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Indivíduos diabéticos, principalmente aqueles que desenvolvem neuropatia periférica, são suscetíveis ao desenvolvimento de úlceras plantares relacionadas à neuropatia e ao aumento da pressão plantar na região anterior dos pés, decorrentes tanto da perda de sensibilidade quanto das deformidades nos pés, ambas associadas ao curso da doença. Indivíduos pré-diabéticos também apresentam risco em potencial para o desenvolvimento de neuropatias periféricas. A presente pesquisa teve como objetivo principal, estudar a distribuição da pressão plantar, através da baropodometria dinâmica, em um grupo de indivíduos diabéticos e um grupo de indivíduos pré-diabéticos (ambos com ou sem neuropatia periférica sensitivo motora ou autonômica cardíaca), em comparação à indivíduos controle. As variáveis baropodométricas foram comparadas entre os grupos e correlacionadas a fatores que podem interferir na distribuição da pressão plantar. O grupo diabético apresentou alteração na distribuição da pressão plantar, com aumento dos valores das variáveis picos de pressão plantar e integral da pressão versus o tempo nas regiões do mediopé, metatarsos e hálux, sem associação aos demais fatores intervenientes estudados, além de apresentar aumento do tempo de contato total do passo e do percentual do tempo de contato durante o passo na região do mediopé. O grupo pré-diabético apresentou um padrão similar ao diabético, em relação à distribuição da pressão plantar e aos demais parâmetros baropodométricos, exceto no tempo de contato total do passo que foi similar ao grupo controle. Conclui-se que indivíduos diabéticos sem deformidades nos pés, com e sem neuropatia periférica, apresentam alterações na distribuição da pressão plantar, e que os indivíduos pré-diabéticos já apresentam alterações similares às encontradas nos diabéticos. / Subjects with diabetic disease, mainly that with peripheral neuropathy, are susceptible to develop plantar ulcers that could be associated with neuropathy or with the high plantar pressure values found in the plantar forefoot (midfoot, metatarsal heads and hallux) due the peripheral sensory loss and/or foot deformities that occurs as the developing of diabetes. Pre-diabetic subjects show a potential risk for peripheral neuropathy development, too. The main objective of this work was to study the plantar pressure distribution, through baropodometry access, in a group of diabetic and a group of pre-diabetic subjects (both the two groups with or without peripheral neuropathy or autonomic cardiac neuropathy) comparing to a group of healthy subjects. The baropodometric variables were compared among the three groups and correlated whit intervenient factors that could modify plantar pressure distribution. The diabetic group showed alterations in plantar pressure distribution with increased peak plantar pressures and pressure time integral at midfoot, metatarsal heads and hallux, without association whit other studied intervenient factors, and an increase in the total step time contact and percentage of contact time, during the roll over progress, in the midfoot. The pre-diabetic group presented a plantar pressure distribution pattern and baropodometric parameters similar to the diabetic group, excepting the total step time contact which was similar to the healthy group. This fact is been shown for the first time and points to a demand of interventions to pre-diabetic in order to prevent plantar injuries, like ulcers. In conclusion, diabetic subjects without foot deformities, with or without peripheral neuropathy show early modifications in plantar pressure distribuition and pre-diabetic sujtects can show modifications in plantar pressure distribution similar to those found in the diabetic subjects.

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Objetivos/Hipótese: A Piridostigmina bloqueia a acetilcolinesterase, promove estimulação colinérgica e aumenta a variabilidade da freqüência cardíaca (VFC) em indivíduos saudáveis e com insuficiência cardíaca. Os efeitos sobre a modulação autonômica no diabetes mellitus tipo 2 (DM2) são desconhecidos. Nós testamos a hipótese de que a administração de piridostigmina aumenta a VFC em pacientes com DM2 e neuropatia autonômica cardiovascular (NAC). Métodos: Estudamos 34 pacientes com DM2 e NAC com idade entre 30 e 70 anos. Dezessete receberam 30 mg de piridostigmina via oral, de 8/8h por 24h (PI) e 17 receberam placebo (PL). A VFC foi avaliada pela média (RRMed) e desvio padrão dos intervalos RR (SDNN), pela raiz quadrada da média das diferenças sucessivas entre intervalos RR (RMSSD) e pelos índices do Mapa de Retorno Tridimensional P1, P2, P3 e MN. Resultados: Não houve diferenças significativas entre os grupos PI e PL quanto às características clínicas basais e à VFC sob efeito de piridostigmina e PL (RRMed - 748 ± 99 vs 733 ± 111ms; SDNN - 107 ± 26 vs 108 ± 36ms; RRMSD - 20,7 ± 12,7 vs 20,3 ± 10ms; P1 - 63 ± 11 vs 69 ± 14; P2 - 66 ±13 vs 63 ± 15; P3 - 86 ± 34 vs 80 ± 24 e MN - 392 ± 241 vs 369 ± 185). Conclusão: A piridostigmina não modifica a VFC em pacientes com DM2 e NAC. / Aims/Hypothesis: Pyridostigmine blocks acetylcholinesterase, promotes cholinergic stimulation and increases heart rate variability (HRV) in healthy individuals and with cardiac heart failure. The effects on the autonomic modulation in diabetes mellitus type 2 (DM2) are unknown. We have tested the hypothesis that the administration of pyridostigmine increases HRV in DM2 and CAN patients (CAN). Methods: We have studied 34 DM2 and CAN patients aged between 30 and 70 years old. Seventeen received 30mg of pyridostigmine via oral administration, every 8 hours during 24 hours (PY) and 17 received placebo (PL). HRV was assessed by the mean of all normal R-R intervals RR (mean RR) and the standard deviation of all normal R-R intervals (SDNN), by the root-mean-square of successive differences (RMSSD) and by the three-dimensional return map indices P1, P2, P3 and MN. Results: There were no significant differences between the PY and PL groups as to the baseline clinical characteristics and to HRV under the effect of pyridostigmine and PL (mean RR - 748 ± 99 vs 733 ± 111ms; SDNN - 107 ± 26 vs 108 ± 36ms; RRMSD - 20,7 ± 12,7 vs 20,3 ± 10ms; P1 - 63 ± 11 vs 69 ± 14; P2 - 66 ±13 vs 63 ± 15; P3 - 86 ± 34 vs 80 ± 24 e MN - 392 ± 241 vs 369 ± 185). Conclusion: Pyridostigmine does not modify HRV in DM2 and CAN patients.

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O uso de um sistema fuzzy baseado em regras pode permitir uma melhor distinção entre diferentes graus da polineuropatia sensoriomotora distal diabética, possibilitando um esclarecimento de quais são as alterações de atividade muscular e em que estágio da doença elas ocorrem nos diabéticos. As alterações eletromiográficas durante a marcha de diabéticos descritas até hoje não são muito consistentes entre os autores e são sutis, e uma das possíveis causas é a dificuldade em definir grupos experimentais homogêneos com definições claras da gravidade da doença de cada sujeito. Ao classificar pacientes diabéticos em graus de neuropatia de ausente a grave com a lógica fuzzy, ficou elucidado que mudanças na atividade muscular se iniciam mesmo antes da instalação da neuropatia, com atrasos no vasto lateral em 31% na recepção de carga e antecipação do tibial anterior no apoio terminal da marcha em 16%. A neuropatia diabética piora o quadro, exacerbando a antecipação do tibial anterior nas fases mais graves, chegando a uma diferença de 33%, e tornando o pico de ativação do mesmo músculo precoce no início da fase de apoio. As alterações musculares parecem ser causadas por mudanças estruturais e fisiológicas do tecido muscular em si por causa dos sub-produtos gerados pela hiperglicemia em função do mal controle do diabetes mellitus e este quadro é agravado pela instalação dos acometimentos neurológicos com o desenvolvimento da polineuropatia diabética / The use of Fuzzy expert model could be an interesting approach to enable a better distinction among different stages of diabetic sensorimotor polyneuropathy, and differences in muscle activity and in the time when these changes start occurring could be elucidated with this classification. EMG alterations during gait, supposedly caused by this disease, are subtle and still not consistent among authors, possibly due to difficulties in defining homogeneous experimental groups with clear definition of the disease stage of each subject. By classifying diabetic patients from absent to severe neuropathy with fuzzy logic, it clarified that muscle activity changes begin even before diabetic neuropathy is established , with delays of up to 31% in vastus lateralis peak activity at early stance and anticipation of 16% in tibialis anterior onset during terminal stance. The presence of diabetic neuropathy aggravates the changes in tibialis anterior, with 33% earlier onset time, and delayed peak activity at heel strike. Muscular alterations seem to be caused by structural and physiological changes in muscle tissue itself, caused by accumulation of advanced glycation end-products due to poor diabetes control, and these alterations become worse with the onset of neurological impairments when diabetic neuropathy is established

Nos últimos anos, evidências experimentais e clínicas tem sugerido a possibilidade de regressão de glomerulosclerose, em diversas formas de nefropatia progressiva, inclusive a diabética. No entanto, ainda não se sabe se lesões mais avançadas como glomerulosclerose acompanhada de sinéquias, podem ser revertidas com tratamento medicamentoso, ou se essa possibilidade só existe para lesões menos graves como expansão mesangial. Por outro lado, tem sido sugerido, recentemente, em diversas formas de nefropatia progressiva, que o efeito protetor dos bloqueadores do receptor AT-1 (BAT-1) é dose-dependente. Para avaliar a dose-dependência de um BAT-1 e a possibilidade de regressão de lesões glomerulares na nefropatia diabética (ND), ratos tornados diabéticos por estreptozotocina foram tratados com uma dose convencional e uma extremamente elevada de losartan (L). O tratamento com L reduziu a albuminúria e protegeu contra a glomerulosclerose e inflamação renal de forma semelhante com ambas as doses. Houve nítida regressão da expansão mesangial com o tratamento com L. Contudo, não foi observada regressão de glomerulosclerose. Os achados sugerem ausência de efeito protetor adicional com o uso de altas doses de L nesse modelo de ND. Os dados sugerem, ainda, que a regressão de lesões menos avançadas, como expansão de matriz mesangial, pode ser alcançada com o uso dos BAT-1 na ND. / Evidence of regression of glomerulosclerosis in diabetic nephropathy (DN) and other modalities of chronic kidney diseases has been provided in recent years. However, it remains unclear whether advanced lesions such as glomerular sinechiae can be reversed with pharmacological therapy, or whether this possibility exists only for relatively moderate damage such as mesangial expansion. Recently, the protective renal effect of AT-1 receptor blockers (ARBs) was shown to be dose-dependent in chronic nephropathies. To verify whether an ARB possess a dose-dependent renal effect and whether glomerular lesions can regress in DN, rats were made diabetic by streptozotocin and treated with a standard and an extremely high dose of losartan (L). L treatment reduced albuminuria and protected against glomerulosclerosis and glomerular inflammation, without an additional effect with high doses. There was regression of mesangial expansion with L. However, there was no regression in the frequency of glomerulosclerosis with sinechiae. These findings suggest no dose-dependent effect of L in this model of DN and that mesangial matrix removal is a feasible aim with ARBs in DN.

Orientador : Marcos Antonio Tambascia / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-01T19:24:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Parisi_MariaCandidaRibeiro_M.pdf: 7843319 bytes, checksum: fff5caeba465dc55dd308ee1dd8d81dd (MD5) Previous issue date: 2001 / Resumo: o principal objetivo deste trabalho é comparar características clínicas e laboratoriais de pacientes com diagnóstico de pé diabético e úlcera, com pacientes com diagnóstico de pé diabético sem úlcera, buscando a presença de marcadores que poderiam estar relacionados à ocorrência de úlcera no grupo de pacientes de risco. Estudamos trinta e nove pacientes com diagnóstico de pé diabético com úlcera (grupo A) e trinta e nove pacientes com diagnóstico de pé diabético sem úlcera (grupo B), pareados por sexo, idade e tempo de doença. Todas as avaliações clínicase laboratoriais de rotina tiveram como intuito verificar se alguma delas poderia ser considerada preditiva na ocorrência de úlcera. Encontramos prevalência de 74,4% de neftopatia no grupo A e 43,6% no grupo B (p=0,005). Alterações neuro- vasculares foram encontradas simultaneamenteem 30,8% do grupo A e 7,7% do grupo B (P=0,005). Nossas conclusões foram: a coexistência de alterações neurológicas e vasculares em pacientes com pé diabético aumenta em dez vezes o risco de ocorrência de úlcera e, a neftopatia diabética, por si só, aumenta em 2,7 vezes o risco / Abstract: The rnain objective of the present work is to compare clinical evaluation and laboratory tests assessment in patients diagnosed with diabetic foot with and without ulcers and search for clinical or biological markers, which might be involved with the ulcer's occurrence in a group ofpatients at risk. For this we had studied thirty-nine patients diagnosed with diabetic foot and plantar ulcer (group A) and thirty-nine patients with diabetic foot but no ulcers (group B). All the clinical files and routine laboratory tests were assessed in order to evaluate if those factors might be considered as predictive for the etiology ofulcers. We found a 74,4% prevalence of nephropathy in-group A and 43,6% group B (P=0,OO5).Neurological and vascuIar abnormalitieswere found simultaneouslyin 30,8% of group A patients and in 7,7% ofthe patients in-groupB (p=O,OO5). Our concIusions were: co-existence of neurological and vasculopathy in patients diagnosed with diabetic foot leads to a lO-fold increased risk ofplantar ulcers, and nephropathy alone leads to a 2,7-fold increased risk / Mestrado / Clinica Medica / Mestre em Ciências Médicas

Memoria para optar al título profesional de Bioquímico / En el origen de la nefropatía diabética (ND) intervienen factores genéticos. La proteína nefrina es esencial para la constitución de la barrera de filtración glomerular, y cuando está alterada en su excreción es indicador de compromiso renal. Esta proteína está codificada en el gen NPHS1 ubicado en el cromosoma 19 humano. En este gen están descritos 82 SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) en su gen, 8 de los cuales se encuentran en zonas codificantes y sólo 3 de éstos son no sinónimos (E117K, K447E y N1077S). El objetivo principal de esta tesis es identificar SNPs del gen de nefrina en diabéticos chilenos tipo 1 (DM1) y tipo 2 (DM2) y relacionarlos con ND. Otro objetivo es pesquisar la presencia de nefrinuria y relacionarla con la presencia de SNPs en el gen de nefrina. Para realizar estos análisis seleccionamos al azar 67 pacientes DM1, 94 pacientes DM2 (distribuidos: 32 y 36 normoalbuminúricos, 22 y 36 microalbuminúricos, 13 y 28 macroalbuminúricos, respectivamente), 22 nefrópatas no diabéticos y 36 individuos sanos. A estos pacientes se les extrajo ADN de sangre periférica, se amplificaron 2 segmentos específicos del gen de nefrina mediante PCR (Polymerase Chain Reaction), los cuales contenían 2 de los 3 polimorfismos no sinónimos descritos para este gen (E117K y N1077S). Los amplificados se analizaron mediante SSCPPCR (Single-Strand Conformational Polymorphism) y se secuenciaron. También se tomaron muestras de orina de todos los individuos incorporados al estudio, las cuales fueron analizadas con anticuerpos anti-nefrina, para pesquisar la presencia de nefrinuria. Mediante SSCP-PCR se encontraron diferencias en la migración electroforética que sugirieron la presencia de polimorfismos para uno de los segmentos analizados, que contenía el polimorfismo SNP rs#4806213 (N1077S). Se detectó la presencia de una variante electroforética en el 26,8% de los pacientes DM1, 19,1% de los DM2, 18,2 % de los nefrópatas no diabéticos y 5,6% controles sanos (p<0,05 DM vs controles sanos y diferencias no significativas en DM1 y DM2, normo-, micro- o macroalbuminúricos). Mediante la secuenciación del ADN se detectó que en el 95% de los casos, la variación detectada corresponde al SNP rs#466452 ubicado en el intrón 24, que también se encuentra en la región amplificada por PCR, y sólo el 5% correspondía al SNP rs#4806213 (exón 24). En el análisis de nefrinuria no se logró detectar nefrina por medio de tres anticuerpos anti-nefrina distintos en los diversos grupos de pacientes. En conclusión, la técnica SSCP-PCR es sensible, confiable y de bajo costo, es un buen método de barrido o screening para detectar SNPs, aunque es importante ajustar en forma especifica electroforéticas en cada caso y verificar los polimorfismos mediante secuenciación. Los SNPs rs#3814995 y rs#4806213 del gen de nefrina se encuentran presentes en la población chilena, pero no tendrían asociación con diabetes ni ND. El SNP rs#466452 es más frecuente en diabéticos y la presencia de este polimorfismo intrónico determina la aparición de una secuencia tipo ESE (Exon Splicing Enhancer), cuya funcionalidad debe ser corroborada por medio de RT-PCR / Genetic factors are involved in the development of diabetic nephropathy (DN). Nephrin protein is essential of the glomerular filtration slit, and is an indicator of renal damage. Human nephrin is encoded by the NPHS1 gene located on chromosome 19. 82 SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) have been described in its gene, 8 of which are found in coding zones and only 3 of these are non-synonymous (E117K, K447E and N1077S). The main subject of this thesis is to identify nephrin non-synonymous SNPs in Chilean diabetic type 1 (DM1) and type 2 (DM2) patients and its relationship with DN. Another aim is to detect nephrinuria and relate it to the presence/frequency of these SNPs in the nephrin gene. In order to carry out these analysis, 67 DM1 patients, 94 DM2 patients (32 and 36 normoalbuminurics, 22 and 36 microalbuminurics, 13 and 28 macroalbuminurics, respectively), 22 non-diabetic nephropaths and 36 healthy individuals were selected. DNA was extracted from peripheral blood to amplify 2 specific segments of the nephrin gene by PCR (Polymerase Chain Reaction) which contained 2 of the 3 described nonsynonymous polymorphisms for this gene (E117K and N1077S). The PCR-fragments were analyzed by SSCP-PCR (Single-Strand Conformational Polymorphism-PCR) and sequenced. Also urine samples were taken from all individuals incorporated into the study and analyzed using polyclonal anti-nephrin antibodies to study the presence of nephrinuria. In the segment that contained SNP rs#4806213 (N1077S) polymorphism analyzed by SSCP-PCR, differences in electrophoretical migration were found, suggesting the presence of a polymorphism. This difference was found in 26.8% of DM1 patients, 19.1% of DM2, 18.2% in non-diabetic nephropaths and 5.6% in healthy controls (p<0.05 DM1 vs healthy individuals, differences were not significant between DM1 and DM2, normo-, micro- or macroalbuminurics). When the SSCP-PCR samples positive for a variation in electrophoretic migration were sequenced to verify results, two SNPs were detected: in 95% of the cases the detected variation corresponded to SNP rs#466452 located in intron 24, also found in the PCR amplified region, and only 5% corresponded to SNP rs#4806213 in exon 24. The use of three different antibodies in nephrinuria analyses was not able to detect nephrin, in the different group of patients. SSCP-PCR is a sensitive and reliable technique, and it is a good method for screening and detecting SNPs; however it is important to verify results by direct sequencing. SNP´s rs#3814995 and rs#4806213 are present in the Chilean population, but may have no association with diabetes or DN. SNP rs#466452 is more frequent in DM1 patients and the presence of this intronic polymorphism determines the appearance of an ESE site (Exon Splicing Enhancers), but the existence of a functional ESE site must be corroborated by RT-PCR

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