comparação aos animais NG (p<0,05). Os resultados sugerem que a hiponocicepção induzida pelo diabetes na ATM de ratos está associada à variação da expressão das diferentes isoformas da PKC: -?, -?1, -?2, -delta e -epsilon / Abstract: Diabetes in early phase is known to result in painful neuropathy as a result of neurovascular complications mediated by the activation of Diacylglycerol/Protein kinase C pathway (DAG/PKC). Considering that diabetes-induced neuropathy is associated with different PKC isoforms, the aim of this study was to evaluate the expression of PKC in diabetes type 1-induced pain condition in the temporomandibular joint (TMJ) of rats. Wistar rats (± 150 g, 2 month-old, n=4-6/group) were treated with an intraperitoneal injection of citrate buffer (vehicle; normoglycemic ¿ NG) or Streptozotocin 75 mg/kg (diabetic ¿ DB). Diabetes-induced pain conditions were assessed by the animals¿ nociceptive behavior induced by an intra-articular injection of 1.5% formalin or 1.5% capsaicin 7, 14, 21, 28, 35 or 42 days after the diabetic induction or vehicle. After behavioral assays, animals were terminally anesthetized and their periarticular tissue removed for Western Blot analysis. Early phase of diabetes type 1 induced hyponociception into TMJ of rats 7, 14, 21, 28, 35 and 42 days after the diabetic induction (p<0.05: Two-way ANOVA, Bonferroni¿s test). DB animals treated with an intra-articular injection of capsaicin demonstrated hyponociception 7, 14, 21 and 28 days after diabetes induction (p<0.05: Two-way ANOVA, Bonferroni¿s test). Western Blot analysis demonstrated that the expression of PKC-?1, PKC-?2, PKC-delta and PKC-epsilon into periarticular tissue was significantly higher in the DB rats than in the NG rats (p<0.05: Two-way ANOVA, Bonferroni¿s test), whereas the expression of PKC-? into periarticular tissue was significantly higher in the DB rats than in the NG rats (p<0.05). Early phase of diabetes type 1 induce hyponociception into rats TMJ that involves changes in the expression of different kinds of PKC isoforms: -?, -?1, -?2, -delta and -epsilon. OBSERVAÇÃO Tanto no resumo como no abstract, os símbolos equivalentes à "delta" e "epsilon" haviam ficado como um quadrado, sendo assim, eu escrevi por extenso o nome do símbolo, mas o ideal seria ficar como os símbolos ? e ? / Mestrado / Fisiologia Oral / Mestre em Odontologia

Este estudo teve como objetivo investigar a influência de diferentes estágios de severidade da neuropatia diabética na velocidade de condução das fibras musculares estimada em quatro músculos do membro inferior durante contrações isométricas, utilizando-se eletromiografia de superfície. Oitenta e cinco adultos foram estudados: 16 indivíduos não diabéticos e 69 diabéticos classificados em quatro estágios de neuropatia definidos por um sistema fuzzy: ausente (n=26), leve (n=21), moderada (n=11) e grave (n=11). As velocidades de condução médias das fibras musculares do tibial anterior, gastrocnêmico medial, vasto lateral e bíceps femoral foram avaliadas utilizando uma matriz linear de eletrodos de superfície e foram comparadas entre os grupos estudados por meio de ANOVAs (p < 0,05). As velocidades de condução diminuíram significativamente no grupo com neuropatia moderada para o vasto lateral em relação aos outros grupos (18 a 21% de decréscimo), e foram menores em todos os grupos com diabetes para o tibial anterior em relação ao grupo controle (15 a 20% de decréscimo). Não só a localização anatômica distal do músculo afetou a velocidade de condução, mas também a proporção do tipo de fibras musculares, uma vez que o tibial anterior, com maior proporção de fibras do tipo I, estava com sua velocidade de condução alterada já no grupo ausente, enquanto o vasto lateral, com maior proporção de fibras do tipo II, estava com sua velocidade de condução alterada em estágios mais tardios da doença. De forma geral, os músculos do membro inferior têm diferentes suscetibilidades aos efeitos do diabetes mellitus e da neuropatia e mostram uma redução da velocidade de condução conforme a neuropatia progride / This study aimed at investigating the influence of different stages of diabetic neuropathy in the muscle fiber conduction velocities estimated in four lower limb mucles during isometric maximal voluntary contraction using surface electromyography. Eighty-five adults were studied: 16 non-diabetic individuals and 69 diabetic patients classified into four neuropathy stages, defined by a fuzzy system: absent (n=26), mild (n=21), moderate (n=11) and severe (n=11). Average muscle fiber conduction velocities of gastrocnemius medialis, tibialis anterior, vastus lateralis and biceps femoris were assessed using linear array electrodes, and the studied groups were compared by ANOVAs (p < 0.05). Conduction velocities were significantly decreased in the moderate neuropathy group for the vastus lateralis compared to other groups (from 18 to 21% decrease), and were decreased in all diabetic groups for the tibialis anterior (from 15 to 20% from control group). Not only the distal anatomical localization of the muscle affects the conduction velocity, but also the proportion of muscle fiber type, where the tibialis anterior, with greater type I fiber proportion, is affected already at the absent group while the vastus lateralis with greater type II fiber proportion is affected in later stages of the disease. Generally, the muscles of the lower limb have different responsiveness to the effects of diabetes mellitus and neuropathy and show a reduction in the conduction velocity as the neuropathy progresses

INTRODUÇÃO: evidências sugerem a participação de fatores genéticos na susceptibilidade para o desenvolvimento das complicações renais em pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 1 (DM1). Vários genes relacionados às vias bioquímicas induzidas pela hiperglicemia têm sido investigados e o estresse oxidativo foi reconhecido como o principal mecanismo patogênico responsável pelo dano celular causado pela hiperglicemia no DM. Assim, genes que codificam enzimas que participam de vias antioxidantes endógenas são candidatos a conferirem susceptibilidade, ou proteção, contra as complicações renais. Os sistemas da glutationa, glutarredoxina, tiorredoxina e a enzima transcetolase são importantes mecanismos de defesa celular contra o estresse oxidativo. OBJETIVOS: avaliar a associação entre os seguintes polimorfismos de um único nucleotídeo (SNP) e a doença renal em pacientes diabéticos tipo 1: -2030 T/G (rs34071297) e +718C/T (rs713041) no gene que codifica a glutationa peroxidase 4 (GPX4); -3310 G/C (rs10427424) no gene que codifica a glutationa sintetase (GSS); -247 A/G (rs2978668) no gene que codifica a glutationa redutase (GSR); -2763 A/G (rs6556885) no gene que codifica a glutarredoxina (GLRX); -224 T/A (rs2301242) no gene que codifica a tiorredoxina (TXN); +402 T/C (rs7211) no gene que codifica a proteína de interação com a tiorredoxina (TXNIP); -192 G/A (rs3788319) no gene que codifica a tiorredoxina redutase 2 (TXNRD2) e -3787 T/G (rs7637934) e -1410 T/C (rs11130365) no gene que codifica a transcetolase (TKT). CASUÍSTICA E MÉTODOS: 443 pacientes (192 do sexo masculino e 251 do sexo feminino) com DM1 com mais de 10 anos de diagnóstico foram classificados conforme a presença ou ausência das seguintes complicações: (1) nefropatia diabética franca (ND), definida por macroalbuminúria a proteinúria persistente; (2) nefropatia diabética estabelecida (NDE), definida por macroalbuminúria a proteinúria persistente ou RFGe < 60 mL/min/1,73 m2 ou pacientes em terapia de substituição renal e (3) ritmo de filtração glomerular estimado (RFGe) ou < que 60 mL/min/1,73 m2. O teste de Pearson 2 foi usado para comparar as frequências dos genótipos e a magnitude de associação foi estimada pelo cálculo do odds ratios (OR). A OR ajustada foi estimada por regressão logística para possíveis fatores de confusão (sexo, idade ao diagnóstico, tempo de diabetes, HbA1c, concentrações plasmáticas de colesterol e triglicérides e presença de hipertensão arterial). Pacientes controle não diabéticos também foram incluídos para avaliar se os SNPs não confeririam susceptibilidade para o DM1. RESULTADOS: A presença de pelo menos um alelo T do polimorfismo +718C/T no gene GPX4 conferiu proteção para a presença de ND estabelecida (OR=0,41; IC 95% 0,19-0,83, p= 0,0146) e ND franca (OR=0,37; IC 95% 0,15- 0,85; p= 0,021) na população masculina mesmo após ajuste para os fatores de confusão e a presença de dois alelos polimórficos A no polimorfismo -224 T/A no gene TXN conferiu risco para a presença de ND franca na população feminina após ajuste para os fatores de confusão (OR= 4,06; IC 95% 1,59-10,6, p= 0,0035). O genótipo TT para o SNP +402 T/C do gene da TXNIP foi mais frequente nos pacientes portadores de DM1 em relação aos controles não diabéticos. O genótipo CC do SNP TXNIP +402 T/C conferiu proteção para a presença de ND estabelecida em homens mesmo após ajuste para os fatores de confusão (OR=0,45; IC 95% 0,22-0,91; p= 0,02). CONCLUSÕES: Os SNPs +718C/T (rs713041) no gene GPX4, -224 T/A (rs2301242) no gene TXN e +402 T/C (rs7211) no gene TXNIP, modulam o risco para o comprometimento renal na população de portadores de DM1 estudada / INTRODUCTION: there is evidence suggesting that genetic factors are involved in the susceptibility to the development of renal complications in patients with type 1 diabetes mellitus (DM1). Several genes related to the mechanisms of hyperglycemia-induced cell damage have been investigated. Oxidative stress is recognized as a major pathogenic factor of cellular damage caused by hyperglycemia. Thus, genes that encode enzymes involved in endogenous antioxidant pathways may be candidates for conferring risk or protection against renal complications. The glutathione, glutaredoxin, and thioredoxin systems and transketolase enzyme are important mechanisms of cellular defense against oxidative stress. OBJECTIVES: to evaluate the association between the following single nucleotide polymorphisms (SNPs) and renal disease in type 1 diabetic patients: -2030 T/G (rs34071297) and +718C/T (rs713041) in the gene encoding glutathione peroxidase 4 (GPX4); -3310 G/C (rs10427424) in the gene encoding glutathione synthetase (GSS); -247 A/G (rs2978668) in the gene encoding glutathione reductase (GSR); -2763 A/G (rs6556885) in the gene encoding glutaredoxin (GLRX); -224 T/A (rs2301242) in the gene encoding thioredoxin (TXN); +402 T/C (rs7211) in gene encoding thioredoxin interacting protein (TXNIP); -192 G/A (rs3788319) in the gene encoding thioredoxin reductase 2 (TXNRD2); - 3787 T/G (rs7637934) and -1410 T/C (rs11130365) in the gene encoding transketolase (TKT). MATERIALS AND METHODS: 443 patients (192 males and 251 females) with type 1 diabetes duration > 10 years were grouped according to presence or absence of the following complications: (1) overt diabetic nephropathy (DN) defined by persistent macroalbuminuria to proteinuria; (2) established diabetic nephropathy (EDN), defined by persistent macroalbuminuria or proteinuria or estimated glomerular filtration rate (RFGe) < 60 mL/min/1.73 m2 or patients under renal replacement therapy and (3) RFGe or < 60 mL/min/1.73 m2. Pearsons 2 test was performed to compare the genotype frequencies and magnitude of association was estimated using odds ratios (OR). Adjusted OR was estimated by logistic regression for possible confounders (sex, age at diagnosis, diabetes duration, HbA1C, cholesterol and triglyceride concentrations and the presence of hypertension). Nondiabetic subjects were also included. RESULTS: The presence of at least one T polymorphic allele of the SNP GPX4 +718 C/T was protective against EDN (OR = 0.41, CI 95% 0.19- 0.83, p= 0.0146) and against overt DN (OR=0.37; IC 95% 0.15-0.85; p= 0.021) in the male population even after adjustment for possible confounders. The presence of two polymorphic alleles of the SNP TXN -224 T/A conferred independent risk for the presence of overt DN in the female population after adjustment for possible confounders (OR = 4.06, CI 95% 1.59- 10.6, p= 0.0035). The TT genotype for the SNP TXNIP +402 T/C was more frequent in patients with type 1 diabetes compared to nondiabetic controls. The genotype CC of the SNP TXNIP +402 T/C was protective against EDN in male population even after adjustment for possible confounders (OR=0.45; IC 95% 0.22-0.91; p= 0.02) CONCLUSIONS: The SNPs GPX4 +718C/T (rs713041), TXN -224 T/A (rs2301242) and TXNIP +402T/C (rs7211) modulate the risk for renal disease in the studied population of type 1 diabetes patients

Investigamos como a atividade simpática atua na expressão do Slc2a4/GLUT4 em músculo esquelético de ratos normotensos (Wistar) e espontâneamente hipertensos (SHR) diabéticos, tratados com salina, insulina, propranolol e propranolol+insulina. A insulina reduziu a glicemia, glicosúria e volume urinário, aumentou o peso e a expressão do Slc2a4 no sóleo, porém diminuiu a expressão do Slc2a4 no EDL. O propranolol reduziu a pressão caudal dos SHR, não alterou os parâmetros metabólicos, aumentou a expressão do Slc2a4 no EDL, mas reduziu no sóleo somente dos normotensos. O propranolol+insulina mostrou que em sóleo o efeito da insulina foi preponderante, entretanto, no EDL o propranolol atenuou o efeito da insulina. A expressão do Slc2a4 foi maior nos hipertensos (sóleo e EDL), sendo parcialmente acompanhada pela expressão da proteína, com algumas alterações pós-transcricionais ou por Tnfa. Portanto, o comprometimento da expressão do Slc2a4 induzido pelo diabetes é menor em SHR, provavelmente devido à hiper-atividade simpática presente no músculo esquelético. / We investigated the participation of sympathetic activity in the regulation of Slc2a4/GLUT4 expression in skeletal muscle of diabetic Wistar and spontaneously hypertensive (SHR) rats, treated with saline, insulin, propranolol and propranolol+insulin. Insulin reduced glycemia, urinary volume and glucose, and increased body weight and Slc2a4 expression in soleus, but decreased it in EDL. Propranolol reduced arterial blood pressure in SHR, and did not alter the metabolic parameters, increased the mRNA expression in EDL, but reduced it in soleus of normotensive rats. Propranolol+insulin showed that in soleus the effect of insulin was preponderant, whereas in EDL propranolol attenuated the insulin effect. The Slc2a4 expression was higher in SHR (soleus, EDL), and it was similar to the protein expression, with some discrepancies, indicating post-transcription regulation, or Tnfa-related alteration. In conclusion, the impairment in Slc2a4 expression during diabetes is limited in SHR, probably because their high sympathetic activity in skeletal muscle.

Introdução: O Diabetes mellitus tipo 1 (DM1) cursa com produção ausente ou irrisória de insulina e é a forma responsável pelos casos mais graves de distúrbios glicêmicos. O DM1 exerce forte influência sobre o crescimento fetal. Enquanto a hiperglicemia estimula o crescimento fetal devido à hiperinsulinemia, nas pacientes com vasculopatias a placentação inadequada pode levar o feto à restrição. Objetivos: identificar alterações de crescimento fetal e avaliá-las quanto a sua associação com o controle glicêmico materno e de marcadores laboratoriais de função renal. Métodos: foram avaliadas, de forma prospectiva em coorte observacional, 60 gestantes com DM1 que iniciaram o pré-natal no primeiro trimestre. A associação entre a classificação de peso ao nascimento com as seguintes variáveis foi analisada: média glicêmica, frequência de hipo e hiperglicemia, frequência de hipo e hiperglicemia grave, hemoglobina glicada, frutosamina, ácido úrico, creatinina e proteinúria de 24 horas. A predição do crescimento fetal também foi estudada. Resultados: Desvios do crescimento fetal em pacientes com DM1 ocorreram em 41% dos casos (n=25). Observou-se que 10% das gestações resultaram em PIG (n=6) e 31%, em GIG (n=19). Níveis aumentados de média glicêmica (p =0,006), baixa frequência de hipoglicemias (p = 0,027) e alta frequência de hiperglicemias (p = 0,014) se associaram a GIG no terceiro trimestre. Em todos os trimestres, valores séricos mais elevados de ácido úrico, creatinina e proteinúria de 24hs, se associaram de maneira significativa, ao grupo PIG. Foi construído um modelo, com taxa de acerto de 80.3%, para a predição de crescimento fetal com os valores de terceiro trimestre da média glicêmica e da creatinina. Conclusões: Foram identificadas variáveis relacionadas ao controle glicêmico materno e à marcadores laboratoriais de função renal que se associaram a alterações no crescimento fetal. Usando algumas dessas variáveis foi possível construir um modelo para predição do crescimento fetal com boa acurácia / Introduction. Diabetes mellitus type 1 (DM1) is described as absent or negligible production of insulin and it is responsible for the most severe cases of glycemic disorders. DM1 has a strong influence on fetal growth. In pregnant women the hyperglycemia stimulates fetal growth, and the vasculopathy influences the placentation process, which may lead to growth restriction. Objective. To identify fetal growth disorders and their association with maternal glycemic control and laboratory markers of renal function. Methods. Sixty pregnant women with DM1 were prospectively followed from the first trimester in an observational cohort. The association between birthweight classification with the following parameter were investigated: glycemic mean, frequency of hypo and hyperglycemia, frequency of severe hyper and hypoglycemia, glycated hemoglobin, fructosamine, uric acid, creatinine and proteinuria of 24 hours. The prediction of fetal growth was also investigated. Results. Abnormal fetal growth was observed in 41% (n= 25). Large for gestational age (LGA) was observed in 31.7% (n=19) and small for gestational age (SGA) in 10% (n= 6). High values of glycemic mean (p = 0.006), low frequency of hypoglycemia (p = 0.027) and high frequency of hyperglycemia (p = 0.014) were significantly associated with LGA fetal growth in the third trimester. In all trimesters, the SGA fetal growth was significantly associated with higher serum values of uric acid, creatinine and proteinuria of 24 hours. The prediction model for fetal growth, using values of glycemic mean and creatinine, was significant in the third trimester with an accuracy of 80.3%. Conclusions. The maternal glycemic control and the laboratory markers of renal function associated with the fetal growth disorders in pregnancies with DM1 were identified. Using these parameters it was possible to predict with a good accuracy the fetal growth in DM1

A neuropatia diabética causa diminuição ou perda da sensibilidade protetora do pé, tornando-o mais vulnerável ao trauma mecânico e térmico. A profilaxia das complicações neuropáticas tem início pela identificação da perda de sensibilidade e, portanto, do comprometimento neurológico. O Pressure Specified Sensory Device(TM) (PSSD) é um equipamento desenvolvido para quantificar o limiar de pressão, aplicada sobre a pele, necessária para que o paciente perceba o estímulo provocado por: um ponto estático, um ponto em movimento, dois pontos estáticos e dois pontos em movimento. Denominamos grupo estudo, aos trinta e quatro pacientes diabéticos do tipo 2, sem história prévia de feridas e/ou amputações nos pés que foram submetidos à avaliação de sensibilidade cutânea utilizando-se o PSSD(TM). Foram realizados testes nos territórios cutâneos dos nervos fibular profundo, plantar medial e ramo calcâneo do nervo tibial posterior. Estímulos foram provocados segundo as modalidades: um ponto estático (1 PE), um ponto em movimento (1 PD), dois pontos estáticos (2 PE) e dois pontos em movimento (2 PD), para as duas últimas modalidades. Previamente às modalidades 2PE e 2PD determinou-se o limiar de discriminação entre dois pontos estáticos (D2PE) e em movimento (D2PD). Foram realizados apenas no grupo estudo, testes com o monofilamento de Semmes-Weisntein nº 5,07 (MSW) e com o diapasão de 128 Hz. Vinte e oito pacientes não-diabéticos, submetidos aos mesmos testes, formaram o grupo controle. Para os limiares de sensibilidade, encontramos valores superiores no grupo estudo (p < 0,05). Ao compararmos os limiares de sensibilidade alcançados pelos pacientes diabéticos sensíveis e não sensíveis ao estímulo promovido pelo MSW nº 5,07 verificamos que o p-valor variou entre 0,018 < p < 0,113 para 1 PE e 0,002 < p < 0,083 para 2 PE, conforme o território cutâneo estudado. Na comparação dos limiares de sensibilidade da modalidade 1 PD entre diabéticos sensíveis e insensíveis à vibração do diapasão de 128 Hz, as diferenças não foram estatisticamente significantes (p = 0,183). Os resultados obtidos nos permitiram sugerir que o dispositivo PSSD(TM) seja utilizado como forma de acompanhamento do comprometimento da fibra nervosa. / Neuropathy is a severe progressive loss of protective sensation on the feet, making the patient more vulnerable to mechanical trauma and consequently more suitable to the development of chronic wounds, major distortion of the foot bone architecture and eventually to limb amputation. Prophylaxis should be enforced to avoid foot ulceration and for that, evaluation of the degree of loss of sensation on the skin is essential. The PSSD (Pressure Specified Sensory Device(TM)) was developed in order to quantify the threshold of pressure applied to the skin that could be recognized as positive by the patient. Pressure of one or two points is tested both statically and with movement, thus assessing the function of fast and slow response nerve fibers. Threshold of two-point discrimination was also measured in mm. Thirty four (n = 34) diabetic patients, type II, with no previous history of wounds on the lower extremity were studied using the tests, one point static (1PE), one point moving (1PD) and two points static (2 PE), and moving (2 PD) on the cutaneous territory of the fibular nerve and posterior tibial nerve (two territories - medial plantar and calcaneous nerves). The control group (28 non diabetic patients) was assessed by the same exams and the results were compared. In the diabetic group the cutaneous territories were also evaluated using the conventional Semmes-Weinstein filament nº 5,07 e vibrometer of the 128 Hz. Altered values were observed for the static and dynamic tests over the three studied nerve territories. The differences were statically significant (p < 0,05). Comparing the threshold of sensibility between sensitive and non sensitive diabetic patients to MSW nº 5,07 test, we observed that p-value range was 0,018 0,113 when 1PE test was applied, and 0,002 0,083 when 2PE test was applied, according to the cutaneous territories evaluated. Numeric quantification of the threshold of pressure allows us to determine the status of the fiber/receptor structures as well as the functional deficit of nerve fibers. Our findings suggest that PSSD(TM) is an adjuvant tool to evaluate the degree of loss of sensation on the skin.

Este estudo teve como objetivo desenvolver e validar o conteúdo de um software livre e de fácil utilização que personaliza uma rotina de exercícios para pés e tornozelos, segundo as capacidades físicas individuais, para pessoas com Diabetes Mellitus. Foi criado um software de orientação ao pé diabético (SOPED) em suas versões web software e aplicativo, nas linguagens HTML, Javascript e PHP, e baseado nos princípios da gamificação. Para a criação deste software foram considerados três pilares principais: a) recomendações de cuidados com os pés e informações sobre o diabetes; b) autoavaliação dos pés segundo as principais ocorrências do pé diabético (calos, rachaduras, deformidades, lesões teciduais); e c) exercícios para pés e tornozelos para fortalecimento muscular, ganho de amplitude de movimento e melhora da funcionalidade. Cada exercício foi definido com uma média de 8 níveis de dificuldade progressiva, que difere no número de séries e repetições, posições do corpo e materiais utilizados. A progressão individual determinada foi baseada em um algoritmo que ajusta o volume do treinamento a partir da avaliação de esforço percebida e executada pelo próprio paciente por meio de uma escala visual analógica no qual é possível manter, progredir ou retornar no nível dos exercícios. Após elaboração do protocolo de exercícios a compor a ferramenta, bem como todo o seu conteúdo, deu-se origem à versão protótipo do software, que foi submetido a um processo de validação para torna-lo válido e confiável. A Validação foi empregada por meio da técnica Delphi que consiste em obter sugestões e aprovação de experts, neste caso de profissionais especialistas no atendimento a pessoas com diabetes (equipe multiprofissional, n=9), e simultaneamente, de usuários com diabetes (n=20). A análise de dados ocorreu por estatística descritiva simples, através de frequências absoluta e relativa, média, desvio padrão, teste binomial e índice de validade de conteúdo. Na primeira etapa, especialistas e usuários avaliaram a adequação do conteúdo e a clareza das informações da versão protótipo do software, segundo uma escala Likert, obtendo uma média de 89,7% de aprovação pelos especialistas e 90,3% pelas pessoas com diabetes. A segunda etapa consistiu na aprovação ou não das modificações feitas na 2ª versão do software, de acordo com as sugestões advindas da primeira etapa. Uma aprovação mínima de 70% foi estabelecida para a validação da versão final do software. Obtivemos, na segunda etapa, uma média de 97% de aprovação pelo júri de pessoas com diabetes e uma média de 100% de aprovação pelo júri constituído por profissionais da saúde, desta forma não foram necessárias etapas posteriores. Destarte, as conclusões apontam que o SOPED foi desenvolvido a partir de uma alta concordância entre especialistas e usuários. Pode ser uma ferramenta eficaz para facilitar o automonitoramento e autocuidado, além de conter exercícios específicos assemelhando-se a uma terapia convencional. Ele auxilia na independência do cuidado de prevenção e tratamento, e tem o principal benefício de progredir de acordo com as possibilidades do próprio paciente, que é uma situação mais próxima de uma terapia supervisionada. O software é gratuito e tem potencial para ser inserido no sistema de saúde pública, especialmente para os serviços que estão voltados para a atenção primária e secundária como um tratamento complementar às complicações dos pés e tornozelos associadas ao Diabetes Mellitus / The aim of the study was to develop and validate the content of free and easy to use software that customizes an exercise routine for feet and ankles, according to individual physical abilities, for people with Diabetes Mellitus. Diabetic foot orientation software (SOPED) was created in its web and mobile versions in the HTML, Javascript and PHP languages, and based on gamification principles. For the creation of this software, three main pillars were considered: a) foot care recommendations and information about diabetes; b) self evaluation of the feet according to the main occurrences of the diabetic foot (calluses, cracks, deformities, tissue lesions); and c) exercises for feet and ankles for muscle strengthening, gain of range of motion and improvement of functionality. Each exercise was defined with an average of 8 levels of progressive difficulty, which differs in the number of sets and repetitions, body positions and materials used. The individual progression is based in an algorithm that adjusts the volume of the training according to an effort analogic scale. It allows to maintain, progress or return the level of the exercises. After elaborating the exercise protocol to compose the tool, as well as all its contents, a prototype version / first version of the software was created and was submitted to a validation process to make it valid and reliable. Validation was performed through the Delphi technique, which consists of obtaining suggestions and approval from experts, in this case, professionals specialized in the care of diabetics (multiprofessional team, n = 9), and simultaneously from users with diabetes (n = 20). Data analysis was performed by simple descriptive statistics, using absolute and relative frequencies, mean, binomial test and content validity index. In the first round, experts and users evaluated the adequacy of content and clarity of the information of the prototype version of the software, elaborated by the researchers, according to a Likert scale, obtaining an average of 89.7% approval by the specialists and 90.3% by the people with diabetes. The second round consisted of approving or not the changes made in the second version of the software, according to the suggestions from the first round. A minimum approval of 70% has been established for the validation of the final version of the software. We obtained, in the second round, an average of 97% approval by the jury of people with diabetes and an average of 100% approval by the jury constituted by health professionals, so no further rounds were necessary.Thus, the conclusions point out that SOPED was developed with a high agreement between health specialists and users. It can be an effective tool to facilitate self-monitoring and self-care, besides containing specific exercises resembling a conventional therapy. It assists in the independence of prevention and treatment, and has the main benefit of progressing according to the possibilities of each patient, which is a situation closer to a supervised therapy. The software is free and has potential to be inserted into the public health system, especially for primary and secondary health care services as a complementary treatment for the feet and ankles complications associated with Diabetes Mellitus